Utilidade de biomarcadores na doença inflamatória intestinal

Utilidade de biomarcadores na doença inflamatória intestinal

As DII são processos crónicos, idiopáticos, recorrentes,  em  que episódios de inflamação do tracto gastrointestinal intercalam com períodos assintomáticos. Os sintomas predominantes são dor abdominal, diarreia e hemorragia rectal. Frequentemente, sintomas extradigestivos se observam, atingindo a pele, olhos, articulações, pulmões, genitália e fígado, que originam diversos sintomas. Enquanto a colite ulcerosa é uma doença da mucosa do cólon, que se inicia distalmente e evolui até ao cego, a doença de Crohn pode afectar todo o tubo digestivo, desde a boca até ao ânus, sendo mais comum afectar o íleo terminal e o cólon, havendo áreas afectadas intercaladas por áreas totalmente sãs. A inflamação na doença de Crohn é transmural e caracteriza-se pela presença de granuloma epitelióide não caseoso.

A incidência varia com a região do mundo e tem vindo a aumentar nos últimos anos.

A fisiopatologia da DII é desconhecida, mas mecanismos como resposta imunológica anormal à flora entérica normal ou a componentes dietéticos, ou até mesmo resposta imunológica anormal a patogéneos específicos, são referidos. Têm sido referidas interacções entre células imunocompetentes da mucosa, susceptibilidade genética do hospedeiro e factores ambientais, incluindo a microflora intestinal e factores dietéticos. Na DII, em fase activa, há aumento das citoquinas pro-inflamatórias como a TNF alfa, IL1 beta, ou deficiência da IL10, uma citoquina anti-inflamatória.

Mudanças ambientais, como melhoria das condições de higiene, consumo de alimentos estéreis, não fermentados, vacinações e idade da primeira exposição a patogéneos intestinais, podem afectar o desenvolvimento do sistema imune da mucosa, da microbiota ou de ambos. Tabagismo, anti-inflamatórios não esteróides, stress e apendicectomia ( o apêndice é o reservatório das bactérias que constituem a flora intestinal comensal ) também estão envolvidos na patogénese da DII. O tabagismo afecta a imunidade celular e humoral, reduz a motilidade colónica e aumenta a produção de muco no cólon. Enquanto que na doença de Crohn o tabagismo é um factor muito prejudicial, na colite ulcerosa parece ser um factor protector no curso da doença.

O consumo dos anti-inflamatórios não esteróides e o stress relacionam-se com a recidiva da doença.

Há forte evidência da influência genética na DII. A primeira mutação associada à doença de Crohn foi identificada no cromossoma 16 ( IBD 1 ) com o NOD2/CARD15 encontrada em cerca de 30% dos doentes. A mutação CARD15 pode promover a distinção de subtipos clínicos da doença de Crohn com envolvimento ileal, doença fibroestenosante ou início precoce da doença.

Encontra-se em discussão a participação do Mycobacterium avium paratuberculosis como possível agente etiológico.

O diagnóstico de DII, pode ser difícil quando a clínica é ambígua. Geralmente o diagnóstico é baseado na história clínica, no exame físico e exames endoscópicos, radiológicos e anatomopatológicos. Marcadores serológicos, particularmente pANCA e ASCA têm tido importância no diagnóstico. O ASCA é encontrado em 50-70% dos doentes com doença de Crohn. O valor preditivo do ASCA IgG e ASCA IgA é de 100%. Não se verificou correlação do ASCA com a localização da doença de Crohn, a sua duração, actividade, complicações e resposta terapêutica. Resultados de ASCA positivo, em conjunto com pANCA negativo, relacionam-se em 80% dos casos com doença de Crohn, enquanto que ASCA negativo e pANCA positivo relacionam-se em 63% dos casos com colite ulcerosa.

Obtido o controlo clínico sintomático destes doentes, passa-se à fase de manutenção terapêutica, que objectiva manter o doente sem sintomatologia e com boa qualidade de vida. As fases de recaída acontecem, mesmo sob terapêutica, devida à recrudescência do processo inflamatório.

Determinar o grau de actividade da doença é de grande importância para monitorizar a evolução clínica e ajustar a terapêutica. Embora a sintomatologia apresentada pelo doente seja indicativa de inflamação e da actividade da doença, ela é subjectiva, e pode ser influenciada por factores não inflamatórios da doença, como as estenoses por cicatrização e fibrose, má absorpção dos sais biliares, micro e macronutrientes.

Há vários índices de avaliação da actividade da doença, sendo uns com base nos dados clínicos ( CDAI ), outros baseados nos dados da endoscopia ( CDEIS, SES-CD ), ou na combinação dos dois.

O score do CDAI varia de 0 a 600 pontos, considerando-se um valor de menos de 150 pontos como estando em remissão clínica, 150 a 219 pontos de doença activa leve, 220 a 450 pontos de doença moderada e acima de 450 pontos como grave. A ocorrência de remissão clínica acontece quando a CDAI cai para menos de 150 pontos, enquanto uma queda de 70 a 100 pontos indica que está a haver resposta clínica. O CDAI não é um teste preciso para doentes com fistulas, estenoses ou cirúrgias prévias.

