Aspectos do metabolismo do cálcio na doença de Crohn
http://www.youtube.com/watch?v=onSPZ0aBUKM&feature=related
A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal, que pode envolver todo o tracto gastrointestinal, caracterizando-se por uma inflamação crónica, segmentar e transmural. Afecta principalmente o íleo terminal e o cólon, onde a inflamação pode envolver fissuras responsáveis pelas complicações perfurantes, fístulas e abcessos. A doença de Crohn cursa frequentemente com manifestações extra-intestinais.
A doença de Crohn associa-se frequentemente a deficiências nutricionais severas, sendo que estas dependem da duração, actividade e extensão da doença. A etiologia da má nutrição é multifactorial, apresentando-se as dietas restritivas como um dos factores mais importantes. Outros factores responsáveis são a má absorção, aumento das perdas dos nutrientes, necessidades nutricionais aumentadas e terapêutica farmacológica. Estas deficiências nutricionais manifestam-se por perda de peso, hipoalbuminemia, balanço nitrogenado negativo, anemia, deficiências de vitaminas ( ácido fólico, vitamina B12, vitamina D ) e minerais ( ferro, cálcio, cobre, zinco, magnésio ) podendo ocorrer alterações hidroelectrolíticas.
Os doentes com DII apresentam aumento da perda de massa óssea, que pode originar osteopenia ou osteoporose, e que afectam mais de 50% destes doentes.
A má nutrição na doença de Crohn apresenta-se multifactorial, destacando-se como principais causas a diminuição da ingestão energética, a presença de inflamação activa e as perdas gastrointestinais de nutrientes em períodos de actividade da doença ou em fase de remissão. A desnutrição na doença de Crohn associa-se também a distúrbios metabólicos que decorrem do aumento das necessidades energéticas basais e da oxidação lipídica. A má absorção dos nutrientes também pode dever-se à redução da superfície de absorção, ao sobrecrescimento bacteriano e à má absorção dos sais biliares ou interacções com fármacos.
http://www.youtube.com/watch?v=fDg0BJw10Y4&feature=related
As deficiências nutricionais associam-se, entre outros efeitos clínicos adversos, a uma alteração da calcificação óssea.
A doença metabólica óssea é, frequentemente em doentes com doença de Crohn, desenvolvida de modo silencioso, podendo ser devida a vários factores como uso recorrente de esteróides, ausência de actividade física, deficiência de cálcio, vitaminas e outros nutrientes e a alterações das vilosidades intestinais.
Uma das causas da perda de peso nos doentes com Doença de Crohn é a perda de massa óssea.
Dado o metabolismo dos ácidos biliares poder estar alterado na doença de Crohn extensa e activa, os doentes podem ter má absorção dos mesmos ácidos e, consequentemente, levar a uma absorção diminuída das gorduras e vitaminas lipossolúveis ( A,D,E,K ). Valores plasmáticos baixos de vitamina D encontram-se em cerca de 17% dos doentes, podendo os valores serem da ordem dos 75%.
A deplecção de cálcio pode ser fortemente influenciada pela restrição da ingestão de leite e seus derivados, corticoterapia, má absorção intestinal ou pela esteatorreia.
http://www.youtube.com/watch?v=QAjclq8Sj1w&feature=related
A deficiência em vitamina D pode ser secundária à ingestão alimentar reduzida e menor exposição à luz solar directa.
A vitamina D tem um papel fundamental na homeostasia do cálcio. No entanto, devido ao hiperparatiroidismo secundário, pode manter-se a calcémia normal por aumento da reabsorpção tubular renal e da reabsorpção óssea, levando estes mecanismos a uma perda de cálcio dos ossos. Também a corticoterapia induz resistência do organismo em relação à vitamina D, o que desencadeia os mecanismos citados atrás. Desta forma, os doentes com doença de Crohn, possuem aumento da perda de massa óssea que pode originar osteopenia e osteoporose. Esta patologia óssea, para além das deficiências de vitamina D e cálcio, podem ser provocadas pela acção de certas citoquinas pró-inflamatórias, corticoterapia crónica, idade, sexo, IMC, actividade da doença, tabagismo, factores genéticos e hormonais.
A osteopenia é referida em 40% dos doentes e a osteoporose em 11 a 30% dos doentes.
O tratamento profilático, com suplementos de cálcio e vitamina D, nestes doentes deve ser instituído após avaliação da densidade óssea, tendo estes suplementos um efeito positivo no tratamento destas patologias. Como prevenção, os doentes devem consumir 1500 mg/dia de cálcio. O despiste da deficiência da vitamina D deve ser feito continuamente, e, no caso de ser detectado, deve ser tratado de imediato, sendo que este tratamento depende da causa da deficiência que pode ser má absorção e, nesta situação, a dose deve ser de 2000-4000 IU/dia. Todas as medidas de tratamento de deficiência da vitamina D e cálcio devem ser acompanhadas de exercício físico regular, restrição de consumo de álcool e cessação absoluta tabágica.
