Questionam-se os efeitos a longo prazo dos transplantes de material fecal

Questionam-se os efeitos a longo prazo dos transplantes de material fecal

Transplante de material fecal é uma terapêutica, cada vez mais popular, e no tratamento de C.difficile tem vindo a aumentar o seu uso,

Sustentada irradicação de C. difficile tem sido proporcionada pelo transplante de material fecal em crianças que não apresentam DII. A diversificidade da flora microbiana colónica é restaurada, pelo transplante de material fecal, nas crianças que não padecem de DII. Já nas crianças com DII, a diversificidade bacteriana retorna, por volta dos 6 meses após o transplante, aos níveis anteriores a esse transplante, o que sugere que mecanismos individuais dos doentes com DII alteram a diversificidade da microbiota fecal.
Verifica-se que a infecção por C. difficile se associa a uma diversificidade da microbiota intestinal diminuída, que após o transplante do material fecal é restaurada. Crianças com DII apresentam uma subjacente disbiose, estando mais susceptíveis à infecção pelo C. difficile.
Nos doentes com DII identifica-se um aumento de Fusobacteria, comparativamente com indivíduos sem DII, aos 6 meses pós-transplante de material fecal. Fusobacteria spp, e particularmente Fusobacterium nucleatum, foram encontrados em doentes sofrendo de DII e associados a carcinogénese.

Pensa-se que seja devido à diminuição da microbiota, que doentes com DII apresentam um maior risco de infecção por C. difficile. Verifica-se que este ciclo é quebrado nos adultos pelo transplante do material fecal.

Microbiota pode prever o estado mutacional do cancro do cólon

Microbiota pode prever o estado mutacional do cancro do cólon

Um método, não invasivo, de screening dos tumores do cólon, é a análise da microbiota envolvente desses tumores colónicos, e tem-se mostrado como uma técnica mais sensível e específica do que o teste do sangue oculto.

Este facto, pode ser de grande importância no cancro do cólon, pois cada tumor pode ter um estado mutacional com vários genes mutados e isto pode causar um diferente efeito na microbiota colónica.

Foi verificado que mutações tumorais específicas se associam à presença de bactérias específicas no intestino, tendo-se também verificado que quantas mais mutações estiverem presentes no tumor, maior é a variedade de espécies bacterianas que constituem a microbiota do cólon.

Verificou-se existir, para alguns genes, uma correlação entre as mutações somáticas e alterações na abundância das bactérias específicas.

Níveis altos de utilização energética, pela microbiota, correlacionam-se fortemente com mutação de perda de função, sugerindo que o tumor e as bactérias existentes na vizinhança do tumor competem pelas mesmas fontes corporais. Para a avaliação desta correlação foi criado um índice de risco. Isto sugere, que os tumores do cólon podem ser classificados geneticamente a partir das amostras fecais, o que, pelo menos teoricamente, pode possibilitar a manipulação do tumor através da manipulação do microambiente que o envolve, e deste modo prevenir, e mesmo tratar, o cancro do cólon. Este facto está, pelo menos em parte, em linha com a hereditabilidade escondida.

Gene vitamina D com dieta hiper-proteica melhora o controlo da glicémia

Gene vitamina D com dieta hiper-proteica melhora o controlo da glicémia

O chamado alelo T, variante genética também designada de alelo aumentador da vitamina D, pode apresentar um aumento à resistência à insulina aquando de dietas hiperproteicas.

Doentes, portadores do alelo T, mostram benefícios superiores no aumento da resistência à insulina, comparativamente com os não portadores do alelo T, quando consomem  dietas hiperproteicas.

As fontes alimentares principais da vitamina D são gorduras e alimentos com alto teor proteico.

Três genes influenciam no metabolismo da vitamina D:

• DHCR7 : ajuda a sintetizar o colesterol, um dos constituintes da vitamina D
• CYP2R1 : codifica a enzima que converte vitamina D em 25-OH-vitamina D
• GC : codifica a DBP, principal proteína transportadora e armazenadora da vitamina D

Alimentos ricos em proteínas como lacticínios, peixe ou carne, esta menos do que os 2 primeiros, são as melhores fontes naturais de vitamina D. Para além destas fontes alimentares, proteínas dietéticas e amino-ácidos, têm uma acção importante na regulação do metabolismo da glicose e da resistência à insulina.