Outros índices com base na clínica existem, como sendo o índice de Van Hees ou o índice de Harvey-Bradshaw, que no entanto são menos utilizados.

O uso de índices endoscópicos é importante, pois nem sempre as queixas dos doentes refletem a gravidade e extensão da doença.

Os marcadores laboratoriais ainda são, por muitos considerados, o padrão ouro da avaliação da inflamação. A VS, PCR, contagem de leucócitos e plaquetas, hemoglobina, siderémia e albumina têm sido descritos como parâmetros avaliadores da inflamação.

A VS pode ser influenciada pelo tamanho, peso e número dos eritrócitos assim como por outros constituintes plasmáticos como as imunoglobulinas.

A PCR, proteina de fase aguda produzida nos hepatócitos e regulada pela IL6, IL1 ou TNF alfa, com uma semi-vida de 19 horas, é um marcador de confiança nos processos inflamatórios, e apresenta-se aumentada em várias situações patológicas.

A leucocitose pode ser provocada pela doença em si mesma ou pela corticoterapia utilizada. Também o número de plaquetas pode estar aumentado na inflamação. Estes parâmetros, bem como a siderémia, hemoglobina e albuminemia, não são parâmetros específicos das DII em fase activa, o que dificulta a sua utilização como marcadores da actividade da doença.

A colonoscopia com biópsia é considerado o melhor método para avaliar a inflamação, sua localização, extensão e gravidade. Outros factores estão em estudo com vista à real avaliação inflamatória como sendo o IL6, factor de crescimento do endotélio e factores de coagulação ligados à inflamação intestinal. O IL6 tem actividade inflamatória intestinal. O factor de crescimento endotelial é uma citoquina libertada pelas células inflamatórias que aumenta a permeabilidade vascular e a angiogénese. A activação da cascata da coagulação tem sido indicada como parte da patogénese da DII.

Biomarcadores potentes da inflamação da mucosa intestinal têm sido descritos, de entre marcadores fecais que são proteinas dos grânulos dos neutrófilos, e que incluem a lactoferrina, calprotectina, elastase de polimorfonucleases, lisozima e outros.

A lactoferrina é uma glicoproteina ligada ao ferro, resistente à proteólise, secretada pela maioria das mucosas de membrana. É o maior componente dos grânulos secundários dos polimorfonucleares, que são os primeiros a actuarem na resposta inflamatória aguda. Outras células hematopoiéticas não contêm lactoferrina. Pela infiltração da mucosa, por parte dos neutrófilos durante a inflamação aguda, a lactoferrina é excretada pelas fezes em maior quantidade.

A calprotectina é uma proteína ligada ao cálcio, e constitui 5% da proteína total e 60% da proteína do citossol dos neutrófilos. Com propriedades bacteriostáticas e fungistácticas, apresenta-se nas fezes em concentrações 6 vezes superiores às observadas no plasma.

Elastase dos polimorfonucleares, é uma proteina neutra armazenada nos grânulos azurófilos dos polimorfonucleares, libertada destas células nos processos inflamatórios. A lisozima é uma enzima dos neutrófilos que cataliza a hidrólise das paredes celulares das bactérias gram positivas.

A lactoferrina e a calprotectina têm sido comparadas com os diversos índices de actividade da doença, sejam clínicos sejam endoscópicos, na verificação da inflamação intestinal em doentes com DII. Os resultados têm vindo a mostrar-se promissores, evidenciando que estes marcadores são úteis na detecção da inflamação além de predizerem a recidiva, em até um ano. Os níveis de lactoferrina e calprotectina são significativamente superiores nas fezes de doentes em fase activa comparativamente com os em fase de remissão.

A lactoferrina parece ser o mais eficiente marcador de entre todos os derivados dos neutrófilos na avaliação da inflamação.

A calprotectina tem uma sensibilidade de 84%, especificidade de 96%, valor preditivo positivo de 95% e valor preditivo negativo de 85% na discriminação da DII com o sídrome do cólon irritável.

Estes marcadores fecais também são bons na previsão das recidivas quando a doença está em remissão.

A conversão da concentração de calprotectina fecal de ng/ml para mg/Kg faz-se pela utilização de um factor de 2.5 que se multiplica à concentração em ng/ml

Comparando a CDAI com a avaliação histopatológica dos doentes com doença de Crohn, verifica-se que a grande maioria dos doentes apresentam valores de CDAI não compatíveis com a avaliação endoscópica, já que valores inferiores ao nível de remissão cursam com inflamação histológica. No entanto, níveis acima de remissão no CDAI ( CDAI > 150 ) concordam sempre com a presença de inflamação a nível da mucosa. Já aquando da utilização do CDEIS, o paralelismo de resultados positivos deste score com a actividade inflamatória da mucosa é quase total.

Parâmetros laboratoriais ( VS, PCR, hemoglobina, hematócrito, leucócitos e plaquetas ) têm sido estudados para determinação da actividade inflamatória da mucosa intestinal na doença de Crohn. De todos estes exames, apenas a PCR apresentou diferenças estatisticamente significativas quando comparada à avaliação histopatológica.

De uma forma geral a lactoferrina e a calprotectina apresentam concordância estatisticamente significativa comparadas com o PCR.