A prevalência da hipovitaminose D é alta, mesmo nos países tropicais, afectando homens e mulheres, idosos ou jovens, tanto em doentes como indivíduos saudáveis, pelo que a determinação analítica desta hormona no organismo é essencial.
Após síntese na pele ou pela ingestão na dieta, a vitamina D é convertida em 25-hidroxivitamina D no fígado e posteriormente em 1,25-dihidroxivitamina D nos rins. Estes são os únicos metabolitos, de uma série de cerca de 25, com importância diagnóstica. O 25-hidroxivitamina D constitui o melhor marcador da deficiência da vitamina D, ou sua intoxicação. É o exame mais adequado para avaliar o status da vitamina D por refletir, com maior fidelidade, as reservas corporais. Como é bastante estável, esse doseamento não é influenciado pelas hormonas ou cálcio dietético, e deve ser realizado como rastreio, pois pode haver hipovitaminose com calcemia, paratormona e calciúria normais.
Um recente estudo revela uma possível ligação da hipovitaminose D e o síndrome metabólico, doença que altera as taxas de glicose, triglicerídeos, colesterol, tensão arterial e peso e que pode levar a uma diabetes tipo II e doenças cardiovasculares. O estudo, no entanto, não prova uma ligação directa de que a hipovitaminose D cause diabetes tipo II.
Deficiência da vitamina D, para além de se relacionar com patologias ósseas, relaciona-se também com maior risco de doenças cardiovasculares e aumento de risco de várias neoplasias.
Estima-se que cerca de 1 bilião de pessoas em todo o mundo apresentem hipovitaminose D. A hipovitaminose D é mais frequente em negros e em mais idosos, e se associa a níveis mais altos de paratormona, sendo que ocorre com alguma sazonalidade, sendo o máximo no Inverno.
Proteinúria nefrótica está associada a hipovitaminose D, possivelmente devido a perdas urinárias da vitamina D ligada a uma proteina transportadora plasmática ( DBP ).
Sintomatologia da hipovitaminose D
A vitamina D, ou “vitamina do Sol”, é produzida na pele como resultado da exposição à luz solar directa. O principal objectivo da vitamina D no organismo é fazer uso do cálcio disponível para reforçar ossos e dentes. A falta da vitamina D pode provocar fraqueza dos ossos, que podem levar a deformidades esqueléticas.
Os sintomas mais frequentes da hipovitaminose D são:
- raquitismo: um dos principais sinais da hipovitaminose D nas crianças; ossos frágeis que se lesionam e fracturam com facilidade são frequentes nesta situação
- pigmentação da pele: pode ser um sinal de hipovitaminose D aguda
A sintomatologia da deficiência da vitamina D depende do grau de deficiência desta vitamina. Desta forma podemos considerar:
- na deficiência marginal: os primeiros sintomas de baixa de vitamina D são hipocalcémia, hipofosfatémia, aumento da fosfatase alcalina acompanhado por vezes de fraqueza muscular e tetania e risco acrescido de infecções; pode ainda aparecer inquietude, irritabilidade, hipersudorese e diminuição de apetite
- na deficiência franca: osteomalácia nos adultos e raquitismo nas crianças, caracterizados por perda mineral óssea e mineralização inadequada do esmalte dentário e da dentina.
Pessoas obesas apresentam maior propensão a ter sintomatologia de deficiência de vitamina D.
Outra sintomatologia da hipovitaminose D inclui:
- knock-knee
- hipocalcémia
- abdómen protuberante
- fadiga crónica
- diabetes tipo I
- dores ósseas crónicas
- mialgias
- artralgias
A hipovitaminose D pode também originar um maior risco de doença cardiovascular ou de ataque cardíaco, problemas respiratórios como asma, aumento do risco de cancro da mama, ovário ou cólon, esclerose múltipla e psoríase. A hipovitaminose D, afectando o sistema imune, pode facilitar o aparecimento de gripes e resfriado comum. Estes sintomas são da forma avançada da hipovitaminose.