Nutrientes de alimentos hiperproteicos podem afectar a função do DHCR7 que, por seu lado, influência os níveis da vitamina D e  a resistência à insulina.

Anti-oxidantes podem promover metástases no melanoma

Anti-oxidantes podem promover metástases no melanoma

Existem dados preliminares sugestivos de, pelo menos no caso do melanoma, anti-oxidantes poderem promover a progressão do tumor pela promoção das metástases.

Estes dados iniciais, sugerem que os benefícios que as células cancerígenas obtêm dos anti-oxidantes, são superiores aos obtidos pelas células normais. Verifica-se que as células do melanoma metastizado experimentam um muito alto nível de stress oxidativo, que por sua vez leva à morte da maioria destas células neoplásicas. Assim, o stress oxidativo limita as metástases à distância das células do melanoma. Com a administração dos anti-oxidantes, verifica-se que a maioria das células de melanoma metastizantes são capazes de sobreviverem e aumentar a doença metastizada.

As células neoplásicas fazem a adaptação conseguindo assim superar o stress oxidativo. Terapêuticas que façam aumentar o stress oxidativo podem ser desenvolvidas visto que, pelo menos teoricamente, a metastização se torna mais difícil de acontecer.

Teste de troponina I de alta sensibilidade

Teste de troponina I de alta sensibilidade

O uso da hs-TnI pode excluir, de forma rápida e segura, doentes com enfarte de miocárdio em cerca de um terço dos doentes, sem necessidade dos testes seriados de troponina I.

61% dos doentes sem enfarte de miocárdio tipo I ( necrose do miocárdio à entrada no hospital ou evidência de isquémia cardíaca dada pelo ECG ) são diagnosticados por doseamento da concentração de troponina I, sendo esta inferior a 6 ng/l ( 6 pg/ml ).

O doseamento da hs-TnI apresenta um valor preditivo negativo da ordem dos 99.6%, não sendo verificadas alterações dependentes do sexo, idade, factores de risco cardiovasculares ou história de patologia cardíaca. O valor preditivo negativo é apenas influenciado pelo intervalo de tempo decorrido entre o início da sintomatologia e a apresentação do doente na urgência, tendo-se verificado que o valor preditivo negativo diminui para 97.6% quando esse intervalo de tempo é de 2 horas após o início da dor retroesternal.

Mongersen

Mongersen

Actividade reduzida da β1-TGF, devida a altos níveis do seu inibidor de sinalização SMAD7, caracteriza a inflamação relacionada com a doença de Crohn.
A droga mongersen tem acção sobre SMAD7 ileal e colónica e demonstrou, em trabalhos preliminares, ter a capacidade de ser eficaz, apresentando resultados clínicos positivos em 58-72% dos casos com uma diminuição de mais de 100 pontos no CDAI.

A doença de Crohn  é uma DII, crónica, que afecta principalmente a região ileocecal ( 50% dos casos de doença de Crohn ). No ínicio da doença, a maioria dos doentes mostram lesões inflamatórias que podem evoluir para estenoses e fístulas, com o tempo. Imunossupressores e drogas anti-αTNF podem atingir a cura da mucosa, mas verifica-se que mais de um terço dos doentes são refratários a estes tratamentos. Com o tempo a eficácia do tratamento pode decrescer e podem surgir efeitos laterais graves.

Diminuição anormal da actividade da β1-TGF, uma citoquina imunossupressora, provocada pelo aumento de uma proteína intracelular que se liga ao receptor da β1-TGF, a SMAD7, impede a sinalização que associa a β1-TGF e SMAD, sendo este facto o que caracteriza a inflamação intestinal associada à doença de Crohn. Assim, verifica-se que SMAD7 é um potencial alvo para a inflamação existente na doença de Crohn.

Mongersen tem a capacidade de hibridizar com o mRNA do SMAD7, facilitando a degradação do RNA mediada pela Rnase H, um clássico mecanismo anti-sinalizador.