Até ao momento, a melhor forma de avaliar a inflamação da mucosa intestinal é a avaliação histológica. Os sintomas dos doentes, ainda que indicativos de inflamação e da actividade da doença, são subjectivos, e podem estar influenciados por outras situações para além da inflamação como sejam a fibrose, por exemplo.

Verifica-se frequentemente que valores de CDAI compatíveis com ausência de inflamação cursam com inflamação histologicamente comprovada. Isto deve-se, provavelmente, a que a CDAI não reflete a inflamação da mucosa que pode persistir após o desaparecimento dos sintomas.

A avaliação colonoscópica apresenta significativa correlação com os dados histológicos. Até ao momento, o índice CDEIS é considerado o melhor entre os índices endoscópicos usados.

A PCR tem sido considerada um bom parâmetro de avaliação da actividade inflamatória da mucosa intestinal. Embora a PCR, único parâmetro laboratorial, estatisticamente relevante na avaliação da actividade inflamatória, tenha tido boa correlação com os dados histológicos, verifica-se uma sensibilidade relativamente baixa ( 58% ). Todos os outros parâmetros hematológicos não conseguiram indicar processo inflamatório. No entanto, o controlo clínico da DII a partir dos dados hematológicos mostra-se inferior aos resultados da colonoscopia e histologia.

Uma das formas de avaliar a inflamação é a análise da infiltração de neutrófilos na mucosa intestinal e transmigração para o lúmen. A lactoferrina é o principal componente dos grânulos secundários dos neutrófilos, que desgranulam na inflamação. Durante a inflamação intestinal há um rápido aumento da lactoferrina fecal, que corre paralelamente às alterações observadas por colonoscopia e histopatológicas, o que apoia a ideia de a lactoferrina ser um marcador sensível e específico para identificar a actividade inflamatória nos doentes. As concentrações de lactoferrina fecal são significativamente maiores na doença activa comparada com a doença em remissão.

A calprotectina, outro marcador derivado dos neutrófilos, tem sido promissor na identificação da doença activa.

Valores de calprotectina acima de 50 mg/Kg são considerados anormais. Em doentes com doença activa, valores de 200 mg/Kg a 2000 mg/Kg ( 80 ng/ml a 800 ng/ml ) podem ser encontrados.

A calprotectina apresenta uma sensibilidade inferior à lactoferrina ( detecta os doentes com inflamação com maior dificuldade do que a lactoferrina ) mas tem uma especificidade de 100% ( todos os doentes acima do valor corte para a calprotectina apresentam inflamação histológica ). A calprotectina relaciona-se muito bem com a histologia. A calprotectina é uma proteina estável nas fezes à temperatura ambiente e resistente ao calor. Níveis de inflamação mais intensos associam-se a valores elevados de calprotectina, demonstrando correlação significativa entre os níveis da calprotectina e a gravidade da inflamação. Em vários estudos, comprovou-se que a calprotectina se correlaciona com a gravidade da inflamação, extensão da doença e combinação de ambas, o que sugere que este teste seja influenciado pelo tamanho da área do intestino lesada e pela gravidade da inflamação.

A comparação da lactoferrina com a avaliação macroscópica nos doentes com doença de Crohn foi significativa. A calprotectina também apresenta correlação significativa com o índice CDEIS. As concentrações de calprotectina correlacionam-se fundamentalmente com os índices histológicos, mais que com os índices clínicos ou endoscópicos, o que é muito importante, pois sugere que a calprotectina detecta inflamação não visualizada na macroscopia.

A utilização de 2 ou mais marcadores fecais não aumenta a acuidade na detecção da inflamação da mucosa relativamente ao uso de um só marcador fecal. No entanto. enquanto a lactoferrina apresenta maior capacidade para detectar a inflamação quando presente, a calprotectina mostrou maior capacidade de detectar ausência de inflamação quando ela não existe.

Doentes com baixos níveis de calprotectina apresentam melhor prognóstico do que os que possuem altos níveis. Desta forma, a avaliação quantitativa da calprotectina pode estimar os riscos de recidiva. A calprotectina tem o seu valor limitado aquando do uso de anti-inflamatórios, inibidores da bomba de protões e nos doentes com cirrose hepática.

A calprotectina pode ser utilizada como método de despiste em familiares de doentes com doença de Crohn. 49% dos familiares de primeiro grau de doentes apresentam níveis elevados de calprotectina mas só 5-10% desenvolvem a doença.

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Do atrás exposto se conclui:

• lactoferrina e calprotectina fecais são marcadores sensíveis e específicos para detectar inflamação intestinal em doentes com DII
• os valores da calprotectina fecal correlacionam-se bem com o grau de inflamação da mucosa intestinal
• a associação de 2 ou mais marcadores fecais de origem nos neutrófilos não aumenta a possibilidade de detecção da actividade inflamatória
• os marcadores fecais são úteis tanto na doença de Crohn como na colite ulcerosa
• índices que utilizam dados clínicos e endoscópicos, como o MMDAI, ou só endoscópicos, como o CDEIS, são melhores marcadores da actividade inflamatória do que índices exclusivamente clínicos, como o CDAI
• com excepção do PCR, exames hematológicos não são bons marcadores da actividade inflamatória

A lactoferrina e a calprotectina fecais são marcadores sensíveis e específicos para detectar inflamação intestinal. Os valores da calprotectina fecal têm correlação proporcional ao grau de inflamação da mucosa intestinal.

