Marcadores Tumorais

Marcadores Tumorais

Os marcadores tumorais, ou marcadores biológicos, são macromoléculas, geralmente proteínas ou fracções proteicas, que incluem antigéneos de superfície, proteínas citoplasmáticas, enzimas ou hormonas, presentes nos tumores, sangue ou outros líquidos biológicos, cujo aparecimento ou alteração da sua concentração se relaciona com o aparecimento e crescimento de células neoplásicas.

Os marcadores tumorais podem ser produzidos pelas células tumorais ou serem uma resposta do organismo à presença dessas células. O doseamento dos marcadores tumorais não deve ser realizado, ou interpretado, sem outros exames conjuntos, pois a maioria dos marcadores tumorais pode estar em concentrações mais elevadas em doentes com patologias não cancerosas. Note-se também que nenhum marcador tumoral é totalmente específico de um tipo particular de neoplasia. Também, nem todos os doentes com cancro apresentam um nível elevado de um determinado marcador tumoral, especialmente nos primeiros estádios da doença.

Os marcadores tumorais podem dividir-se em 3 tipos:

• marcador tumoral celular: localizam-se na membrana celular, tais como marcadores para leucemias, como hormonas e receptores de factores de crescimento
• marcadores humorais: sintetizados pelo tecido tumoral ou pelo organismo em resposta ao tumor
• marcadores genéticos: representados por sequências de genes e proteínas por eles codificados que são, em caso de tumor, expressas de modo aumentado em relação às situações não tumorais.

O marcador tumoral tem interesse quando apresenta as seguintes propriedades:

1. específico do respectivo tumor, não sendo detectado em doenças benignas ou em indivíduos saudáveis
2. alta sensibilidade, sendo detectado quando ainda há poucas células cancerosas
3. apresentar concentração sérica proporcional ao volume de tecido tumoral
4. doseável com fiabilidade

Dado não existir, ainda, tal substância, o interesse dos marcadores tumorais baseia-se na sua especificidade e sensibilidade. O marcador será tanto mais específico quantos menos falsos positivos der, e tanto mais sensível quanto maior a probabilidade de dar resultados positivos nos casos confirmados para o tumor.

↑ especificidade …..................... ↓ falsos positivos

                                         ↑ sensibilidade …....................... ↑ falsos positivos

O CEA ( antigéneo carcinoembrionário ) é normalmente sintetizado e secretado pelas células do tracto gastrointestinal, em pequenas quantidades, no adulto. É eliminado pelo intestino, podendo ser detectado no sangue periférico em casos de patologias benignas e malignas gastrointestinais. Não tem especificidade, pois é produzido por vários tecidos normais, durante toda a vida. Associa-se a tumores do estômago, pâncreas, gastrointestinais, mama, pulmão e ovário. Apresenta-se, também, aumentado em casos de patologias benignas como hepatopatias, pancreatite, enfisema pulmonar, doenças benignas da mama, colite ulcerosa, doença de Crohn e pólipo rectal. Níveis mais elevados que o normal apresentam-se em fumadores saudáveis. O CEA usa-se na monitorização do cancro colorretal, tanto para monitorizar o tratamento como as recidivas da doença localizada, ou das metástases, sendo neste caso os valores mais altos do que os verificados na doença localizada. As metástases ósseas e hepáticas dão, geralmente, os valores mais elevados.

A α-FP ( alfa-fetoproteína ), glicoproteína plasmática fetal, é sintetizada pelo fígado fetal, atingindo os níveis do adulto 6-10 meses após o nascimento. Está presente, em homens e mulheres não grávidas, em níveis baixos, sendo presente em altas concentrações em carcinomas hepatocelulares e tumores testiculares não seminomas. Também está aumentada a sua concentração sérica em carcinomas gástricos e pancreáticos e em alguns pulmonares e do cólon. Doenças inflamatórias hepáticas, hepatites crónicas ou cirrose também fazem subir a concentração da α-FP. As doenças inflamatórias intestinais podem cursar com aumento da α-FP. Este marcador tumoral tem sua principal indicação na monitorização do tratamento de carcinomas hepatocelulares e tumores testiculares não seminomas, e de suas recidivas. Há uma boa correlação entre as concentrações de α-FP e o tamanho do tumor.

A β-HCG ( subunidade β da hormona gonadotrofina coriónica ) é normalmente encontrada na urina e sangue da mulher grávida. Em 10% dos casos de doença inflamatória intestinal, úlcera duodenal e cirrose hepática a β-HCG está presente. Tumores trofoblásticos ( em 100 % dos casos ), tumores de células não germinativas ( 10-40 % das situações ) e carcinoma do pulmão, da mama, do tracto gastrointestinal e do ovário apresentam a β-HCG. Em tumores trofoblásticos como o seminoma, teratoma e coriocarcinoma, a β-HCG é muito útil no diagnóstico e monitorização dos tumores.

O PAP ( fosfatase ácida prostática ) é um marcador tumoral, inicialmente descoberto apenas no tecido prostático, mas posteriormente encontrado em muitos outros tecidos, nomeadamente nos eritrócitos, plaquetas, leucócitos, medula óssea, osso, fígado, baço, rim e intestino. Os níveis séricos apresentam-se elevados no cancro da próstata, particularmente quando a doença já é avançada. Mieloma múltiplo, sarcoma osteogénico e metástases ósseas de outros tumores podem elevar o PAP.