A hipovitaminose pode ser causada por vários factores como sejam:
- baixa ingestão de alimentos ricos em vitamina D
- exposição, à luz solar, mínima
- falha renal para converter a vitamina D em sua forma activa
- insuficiência hepática
- pele escura ou amarela
- incapacidade de absorção da vitamina D no tracto digestivo
- uso de protector solar muito forte
- idade
- condições hereditárias
A vitamina D é uma hormona fundamental para a manutenção da saúde do esqueleto humano e desempenho muscular. A vitamina D existe no fígado, ovos, salmão, arenque, cavala, sardinha, óleos de peixe ( óleo de fígado de bacalhau ), leite e derivados e pode existir também na soja, sumos ou cereais mas é principalmente a exposição ao Sol a fonte de fornecimento de vitamina D ao organismo dado que os raios UVB, abundantes antes das 10 horas e após as 16 horas, penetram na pele, principal órgão produtor da vitamina D. A vitamina D é activada no fígado e torna-se activa aquando da passagem no rim, onde toma a forma de 1,25-dihidroxivitamina D. A vitamina D não utilizada é armazenada no tecido adiposo.
A principal acção da vitamina D é aumentar a absorpção de cálcio e fósforo no intestino delgado, diminuir a excreção renal e aumentar a mineralização óssea. Dado que há receptores para a vitamina D em quase todos os tecidos humanos, muitos efeitos não relacionados ao metabolismo mineral são a ela imputados. Assim é importante o nível de vitamina D na manutenção da massa, força e velocidade de contracção musculares e é sugerido, recentemente, que melhora a sensibilidade e secreção da insulina, protegendo o indivíduo da diabetes mellitus e sindrome metabólico.
A deficiência de vitamina D pode ser silenciosa, mas pode precipitar ou exacerbar osteoporose e causar a osteomalácia nos adultos ou o raquitismo nas crianças. A dor óssea, localizada ou generalizada, fraqueza muscular, dificuldade a caminhar e aumento do número de quedas e fracturas podem ser observadas.
A vitamina D doseada no corpo humano é a apresentada sob a forma de 25-hidroxivitamina D, considerando-se que está em deficiência quando abaixo de 20 ng/ml ( 50 mmol/l ) e insuficiência da vitamina D para concentrações entre 21 e 29 ng/ml . São ideais níveis de 25-hidroxivitamina D superiores a 30 ng/ml.
A exposição ao Sol, principal factor fornecedor de vitamina D, deve ser feita um mínimo de 2 vezes por semana em 5-30 minutos de cada vez, até às 10 horas ou após as 16 horas, directamente, sem protector solar ou roupa.
http://www.youtube.com/watch?v=jr05O7T3xT8&feature=related
No organismo humano a maior parte da vitamina D é proveniente da síntese na pele, por acção do calor e raios solares UVB, sendo os alimentos responsáveis por apenas uma pequena parte das necessidades diárias. A vitamina D proveniente da síntese animal é a vitamina D3, enquanto que a de origem vegetal é a sua forma D2, ambas inactivas, e que precisam de ser activadas a nível hepático, primeiro, e renal , depois, através da adição de um grupo OH, em cada um daqueles órgãos, para se tornarem activas.
Baixas concentrações de vitamina D produzem anormalidade da mineralização óssea, devido à baixa disponibilidade de cálcio e fósforo, além da redução dos osteoblastos, resultando em osteomalácia nos adultos e raquitismo nas crianças. A principal acção da vitamina D é contribuir para manter os níveis séricos e extracelulares de cálcio constantes. Na manutenção da massa óssea, a vitamina D possibilita a mineralização óssea normal e mobiliza cálcio dos ossos para a circulação. A vitamina D também tem acção na manutenção do colagéneo e da matriz celular. Tem ainda acção, não genómica, através de receptores membranais com propriedades de ligação hormonal, responsáveis pelo estímulo hormonal rápido da absorção intestinal do cálcio. A vitamina D promove a absorção intestinal do cálcio e fósforo, e a reabsorpção do fósforo no rim. Pelo aumento da concentração de cálcio extracelular, a vitamina D controla indirectamente a secreção de PTH. A redução da calcémia, leva a um aumento da secreção da paratormona, que estimula a reabsorpção tubular do cálcio, promove a mobilização a partir do osso e estimula a formação de vitamina D.
A hipovitaminose D caracteriza-se por níveis de vitamina D activa abaixo do limiar suficiente para manter a secreção da PTH normal.
Definições de reseva corporal de vitamina D baseada nos níveis séricos de 25-OH-vitamina D
Níveis séricos nmol/l ng/ml
Excesso > 250 > 100
Excesso > 250 > 100
Desejáveis > 100 > 40
Hipovitaminose D < 100 < 40
Insuficiência de vitamina D < 50 < 20
Deficiência de vitamina D < 25 < 10
Na insuficiência de vitamina D já se verifica hiperparatiroidismo, com concentração de PTH aumentada, redução da 1,25-(OH)2D3, bem como risco de fracturas aumentado. Na deficiência de vitamina D já se verificam alterações histológicas de osteomalácia ou raquitismo, com matriz osteóide apresentando mineralização deficiente, podendo haver hipercalcémia e hiperfosfatémia.