CALPROTECTINA

CALPROTECTINA

A doença inflamatória intestinal, na qual se inclui a doença de Crohn, é uma patologia crónica marcada por episódios recorrentes de inflamação do tracto gastrointestinal. A sintomatologia é um indicador importante de actividade da doença, mas tem as dificuldades da subjectividade, e pode ser devida a outras doenças que o indivíduo tenha concomitantemente.

Parâmetros séricos e hematológicos são muito usados na monitorização da actividade da doença de Crohn, mas apresentam baixa sensibilidade e especificidade na inflamação intestinal, bem como pobre correlação com sintomas e actividade da doença básica.

A endoscopia com biópsia é o exame por excelência da monitorização da doença de Crohn. A calprotectina é um novo marcador, simples, rápido, sensível, específico, acessível e não invasivo para o diagnóstico e follow-up da doença de Crohn. A calprotectina é uma proteína amplamente distribuída no organismo, transportadora de cálcio e zinco, pertencente ao grupo da S100 e derivada predominantemente dos neutrófilos. Níveis elevados de calprotectina fecal encontram-se, constantemente, em pacientes com doença activa. A calprotectina apresenta-se no citosol dos neutrófilos, conhecida como marcador inespecífico de inflamação sistémica, quando determinada no soro. Tem uma função regulatória nas inflamações e recruta monócitos com actividade microbicida, anti-proliferativa e anti-tumoral.

A calprotectina fecal apresenta:

• redução acentuada quando a resposta ao tratamento é boa, sendo por isso um indicador fiável na avaliação da eficácia do tratamento
• capacidade de distinguir a doença inflamatória intestinal do síndrome do intestino irritável
• alto valor preditivo negativo
• boa correlação proporcional ao grau de inflamação da mucosa intestinal

Este exame tem a vantagem de ser de fácil realização pois a amostra é de fácil colheita.

Calprotectina fecal elevada pode significar doença activa. A calprotectina é também um óptimo marcador de recidivas, dando uma indicação importante para adaptar o tratamento dos doentes, aliviando a intensidade de possíveis recaídas.

A calprotectina fecal apresenta-se numa concentração 6 vezes superior à concentração sérica. Tem propriedades bacteriostáticas e fungicidas, e seus níveis plasmáticos se elevam de 5 a 40 vezes na presença de processos infecciosos e inflamatórios.

A calprotectina é uma proteína muito estável e resistente à degradação proteolítica das fezes.

De todos os marcadores de fase aguda da inflamação, a PCR é a mais estudada, e vem dando excelentes resultados, pois é um marcador objectivo da inflamação e se correlaciona bem com o grau de actividade, elevando-se precocemente no início da inflamação e diminui paralelamente com sua resolução. A PCR, foi demonstrado, relacionar-se melhor com a actividade da doença inflamatória intestinal na doença de Crohn que na colite ulcerosa.

Outros marcadores laboratoriais são usados, tais como VS, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, albuminemia e orosomucoide, mas são menos fiáveis que a PCR. A VS apresenta várias limitações técnicas, como seja a semivida média prolongada e seus valores dependem de muitos factores como idade, anemia ou policitemia, niveis séricos de certas proteínas, tabagismo, terapêutica com vários fármacos, pelo que a sensibilidade e especificidade da VS é muito menor que a da PCR nos processos inflamatórios. A calprotectina fecal apresenta-se como promissor marcador dos processos inflamatórios, embora a sua sensibilidade diagnóstica é muito superior na colite ulcerosa comparativamente com a verificada na doença de Crohn.

A calprotectina fecal é um marcador que reflete a presença e o grau de inflamação intestinal. Sua utilização tem sido importante na realização de diagnóstico diferencial e no seguimento dos doentes.

A calprotectina foi o único biomarcador que conseguiu discriminar entre leve, moderada ou alta a actividade da doença de forma fiável, sendo muito útil para a monitorização da doença de Crohn.

Convém recordar que, doentes a fazerem corticoterapia para uma doença inflamatória intestinal apresentam uma descida paulatina da calprotectina fecal em relação com a melhoria clínica observada, permanecendo elevada, inclusivé várias semanas após o tratamento, o que sugere que existe uma inflamação silenciosa prolongada após a melhoria clínica alcançada.

A determinação de calprotectina fecal não é um marcador de doença orgânica intestinal, mas sim um parâmetro de medição de inflamação intestinal neutrofílica. Um resultado negativo da calprotectina fecal, não deveria ser interpretado como ausência de patologia orgânica intestinal, mas sim, como ausência de inflamação intestinal por neutrófilos. 

Doença de Crohn e suas implicações nutricionais

Doença de Crohn e suas implicações nutricionais

A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal, crónica, segmentar e transmural de etiologia desconhecida, que pode afectar todo o tracto digestivo, mas mais frequentemente o íleo terminal e o cólon. Associa-se a deficiências nutricionais de severidade variável, dependente da actividade da doença. Estas podem originar anemia, hipoproteinemia, hipoalbuminemia, balanço nitrogenado negativo e perda de peso. A terapêutica nutricional é particularmente importante na manutenção e recuperação do estado nutricional do doente, pelo que o suporte nutricional é fundamental, para evitar e/ou suprir carências calóricas e de macro e micronutrientes. A manutenção dum bom estado nutricional do doente com doença de Crohn é importante, para uma melhor qualidade de vida.