Mongersen, que é libertado na parte terminal do íleo e no cólon ascendente, não apresenta, por este motivo, efeitos significativos nos doentes com atingimento de outros locais, como o estômago, delgado proximal, cólon transverso e descendente ou sigmóide.

A administração de mongersen acompanha-se de diminuição de IL-8 e α-TNF plasmáticos.
Mongersen é uma droga bastante segura, causadora de poucos efeitos laterais, surgindo estes em cerca de 5% das situações e sendo estes, no geral, complicações da sintomatologia da doença de Crohn. Os efeitos laterais causados por mongersen são leves e, até à data, não foram reportados casos de mortes secundárias à administração de mongersen.

Mongersen tem um início de acção rápido e o efeito mostra-se durável no tempo.

## Ileíte de Crohn frequentemente se associa com uma concentração normal ou baixa de PCR ##

O valor basal da PCR não afecta a indução da remissão da doença de Crohn.

Diminuição da capacidade de manutenção de uma resposta contra-reguladora eficiente da β1-TGF ao estímulo inflamatório, pensa-se que tenha influência na patogénese da doença de Crohn.

Quando a administração de mongersen é feita por via sistémica, os locais principais de acumulação são o fígado e os rins. Na administração por via oral de mongersen, detecta-se a droga no fígado e nos rins, mas em concentrações da ordem de centenas de vezes inferiores às encontradas aquando da administração subcutânea ou IV.
O efeito terapêutico de mongersen requer a diminuição do SMAD7, bem como o restabelecimento da supressão que depende do β1-TGF em muitos tipos celulares.

Há necessidade de investigar o potencial risco aumentado de estenoses pelo uso de mongersen, uma vez que β1-TGF tem um efeito pró-fibrinogénico. Até hoje, mongersen apresenta-se com eficácia na doença de Crohn em fase activa.
Os efeitos laterais do mongersen ocorrem de modo variável com a dose ministrada, variando entre os 49% e os 62%, sendo o efeito lateral mais frequente as dores abdominais ( 10 - 12% ), agravamento da doença de Crohn ( 10 - 15% ), infecções urinárias ( 5 - 15% ) e subida do PCR ( 5 - 9% ).

Após a tradução, SMAD7 é também regulado pela acetilação dos resíduos lisina. A acção da enzima histona desacetilase ( HDAC ) na desacetilação de SMAD7 leva a uma maior degradação de SMAD7, com consequente sinalização de β1-TGF desreprimida. No entanto verificou-se que inibidores de HDAC, como por exemplo o butirato ( substância produzida pela microbiota fisiológica colónica ) têm sido relacionados com a diminuição da inflamação colónica imuno-mediada.

HDAC apresenta propriedades anti-fibróticas. Em doentes com DII, terapêuticas inibidoras de HDAC podem ser potenciadas pela administração de mongersen, dada a capacidade de mongersen diminuir a tradução do SMAD7

Verifica-se haver hiperexpressão de SMAD7 nas células T e células epiteliais na DII; também nas células T, células epiteliais na DII e nos macrófagos, agem como inibidores de HDAC os ácidos gordos de cadeia curta, como o butirato. Acetiltransferase p300 é hiperexpressado na DII e promove a acetilação SMAD7 e a sua estabilização.

Teoricamente, os inibidores HDAC deveriam aumentar, e não diminuir, SMAD7 visto a acetilação de SMAD7 nos resíduos da lisina prevenir a ubiquitinação.

SMAD 7 ====> ↓ actividade β1-TGF

Mongersen é um oligonucleotídeo que tem como alvo mRNA do SMAD7, causando assim diminuição dos níveis proteicos do SMAD7. Nos doentes com doença de Crohn, a inflamação intestinal está aumentada, dado que há uma interferência dos níveis aumentados de SMAD7, que se verificam,  com o β1-TGF e a sua via anti-inflamatória intestinal.

Verificou-se que o efeito de mongersen se prolonga por 3 meses, intervalo de tempo muito superior ao observado com outros anti-inflamatórios.

Estudos apontam para que o desbloqueio da sinalização do β1-TGF, com tratamento por mongersen em ciclos curtos, seja capaz de restaurar o processo imunorregulador, permitindo uma remissão duradoura.