As principais fontes alimentares de vitamina D são óleo de peixe, peixes com alto teor de gorduras e gema de ovo. A suplementação é aceite de forma pacífica mas a dose é objecto de controvérsia. A dose de suplementação deve ser de 200 IU ( 5 microgramas ) a 600 IU ( 15 microgramas ) em pessoas normais, podendo haver a necessidade de em pessoas com doença de Crohn estas doses serem da ordem das 2000 a 4000 IU/dia, para evitar o hiperparatiroidismo secundário e a diminuição da massa óssea. Uma dieta pobre em cálcio pode aumentar a inactivação metabólica da vitamina D, enquanto que uma vitamina D inadequada pode necessitar de níveis mais elevados de calcémia para a manutenção da massa óssea.
http://www.youtube.com/watch?v=XIwZYXIARJo
Em pessoas, doentes ou não, mas sem problemas de má absorpção, uma ingestão única diária de 3000 IU, via oral, corrige em 72 horas a concentração sérica de vitamina D, e estes níveis ficam estáveis por meses, pelo que a reposição de vitamina D deve ser feita em doses semanais, mensais, semestrais e não diárias. Os trabalhos mais actuais recomendam a suplementação de cálcio e pelo menos 700-800 IU de vitamina D ( 17.5 – 20 microgramas ) para manter a massa óssea e evitar fracturas.
A vitamina D, lipossolúvel, precisa de gorduras para ser absorvida. A vitamina D para além da acção no metabolismo do cálcio e fósforo, e sua acção sobre a PTH, também actua como agente regulador da secreção de insulina, o que contribui para o controlo da glicemia.
A vitamina D na alimentação encontra-se fundamentalmente no óleo de fígado de peixe, principalmente bacalhau, e em menor quantidade em sumos aditivados, cogumelos, atum, salmão, sardinhas e gema de ovo.
A vitamina D é um derivado do colesterol, o 7-dehidrocolesterol, sintetizado na pele pela acção da luz UVB solar, e que está distribuído de forma generalizada na gordura animal. Muitos factores influenciam a síntese da vitamina D, como sejam a latitude geográfica, estação do ano, poluição atmosférica, área de pele exposta, pigmentação da pele, idade, etc.
As frutas e frutos secos não apresentam qualquer quantidade de vitamina D, e o leite, ovos, carne e manteiga têm pouca quantidade de vitamina D. O leite materno tem vitamina D em quantidade insuficiente para as necessidades infantis.
A vitamina D é estável nos alimentos. O armazenamento, processamento e confecção culinária têm pouco ou nenhum efeito na actividade da vitamina D existente nos alimentos. A colestiramina e os laxantes baseados em óleos minerais inibem a absorpção da vitamina D pelo intestino. Os corticóides, anticonvulsivantes e álcool podem afectar a absorção de cálcio reduzindo a resposta à vitamina D.
A vitamina D é essencial para a homeostase do cálcio. Ela é necessária para a reabsorpção de cálcio e fósforo, no intestino, sua mobilização a partir dos ossos e reabsorção renal. Por estas funções a vitamina D tem papel importante em assegurar o correcto funcionamento dos músculos, nervos, coagulação sanguínea, crescimento celular e utilização de energia.
A vitamina D tem acção, também, na secreção de insulina e prolactina, resposta imunitária e ao stress, síntese de melanina e na diferenciação das células da pele e do sangue.
Os riscos de deficiência de vitamina D são mais elevados nas crianças e idosos, especialmente nos que têm baixa exposição à luz solar. Nos idosos as restrições alimentares são um factor adicional, enquanto que nos prematuros, dada a imaturidade hepática e renal, esta é um factor adicional de risco. Hepatopatias, nefropatias e doenças da tiróide também aumentam o risco de deficiência de vitamina D, bem como também a baixa absorção das gorduras pode levar a baixa concentração de vitamina D. A dose diária recomendada varia com o grau de exposição ao Sol. Nas regiões temperadas esta dose varia com a idade, sendo para os adultos da ordem dos 200 IU, sendo preferível administrar em soluções oleosas por facilitar a absorção da vitamina.
Uma dose diária, em toma única, de 1000 IU pode regularizar a concentração plasmática do cálcio e fósforo em 10 dias. O uso de uma dose diária de 3000-4000 IU pode reduzir o espaço de tempo necessário àquela regularização.
A hipervitaminose D é um problema potencialmente sério, dado que pode causar danos permanentes renais, calcificação de tecidos moles ( como coração, pulmões ou artérias ) e mesmo morte. Podem também aparecer cálculos renais, calcificações metastáticas das partes moles, hipercalcémia, cefaleias, fraqueza, vómitos, obstipação, poliúria e polidipsia.