A doença de Crohn, por ser transmural, pode provocar fistulas, fissuras e abcessos. Numa grande parte dos doentes surgem complicações extra-digestivas. O diagnóstico da doença de Crohn pode ser difícil por apresentar sintomatologia semelhante à colite ulcerosa e sindrome do intestino irritável. A sua incidência aumentou muito nestes últimos anos, atingindo particularmente adultos jovens entre os 20 e 30 anos, sobretudo em países desenvolvidos.

De etiologia desconhecida resulta, no entanto, da interacção de factores genéticos, ambientais e imunológicos. O TNF alfa, protótipo de citoquina pro-inflamatória, possui, com outras citoquinas, papel fundamental no surgimento de várias deficiências nutricionais.

A deficiência nutricional, presente na doença de Crohn, é relacionada com o padrão e severidade da má nutrição, e depende da duração, actividade e extensão da doença. A má nutrição apresenta etiologia multifactorial, sendo as dietas restritivas um dos factores principais. A má absorpção dos nutrientes, o aumento das perdas destas, necessidades nutricionais aumentadas e, mesmo, a terapêutica farmacológica são também causas de desnutrição do doente.

                                http://www.youtube.com/watch?v=pJpPIu3Lz7A&feature=related

O doente com doença de Crohn apresenta muitas vezes perda de peso, hipoalbuminemia, balanço nitrogenado negativo, anemia por perda de ferro ou por falta de ácido fólico ou vitamina B12, deficiências vitamínicas várias ( ácido fólico, vitamina B12, vitamina D, E e K ) e minerais ( ferro, cálcio, zinco, cobre e magnésio ), distúrbios hidroelectrolíticos, redução da actividade de anti-oxidantes enzimáticos ( dismutase do superóxido, catalase, catalase da glutationa ) e não enzimáticas ( vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, glutamina, taurina ). A osteopenia e a osteoporose podem aparecer, por aumento de perda da massa óssea, em mais de metade dos doentes.

A terapêutica nutricional deve ser individualizada e feita de acordo com a fase activa ou de remissão da doença, idade e estado nutricional do doente. A via oral é a via por excelência da administração dos nutrientes.

A doença de Crohn, é uma doença crónica que apresenta períodos de agudização, em que as lesões podem atingir todo o tracto digestivo, sendo mais frequentes no íleo terminal e cólon. A doença de Crohn pode ser caracterizada tendo em conta a sua localização ou de acordo com o seu padrão. A patologia envolve alterações do sistema imunológico da mucosa do tracto digestivo em que, por meio dum factor específico, é desencadeada uma resposta inflamatória inadequada, grave e prolongada em indivíduos geneticamente predispostos. Manifestações extra-intestinais podem acompanhar a doença de Crohn, como sendo artrites, artralgias, patologia osteomuscular, dermatológica, oftalmológica, hepática, renal, vascular e pulmonar. Podem também aparecer complicações provenientes da má absorpção, como sejam a anemia e doenças ósseas metabólicas. O risco de carcinoma está aumentado nos doentes com doença de Crohn.

Os sintomas característicos da doença de Crohn são dor abdominal, diarreia, perda de peso, mal estar, anorexia, febre e atraso no desenvolvimento nas crianças.

A incidência da doença de Crohn tem vindo a subir, e coincide com muitas mudanças nas rotinas diárias implicando modificações na ingestão alimentar. A incidência é superior nos países desenvolvidos comparativamente com os em desenvolvimento. Todos os grupos etários podem ser afectados, mas tipicamente apresenta um pico modal de início da doença nos 20-30 anos e um outro menos expressivo nos 60 anos. A doença afecta praticamente os 2 sexos de modo idêntico, e prevalece em áreas urbanas, nas classes sociais mais elevadas, em indivíduos com hábitos tabágicos e em parentes de primeiro grau de doentes com esta patologia. A doença de Crohn pode resultar da interacção de factores como a susceptibilidade genética, o ambiente, onde se incluem a microflora intestinal e o ambiente nutricional, e a resposta auto-imune.

A doença inflamatória intestinal representa a perda de equilíbrio entre a flora intestinal e as bactérias pertencentes à mesma, constactando-se uma elevação dos níveis locais de diversas citoquinas. Na doença de Crohn verifica-se uma libertação de TNF alfa, interferão gama, IL-12 e IL-17. O TNF alfa tem um papel central na patogenia da inflamação da mucosa, sendo o protótipo da citoquina pró-inflamatória. O desiquilíbrio imunológico pode ter origens diferentes nas quais se incluem distúrbios da flora intestinal, factores imunológicos e alteração da barreira da mucosa.

A actividade inflamatória intestinal crónica é, paradoxalmente, desencadeada a partir de bactérias da flora comensal que activam o aparelho imunológico local, tendo assim os microorganismos luminais um papel fundamental na patogenia da doença de Crohn, tendo sido encontrada virulência aumentada da E.coli.

Factores genéticos parecem ser fundamentais na etiologia da doença de Crohn, tendo sido descrita a mutação NOD2/CARD15 como relacionada com o surgimento da doença. Outra associação, menos evidente, é a associação com NOD1/CARD4. As defensinas secretadas pelas células de Paneth, apresentam acção antibacteriana, sendo que apresentam expressão alterada nos casos de doença de Crohn. Outras associações já evidenciadas são com ATG16L1 e IRGM.

A secreção de defensinas, assim como o seu tipo, pode variar de acordo com a localização da doença. Existe uma diminuição das alfa-defensinas ( HD5 e HD6 ) quando a doença afecta o íleo, sendo esta diminuição mais acentuada quando associada à mutação em NOD2. Quando a doença de Crohn se confina ao cólon, verifica-se a diminuição das beta-defensinas nomeadamente HBD2 e HBD3.

A amamentação reduz o risco de desenvolvimento da doença de Crohn, pois protege contra infecções intestinais e possui a capacidade de estimular o desenvolvimento da mucosa gastrointestinal e a sua capacidade imunológica na criança. Hábitos alimentares com um maior consumo de açúcares e hidratos de carbono refinados apresentam-se como factores de risco para o desenvolvimento da doença de Crohn. Pelo contrário, o consumo de citrinos, sumos de fruta, hortículas e farelo diminuem o risco de desencadear a patologia. A doença de Crohn tem sido associada a deficiência nutricional, que pode variar de alterações discretas de micronutrientes até desnutrição grave. O padrão e grau de desnutrição depende da duração, actividade e extensão da doença. Na doença de Crohn, a má nutrição geralmente se desenvolve ao longo de um extenso período de tempo. A má nutrição é multifactorial, destacando-se como principais causas a diminuição da ingestão energética, presença de inflamação activa e perdas gastro-intestinais de nutrientes. A diminuição da ingestão alimentar pode resultar do medo de aparecimento de dores abdominais, vómitos, náuseas, diarreia, assim como pode ser devida às restrições dietéticas que ocorrem na fase activa da doença. A anorexia resultante do aumento de mediadores inflamatórios, as alterações resultantes das adipocinas ( leptina, resistina, adiponectina ) e alterações hipotalámicas de serotonina são os principais factores da redução de ingestão alimentar.

A desnutrição na doença de Crohn associa-se a distúrbios metabólicos que decorrem do aumento das necessidades energéticas basais e da oxidação lipídica.

A má absorpção de nutrientes pode ser devida a uma diminuição da área de absorpção provocada por recessão cirúrgica intestinal e fistulas entéricas. O sobrecrescimento bacteriano e a má absorpção dos sais biliares, aquando da recessão ileal, podem ser causa da má absorpção dos nutrientes, bem como esta dever-se à interacção fármaco-nutriente. Há também perda exsudativa proteica nas áreas de inflamação e ulceração da mucosa, que são proporcionais à actividade da doença.

Na doença de Crohn pode haver desnutrição calórico-proteica e desnutrição nutricional específica. Entre 20 e 85% dos doentes apresentam deficiências nutricionais.

As deficiências nutricionais afectam a imunidade celular e humoral, as fístulas e a sua cicatrização, o balanço nitrogenado e a calcificação óssea. Os doentes desnutridos possuem pior prognóstico, pois há uma redução da resposta imunológica e aumento das infecções.

As carências nutricionais e funcionais, observadas em doentes com doença de Crohn, tanto em fase activa como em remissão, afectam a composição corporal do indivíduo. Doentes em estado remissivo podem apresentar bom estado nutricional, com inclusivamente excesso de peso, e no entanto apresentam anomalias significativas na composição corporal. Assim, apesar de terem ingestão energética e de macronutrientes apropriadas, podem apresentar-se com baixas concentrações plasmáticas de várias vitaminas e minerais.

A doença metabólica óssea é frequente e pode desenvolver-se silenciosamente, podendo ser originada por diversos factores, como utilização de esteróides, ausência de actividade física, deficiência de cálcio, vitaminas e outros micronutrientes e alterações das vilosidades intestinais.

Na doença de Crohn surge, em 20 a 85% dos casos, uma desnutrição calórico-proteica, sendo mais frequente quando a patologia se confina ao íleo em relação ao cólon.

A desnutrição calórico-proteica pode causar imunodeficiência celular e humoral, diminuindo a eficiência da barreira da mucosa intestinal, levando a um maior risco de infecção por translocação bacteriana. A hipoplasia das vilosidades intestinais perpétua a má absorpção aumentando o risco de infecções.

O gasto energético em repouso, em pacientes com doença inactiva, não difere do normal, podendo exceder as necessidades previstas na presença de febre e sépsis. As necessidades nutricionais aumentadas devem-se ao estado inflamatório do doente, ao aumento do metabolismo oxidativo basal, a complicações infecciosas ou mesmo ao estado pós-cirúrgico.

A perda de peso é uma condição frequente, e ocorre por diminuição das reservas de gordura, da massa muscular ( prevalência de 63% ) e das reservas ósseas. Permanece uma significativa redução da massa magra corporal, predominantemente no doente em remissão clínica, evidenciando-se uma diminuição da função muscular. A perda de peso resulta principalmente da anorexia, má absorpção e perdas intestinais e nem tanto o estado hipermetabólico.