Sintomas leves de hipervitaminose D são as náuseas, sede, anorexia, fraqueza, obstipação e irritabilidade. Uma dose tóxica para o adulto é da ordem das 100000 IU/dia durante 1-2 meses sendo de 2.5-5 vezes inferior àquela dose para as crianças. Não há hipervitaminose D provocada por sobreexposição à luz solar, pois a luz solar destrói qualquer excesso de pró-vitamina D fabricada na pele pelo Sol e nomeadamente pelos raios UVB.
Doentes tomando diuréticos à base de tiazidas ou anti-ácidos contendo magnésio devem evitar tomar doses elevadas de vitamina D, pois aqueles são sinergéticos da vitamina D, levando a hipercalcémia ou hipermagnesémia. Também os contraceptivos orais podem levar a níveis séricos elevados de vitamina D.
A absorção do calciferol é realizada em 2 etapas: absorção rápida pela mucosa intestinal, seguida de transporte lento pela linfa, onde é encontrada na sua forma livre e, em menor proporção, apresenta-se esterificada em ácidos gordos saturados. A vitamina D é principalmente excretada pela bilis e apenas uma pequena parte pela urina. O armazenamento da vitamina D pode levar a sinais de calcificação, raquitismo, problemas nas gengivas e na pele, fraqueza óssea ( osteomalácia ou osteoporose ) e muscular, cáries dentárias, desnutrição dentária grave, pouca resistência e falta de vigor, emagrecimento ou insuficiência renal crónica.
A vitamina D1 é a que regula o metabolismo do cálcio. A vitamina D3 é sintetizada na pele, pela acção dos UVB solares sobre o 7-dehidrocolesterol, produzido pelas glândulas sebáceas da pele. A vitamina D da dieta ou de suplementos é absorvida no intestino delgado, necessitando dos ácidos biliares para a emulsificação das gorduras e de lipoproteinas para o seu transporte pelo sangue até chegarem aos tecidos de armazenamento, nomeadamente rins, fígado, pele, coração, supra-renais e timo.
A vitamina D para ser activa tem de sofrer 2 hidroxilações que se fazem, a primeira, no fígado e a segunda nos rins. A vitamina D na sua forma activa liga-se à globulina, para se tornar mais solúvel, e a sua excreção é feita pelas fezes. A vitamina D aumenta a absorpção de cálcio e fósforo no lúmen intestinal; junto à calcitonina tem função osteoblástica de deposição do cálcio nos ossos, e função osteoclástica junto da paratormona que reabsorve o cálcio dos ossos quando a calcémia é baixa. Aumenta ainda a reabsorpção do fosfato inorgânico nos rins e estimula a síntese do colagéneo.
A vitamina D tem acção potenciadora da defesa do organismo contra as infecções, por potenciar os leucócitos na formação de uma proteína que combate infecções.
A vitamina D também participa na produção da renina, hormona central da regularização da tensão arterial.
Células cerebrais, hepáticas, prostáticas, mamárias, do cólon e do sistema imunológico apresentam receptores para a vitamina D e a hipovitaminose afecta-as. A vitamina D controla, de forma directa ou indirecta, mais de 200 genes responsáveis pela resposta imunológica. A tuberculose tem um risco maior de aparecer nos doentes com hipovitaminose D.
Quanto mais baixo o nível de vitamina D no soro, maior o risco de cancro no intestino. O cancro da próstata também tem maior incidência nos homens com baixa de vitamina D comparativamente com os que apresentam níveis normais daquela hormona.
A exposição de tronco, braços e pernas ao Sol, directamente sem protectores solares nem roupa, por um período de 5 a 30 minutos, duas vezes por semana no mínimo, produz niveis de vitamina D adequados. Quem não se expõe ao Sol deve repôr a vitamina D em doses de 200-800 IU/dia por via oral preferencialmente. De referir que os negros têm maior risco de desenvolverem deficiência ou insuficiência de vitamina D do que os brancos, devido à maior pigmentação da pele que age como um filtro para os raios UVB.
A hipovitaminose D estabelece-se de forma subtil, com hipocalcémia leve, hiperparatiroidismo reaccional gerando perda de osso trabecular e estreitamento do osso cortical levando a um aumento das fracturas. O tratamento é feito pela reposição oral, preferencialmente, da vitamina D, sendo fácil e barato.