A hipoalbuminemia é uma alteração frequente, e pode resultar da anorexia, baixa ingestão calórico-proteica, síntese hepática reduzida, perdas intestinais e catabolismo proteico. Na fase aguda da doença há perdas maiores de albumina. As necessidades calórico-proteicas variam de acordo com o gasto energético basal, o catabolismo e a actividade da doença em cada paciente. As necessidades energéticas proteicas diárias são de 1-1,5 g/kg/dia podendo chegar a 2 g/Kg/dia para obter um balanço nitrogenado positivo.

Os hidratos de carbono são absorvidos no intestino delgado proximal, não sendo a absorpção completa, e os não absorvidos, uma vez no cólon, por fermentação bacteriana, originam ácidos gordos voláteis e gás. Na doença de Crohn a absorpção dos hidratos de carbono encontra-se alterada.

Os lípidos podem ter a sua absorpção diminuída, secundária a uma alteração do metabolismo dos ácidos biliares, verificada na doença extensa e activa, e em doentes com recessões intestinais, que diminua a absorpção dos ácidos biliares. Estas alterações podem levar a situações de esteatorreia, mais ou menos grave, consoante a severidade da doença e da amplitude da recessão cirúrgica. A esteatorreia observa-se em 30% dos doentes. As vitaminas lipossolúveis apresentam-se em valores reduzidos, nomeadamente vitamina A, D e E.

A deficiência em fluídos e electrólitos decorrentes da diarreia verifica-se, com maior frequência, em doentes com recessão intestinal apresentando síndrome de intestino curto. A terapêutica mais adequada pode ser elaborada através do uso de soluções de re-hidratação oral constituídas por 90 mmol/l de glucose, 45 mmol/l de cloreto de sódio, 45 mmol/l de citrato de sódio e 20 mmol/l de cloreto de potássio.

A depleção de diversas vitaminas e minerais é um dado comum na doença de Crohn.

O déficit de ferro pode dever-se a uma ingestão alimentar inadequada e a perdas sanguíneas, podendo levar a estado de anemia. A concentração sérica de ferro, em doentes com doença de Crohn activa, é inferior, comparativamente, aos doentes em remissão. A correcção da siderémia é difícil só com alimentação tendo de ser utilizadas estratégias que aumentam a absorpção, que é superior na presença de vitamina C, sendo necessárias 25-50 mg desta vitamina para elevar a biodisponibilidade de ferro. Pode mesmo haver necessidade de suplementação oral de ferro sob a forma de sulfato ferroso ou glutamato ferroso. O ferro no cólon provoca aumento de stress oxidativo, e pode agravar a inflamação, podendo a administração de ferro ter de ser ministrada por via intramuscular ou endovenosa.

As deficiências de cálcio e vitamina D são frequentes na doença de Crohn. A depleção do cálcio pode ser influenciada pela restrição da ingestão de produtos lácteos, pela corticoterapia e pela má absorpção intestinal, podendo também a esteatorreia levar à diminuição de cálcio sérico. A deficiência da vitamina D pode ser consequência de reduzida ingestão ou de uma reduzida exposição ao Sol.

A vitamina D tem papel fundamental na homeostasia do cálcio, mas um hiperparatiroidismo secundário pode levar a uma calcémia normal à custa de um aumento da reabsorpção óssea e da reabsorpção tubular renal, levando estes mecanismos a uma perda de cálcio nos ossos. A corticoterapia também pode levar a uma redução do cálcio sérico e ósseo.

Os doentes com doença de Crohn possuem aumento da perda da massa óssea, que pode levar a osteopenia e osteoporose. Na sua etiologia, também actuam citoquinas pro-inflamatórias, uso crónico e recorrente da corticoterapia, idade, sexo, IMC, actividade da doença, tabagismo, factores genéticos e hormonais.

Factores nutricionais, nomeadamente no que diz respeito aos níveis de vitamina D e cálcio, são importantes na terapêutica da doença metabólica óssea. O tratamento profilático com cálcio e vitamina D deve ser instituído após avaliação da densidade óssea, tendo aqueles suplementos efeito positivo na terapêutica destas patologias ósseas. Devem ser administrados 1500 mg/dia de cálcio. A vitamina D deve ser avaliada continuamente e, quando surgir deficiência, deve ser de imediato tratada. No seu tratamento deve ser avaliada a causa e, se for a má absorpção, devem ser administradas de 2000 a 4000 IU/dia. O exercício físico regular, restrição alcoólica e cessação total do tabagismo deve ser implementado e acompanhar o tratamento com vitamina D.

As deficiências de magnésio são frequentes em doentes com doença de Crohn, podendo ser devidas a perdas aumentadas gastrointestinais, redução da ingestão e má absorpção. É uma deficiência comum particularmente em doentes com síndrome de intestino curto.

A hipomagnesemia correlaciona-se bem com o risco de baixa densidade mineral óssea. A absorpção de magnésio é dependente do pH do tracto gastrointestinal, do tempo de trânsito intestinal e da gordura ingerida nas refeições.

A deficiência do magnésio é combatida pela suplementação do nutriente nas suas formas de heptaglutamato de magnésio ou piroglutamato de magnésio, visto outros sais de magnésio agravarem a diarreia.