O processo fisiológico de mineralização do osso, ocorre com a deposição de cálcio e fósforo na matriz orgânica do osso, após esta matriz ter sido sintetizada e depositada pelos osteoblastos. Para uma mineralização normal é necessário haver cálcio e fósforo, em quantidades adequadas nos locais da mineralização, e que as funções metabólicas e de transporte dos osteoblastos e condrócitos estejam intactos. Se os osteoblastos continuam a produzir componentes de matriz que não podem ser mineralizados adequadamente surge o raquitismo e a osteomalácia.
A luz UV com comprimento de onda entre 290 nm e 315 nm, incidindo na pele directamente. conjuga duplas pontes de hidrogéneo nos carbonos C5 e C7, produzindo a vitamina D. Uma vez produzida, a pré-vitamina D forma homodímeros em 24 horas, transformando-se em vitamina D. Como este processo ocorre principalmente próximo do leito capilar ele não é influenciado por alterações de temperatura externas ao corpo humano.
A vitamina D circula ligada a uma globulina, a Proteina Ligadora da Vitamina D ( DBP ), podendo também circular ligada à albumina. Na sua primeira passagem pelo fígado, aproximadamente 75% da vitamina D circulante é convertida em 25-hidroxivitamina D, que quando passa nos túbulos contorcidos proximais renais se transforma em 1,25-dihidroxivitamina D, a forma activa da vitamina D no corpo humano.
Níveis de cálcio e fósforo não influenciam a actividade da enzima hepática 25-OHase, responsável pela primeira hidroxilação da pró-vitamina D produzida na pele. Já, hipocalcémia e baixa da concentração sérica do fósforo, estimulam a produção da forma activa da vitamina D por um mecanismo de feed-back. A PTH tende a subir quando a 25(OH)vitamina D está baixa, gerando aumento de 1,25-dihidroxivitamina D.
A hipocalcémia é um estímulo indirecto para o aumento dos níveis da forma activa da vitamina D através do aumento da paratormona. Por sua vez, o fósforo age de forma directa sobre os níveis de vitamina D sérica que, por seu turno, actua por feed-back negativo sobre a PTH.
Prolactina, estrogéneos, hormona do crescimento e cortisol têm também acção sobre os níveis séricos da vitamina D gerando aumento destes níveis.
A 25(OH) vitamina D tem níveis séricos constantes e seu doseamento é fidedigno do pool da vitamina D existente. Tem uma semi-vida de 2-3 semanas. A forma activa da vitamina D é fortemente influenciada por mecanismos de feed-back e a semi-vida é de cerca de 6 horas.
Vitamina D e seus receptores
Os receptores da vitamina D são nucleares ( VDR ), e são uma proteina com 50 Kda pertencente à família dos receptores esteróides, ácido retinoico e hormonas da tiróide, e postula-se a existência de um receptor da vitamina D de membrana responsável por acções mais rápidas.
A vitamina D é transportada por uma proteina carregadora até às células alvo onde se liga ao receptor, geralmente citoplasmático, e o complexo vitamina D-receptor é transportado ao núcleo da célula alvo. Raramente a vitamina D3 se liga directamente ao núcleo. O complexo vitamina D-receptor no núcleo interage com o receptor 9-cis-ácido retinóico formando um heterodímero que se liga ao DNA nas regiões promotoras dos genes que são activados pela vitamina D.
Receptores de membrana são eventualmente responsáveis pelas respostas rápidas da vitamina D como a “transcaltachia”: há um aumento rápido na absorpção do cálcio pelo intestino, gerado pelo aumento dos níveis séricos de 1,25-dihidroxivitamina D, independentemente de acção genómica da vitamina D.
A principal acção da vitamina D é contribuir para a manutenção de níveis séricos de fósforo e cálcio constantes. A sua acção mais conhecida é a estimulação do transporte activo do cálcio da luz duodenal para o sangue, por um de 3 mecanismos: um canal de cálcio na luz da membrana celular, proteínas ligadoras do cálcio e uma bomba de protões.
Na manutenção da massa óssea, a vitamina D3 permite a mineralização óssea normal e mobiliza o cálcio ósseo para a circulação. Participa na maturação do colagéneo e da matriz celular. Os osteoclastos são estimulados, indirectamente, pela acção da vitamina D3 nos osteoblastos e osteócitos produtores de várias citoquinas, entre as quais o factor estimulante osteoclástico, um membro da família do factor de necrose tumoral.
A vitamina D3 também actua na pele, inibindo a proliferação dos queratinócitos e fibroblastos, e estimula a diferenciação terminal dos queratinócitos.
O calcitriol induz a diferenciação de células T e B, reduz a capacidade das células T produzirem IL2 e aumenta a percentagem de células capazes de produzirem IL13 e IL6. Inibe também a produção de imunoglobulinas pelos linfócitos, estimula a diferenciação dos monócitos em macrófagos e células semelhantes a osteoclastos e os induz a produzirem IL1.
Implicações clínicas da hipovitaminose D
Na osteomalácia, a matriz óssea, depositada pelos osteoblastos não é mineralizada, e os osteoclastos continuam com a reabsorpção óssea, e assim a parte mineralizada do osso cortical fica fina. A diminuição da vitamina D leva a uma diminuição da absorpção intestinal do cálcio, com hipocalcémia que é breve pois se inicia um hiperparatiroidismo compensatório, com aumento da mobilização do cálcio ósseo e diminuição da depuração renal do cálcio e, simultaneamente, aumento da depuração do fosfato, que é simultânea a uma diminuição da absorpção intestinal do fósforo com origem numa hipofosfatémia. Com o evoluir e o piorar da situação, este mecanismo compensatório deixa de ser eficaz, e surge a hipocalcémia.
A fosfatase alcalina pode estar aumentada, e há perda de massa óssea e aumento do risco de fracturas.
A osteoporose é a situação em que há uma mineralização óssea normal mas há redução da massa óssea total. A osteomalácia é a situação patológica em que há um acúmulo de osteóide não mineralizado nas superfícies ósseas, havendo perda de osso trabecular e estreitamento do osso cortical. A dor óssea é um achado importante. A radiologia no início não permite a distinção da osteoporose, mas posteriormente observam-se pseudofracturas ou zonas de Looser.
O relaxamento e contracção musculares estão prejudicados na hipovitaminose D e associam-se a mialgias e fraqueza muscular.
O doseamento da 25-hidroxivitamina D, com uma semi-vida de 3 semanas, é o marcador por excelência das reservas de vitamina D no organismo, mas não há consenso sobre os níveis de vitamina D com importância clínica. O surgimento de hiperparatiroidismo secundário tem sido o melhor marcador de insuficiência de vitamina D.
O Inverno por si só, por haver menos luz solar e estar o céu mais encoberto por nuvens, é um factor importante de risco de hipovitaminose D. Num ambiente onde há exposição suficiente da pele à luz solar, rica em UVB, níveis adequados de vitamina D nunca dependem da dieta.
O envelhecimento é um factor de risco para a diminuição da vitamina D, pois há uma redução da capacidade da pele em sintetizar a pró-vitamina D. Além disso a acção intestinal da 1,25-dihidroxivitamina D diminui com a idade.
Uso de roupas e pouca exposição à luz solar, assim como problemas para realizar actividades diárias, como perda de mobilidade, tem forte valor preditivo positivo em idosos para deficiência da vitamina D.
Os índices séricos da 25-hidroxivitamina D variam inversamente com o IMC, possivelmente pela lipossolubilidade da vitamina D e a sua biodistribuição no tecido adiposo.
Demência, esclerose múltipla, doença de Parkinson, fibrose cística, doenças do tracto intestinal ( doença de Crohn nomeadamente ), doenças hematológicas, insuficiência renal crónica, síndrome nefrótico, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca congestiva e SIDA são patologias que aumentam o risco de hipovitaminose D.
Os níveis de concentração sérica de vitamina D variam de forma sazonal na Europa, dado que a incidência solar é diferente ao longo do ano, sendo menor no Inverno e maior no Verão.
O suplemento de vitamina D pode ser administrado por fototerapia UV ou por via oral, sendo esta forma mais cómoda e sem qualquer prejuízo em relação àquela. A dose diária de 200 IU é a dose comummente usada podendo chegar a 600 IU/dia sendo que doses de 400-600 IU/dia são mais eficazes em evitar o hiperparatiroidismo secundário e a diminuição da massa óssea. Os idosos podem precisar de doses de 800 a 1100 IU/dia.
Questão importante é a influência do cálcio ingerido no metabolismo da vitamina D. Dieta pobre em cálcio pode aumentar a inactivação metabólica da vitamina D. Por outro lado uma vitamina D inadequada pode precisar de níveis mais elevados de cálcio para a manutenção da massa óssea. A tendência actual é a de repôr o cálcio juntamente com a vitamina D.
Os 2 maiores determinantes da pró-vitamina D são a exposição ao Sol e a quantidade de tecido gordo. A associação negativa entre a pró-vitamina D e o tecido gordo pode ser atribuída ao sequestro pelos adipócitos da vitamina D, lipossolúvel, gerada na pele ou ingerida por via oral, antes de ser levada ao fígado.
Além dos dados relacionados com o metabolismo mineral, a elevação da PTH pode ser considerado um factor previsibilidade da mortalidade cardiovascular em homens idosos, mesmo em indivíduos com PTH dentro dos valores da normalidade, sendo essa outra razão para tratar agressivamente a hipovitaminose D.