A deficiência de zinco apresenta-se em cerca de 40% dos doentes. Deve-se suspeitar de deficiência de zinco quando o doente apresenta fistulas recorrentes, pois o zinco tem papel fundamental na cicatrização de feridas. Esta deficiência é resultado de aumento de perdas pela diarreia. A suplementação de zinco faz-se na dose de 20 a 40 mg/dia sob a forma de glucanato de zinco e, esta suplementação, promove importante efeito sobre o sistema imunitário. O zinco é um elemento fundamental, pois é um cofactor da dismutase de superóxido, que protege contra danos celulares provocados pelos radicais livres.

O selénio, um cofactor da peroxidase da glutationa, é outro nutriente que se pode apresentar deficitário. Tem um efeito anti-oxidante, tal como as vitaminas A, C e E, que combate o stress oxidativo, que é um factor que perpectua a resposta inflamatória existente na doença de Crohn.

A deficiência em ácido fólico pode dever-se a ingestão reduzida, diminuição da absorpção, aumento das perdas intestinais e inibição competitiva com determinado fármaco. É um nutriente anti-cancerígeno muito promissor. A sua deficiência encontra-se também relacionada com fenómenos trombóticos, devido a um estado de hiperhomocisteínemia, conhecido indutor da hipercoagulabilidade. É o ácido fólico um cofactor essencial na via do metabolismo da metionina-homocisteína.

A monitorização periódica de ácido fólico é importante, pois a suplementação do folato pode mascarar o deficit de vitamina B12. Os doentes devem fazer por rotina ingestão de 1 mg/dia de ácido fólico como forma de protecção contra o cancro do cólon.

A deficiência da vitamina B12 pode verificar-se em doentes com recessão cirúrgica gástrica, afectando a produção do factor intrínseco, ou em doentes com recessão do íleo terminal, por ser esta a zona de absorpção do complexo factor intrínseco-vitamina B12. Os níveis plasmáticos do ácido metilmalónico são o indicador preferencial para observar a concentração da vitamina B12, sendo a homocisteína também um indicador da deficiência desta vitamina mas é afectada pela concentração da vitamina B6 e pelo ácido fólico. A reposição da vitamina B12 é principalmente feita por via intramuscular.

A desnutrição, predominante na doença de Crohn, deve-se, entre outras causas, a interacções entre fármacos e nutrientes, que provoca uma diminuição da absorpção de macro e micronutrientes vários.

Na doença de Crohn em remissão, as dietas devem ser equilibradas e orais, com poucas ou nenhumas restrições. Na fase activa, deve excluir-se o que provoca sintomatologia, sendo algumas restrições obrigatórias. Estas restrições visam a diminuição da flatulência, diarreia e estenose intestinal sendo a colaboração do doente de primordial importância.

A ingestão de fibras deve ser diminuída nas recidivas da doença . A baixa ingestão de fibras pode ser benéfica, na doença de Crohn, em que os sintomas se devem à fermentação bacteriana das fibras insolúveis. No entanto, a baixa ingestão de fibras solúveis pode levar à diminuição dos ácidos gordos de cadeia curta que são a principal fonte de abastecimento das células do epitélio do cólon.

                                http://www.youtube.com/watch?v=Nw_HR97IH84&feature=related

Os produtos lácteos, fonte da lactose, são frequentemente causadores de sintomatologia, e, por isso, proibidos na fase activa da doença. Os doentes com patologia confinada ao íleo terminal apresentam maior predisposição à intolerância à lactose. A má absorpção da lactose é independente da actividade da lactase duodenal e pode ser devida ao supercrescimento bacteriano no intestino delgado e ao aumento do tempo de trânsito intestinal.

                                http://www.youtube.com/watch?v=nuwANtd8dYg&feature=related

A intolerância à lactose pode ser detectada por vários testes, como sejam o pH fecal, presença de substâncias redutoras, teste da intolerância à lactose e teste do hidrogénio do ar expirado.

Os doentes intolerantes à lactose, devem substituir o leite por bebida de soja fortificada com cálcio, ou ingerir queijo ou iogurtes, que são melhor tolerados que o leite

                                http://www.youtube.com/watch?v=iFPU-8nhOw8&feature=related

Testes para despiste da intolerância à lactose

1. pH fecal: na intolerância à lactose é ácido geralmente abaixo de 6
2. Pesquiza de substâncias redutoras fecais: a presença de mais de 0.5% indica um teste positivo
3. Testes de tolerância à lactose:
4.                  http://www.youtube.com/watch?v=7PkKFgvcQmg&feature=related

1. Teste do hidrogénio expirado: após a administração em jejum de 2g/Kg ( máximo de 25 g ) de lactose mede-se a quantidade de hidrogénio do ar expirado durante 2 -3 horas; o aumento maior que 20 ppm de hidrogénio expirado após 60 minutos indica má absorpção de lactose.               
2.                     http://www.youtube.com/watch?v=c3N5dnEqRtM&feature=related

Factores de falsas positividades ou falsas negatividades incluem o uso de antimicrobianos, ausência de flora bacteriana não fermentativa, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, ingestão de dieta com alto teor de fibras previamente à realização do testes

   5. Outros testes:

       http://www.youtube.com/watch?v=xlOie-HcRJE