A vitamina D3 ou a vitamina D2, suplementadas na alimentação, são transportadas ao fígado onde chegam ligados à proteína carreadora. No fígado são hidroxiladas pela enzima 25-OHase originando a 25-OH-vitamina D3 ou 25-OH-vitamina D2. Esta hidroxilação é NADP-citocromo dependente ( P450 reductase ) e desenvolve-se no sistema microssomal hepático, tal como acontece com os esteróides e outras drogas, sendo inversamente proporcional à quantidade de pigmento da pele e directamente proporcional à quantidade de exposição à luz solar. A quantidade de 25-OH-vitamina D3 no fígado reflete a respectiva reserva. Estes compostos têm pouca actividade, necessitando de ser novamente hidroxilados no rim, para se transformarem na forma activa da vitamina D, a 1,25-dihidroxivitamina D3. A 25-OH-vitamina D3 liga-se a uma alfa globulina, a transcalciferina, que a transporta até ao rim. Apenas uma infima quantidade de 25-hidroxivitamina D3 é encontrada livre na circulação.
Doentes com hipovitaminose D têm prevalência de inflamação sistémica, avaliada por biomarcadores de inflamação tradicionais ( albumina sérica, PCR, VS, IL6 ), muito mais significativa que a prevalência encontrada em doentes com níveis de vitamina D normais.
Os valores de PCR estão fortemente relacionados com a 25-hidroxivitamina D3 assim como os níveis de albumina sérica. Apesar dos níveis de PCR e IL6 estarem fortemente correlacionados já o mesmo não se verifica entre os níveis de IL6 e os de 25-OH-vitamina D3.
A administração de colecalciferol não determina importantes variáveis do metabolismo ósseo, nomeadamente fosfatase alcalina e paratormona.
A utilização de vitamina D não activada determina abrandamento no processo inflamatório sistémico com redução do PCR, não se observando no entanto alteração dos valores de albuminemia.
Não são observadas correlações entre os níveis séricos de 25-OH-vitamina D3 e os níveis séricos das demais variáveis do metabolismo mineral ósseo, nomeadamente cálcio, fósforo, fosfatase alcalina ou paratormona. O mesmo se passa com a 1,25-(OH)2-vitamina D3.
A vitamina D3 interage com o sistema imunológico. As células T helper desempenham papel central em todas as respostas imunológicas dependentes de antigéneos específicos e, tanto o Th1 como o Th2, são alvos das acções sistémicas da 1,25-dihidroxivitamina D 3. Células T quiescentes CD4+ expressam VDR ( receptores para a vitamina D ) em baixas concentrações, que aumentam até 5 vezes após activação. A forma activa da vitamina D reduz a expressão da alfa-TNF em macrófagos por inibir a NF-kB, um importante factor de transcripção para alfa-TNF e para outros mediadores inflamatórios.
A vitamina D também exprime seu potencial inflamatório pela acção inibitória sobre a produção de IL8. A calcitriol também inibe a alfa-TNF e a beta-IL2, num padrão dose dependente, sugerindo papel imunológico da vitamina D.
Os valores de 1,25-dihidroxivitamina D3 apresentam-se inversamente correlaccionados com a produção de MCP-1 urinário e com a infiltração dos macrófagos no tecido renal.
A correcção da hipovitaminose D causa um abrandamento do processo inflamatório sistémico com redução da PCR e IL 6.
Recentemente descobriu-se que a maioria das células possuem receptores para a vitamina D e muitas são dotadas de enzimas capazes de a converter na forma activa.
Os macrófagos activados produzem 1,25-dihidroxivitamina D3 ( calcitriol ) e diversos tipos celulares do sistema imunológico expressam receptores para a vitamina D, sugerindo que o sistema endócrino relacionado a essa vitamina deve exercer influência sob a regulação do sistema imunológico. Para além disto, a hipovitaminose D parece ligar-se intimamente à génese de doenças mediadas por desregulação do sistema imune como asma, esclerose múltipla, processos inflamatórios crónicos, como a tuberculose ou as doenças inflamatórias intestinais nas quais se inclui a doença de Crohn.
Possível interacção do sistema imune com o calcitriol é bastante atraente, tendo-se verificado “in vitro” um efeito inibidor sobre a expressão do factor de necrose tumoral alfa, em macrófagos, reduzindo também a expressão de outros mediadores pró-inflamatórios. A vitamina D exerce efeito sobre células mononucleares, modulando a produção de citoquinas envolvidas na aterogénese e calcificação vascular, resultando numa melhor orquestração do sistema imunológico e um papel de produção de citoquinas com menor potencial gerador de inflamação sistémica.
parte 2
parte 3
Benefícios da vitamina D3
parte 1