LDH ( desidrogenase láctica ) é uma molécula amplamente disseminada pelo corpo, pelo que a sua utilização como marcador tumoral é reduzida, seja no despiste de qualquer cancro, seja no diagnóstico de um tipo particular de cancro. Tem, neste âmbito, particular interesse na monitorização dos tumores, sendo que altos níveis de LDH indicam que a doença está presente ou recidiva.

A cromogranina A é a principal proteína solúvel do grânulo de cromofina e pode ser libertada da medula da supra-renal, com as catecolaminas, por estimulação nervosa. Está também presente em vários tecidos neuroendócrinos. Níveis elevados de cromogranina A aparecem em casos de feocromocitoma e no carcinoma pulmonar de pequenas células.

O SCC ( antigéneo do carcinoma de células escamosas ) é uma fracção praticamente neutra do antigéneo tumoral TA-4. Mais de 70 % dos doentes com cancro do colo uterino apresentam níveis elevados de SCC. O SCC tem alta especificidade ( 95 % ) e sensibilidade ( 83 % ) para o cancro cervical uterino, e daí a sua utilidade no follow-up desta patologia. Também é útil o doseamento do SCC nos carcinomas de células escamosas da cabeça, pescoço, pulmão, boca, mandíbula, face, esófago e canal anal. Patologias não tumorais, como a insuficiência renal, também podem fazer subir o SCC

O Cyfra 21-1 ( fragmento da citoqueratina 19 ) é um fragmento da citoqueratina 19 encontrado no soro. É uma subunidade do filamento intermediário da citoqueratina, expressado nos epitélios simples e em seus correspondentes malignos. O Cyfra 21-1 está aumentado particularmente nos carcinomas pulmonares de pequenas células. Está também presente no adenocarcinoma pulmonar e em neoplasias malignas de grandes células pulmonares e em carcinomas de células escamosas do pulmão, sendo um mau factor de prognóstico. Aumenta, inespecificamente, em patologias benignas pulmonares, gastrointestinais, ginecológicas, urológicas e da mama.

O CA 125, glicoproteina de alto peso molecular, tem papel fisiológico desconhecido, está presente em várias situações benignas e malignas, sendo útil no follow-up dos carcinomas do ovário. A concentração sérica do CA 125 está aumentada no 1º trimestre da gravidez, fase folicular do ciclo menstrual, endometriose, mioma uterino, salpingite aguda, tuberculose pélvico-peritoneal, cirrose hepática, pancreatite, peritonite, pericardite e pleurisia.

O CA 19.9 é um antigéneo de superfície indicado como marcador tumoral gastrointestinal, pancreático e do tracto biliar, como primeira escolha, e como segunda escolha no cancro colorretal. Outros tipos de cancro, como hepático, mamário, pulmonar, da cabeça ou do pescoço também positivam para o CA 19.9. Cirrose hepática, pancreatite e doença inflamatória intestinal podem fazer subir o CA 19.9, mas nunca acima de 120 U/ml.

O  CA 19.9  é  associado  ao grupo sanguíneo Lewis, pelo que apenas estas pessoas do grupo sanguíneo Le ( a+b-) ou Le ( a-b+) são capazes de expressar este marcador tumoral.
Intoxicação por chá verde pode fazer subir para níveis muitos altos, superiores a 1000 U/ml, este marcador.

O CA 50 ( antigéneo de cancro 50 ) expressa-se na maioria dos carcinomas epiteliais ( cancro gastrointestinal e pâncreas ), com sensibilidade semelhante ao do CA 19.9, não sendo indicado o uso simultâneo dos 2 marcadores. Pode expressar-se também em doenças benignas hepáticas e das vias biliares e pancreatite. 80-97% dos doentes com cancro pancreático, apresentam níveis elevados de CA 50.

O marcador CA 242 proporciona expressão serológica em doentes, com cancro pancreático, semelhante à que se obtém com os CA 19.9 e CA 50.

NSE ( enolase neurónio específica ), a subunidade gama duma isoenzima enolase da via glicolítica, é encontrada predominantemente nos neurónios e células neuroendócrinas. Níveis elevados de NSE encontram-se em tumores do sistema celular neuroendócrino. Tem-se encontrado em neuroblastomas, cancro do pulmão tipo pequenas células, cancro medular da tiroide, tumores carcinoides, tumores endócrinos, das ilhotas do pâncreas e melanomas. O uso principal do NSE é, no entanto, para tumores pulmonares de pequenas células e neuroblastomas, propicionando o doseamento do NSE informações sobre a extensão da doença e prognóstico do doente, bem como resposta ao tratamento e previsão de recidivas. Os níveis séricos parecem correlacionar-se bem com o estadio da doença e são de valor prognóstico.

A calcitonina é um polipeptídeo hormonal, secretado pelas células parafoliculares, ou células C, da tiroide. A principal função da calcitonina é a inibição da reabsorpção óssea pela regulação do número e actividade dos osteoblastos. É secretada em resposta ao nível da calcemia. Dado poder haver aumento da calcemia, em caso de metástases ósseas, a  calcitonina é  produzida, nestas  situações, em maior quantidade. Tumores 

malignos da célula C ( carcinoma medular da tiroide ) produzem geralmente níveis elevados de calcitonina. A calcitonina também pode estar elevada em situações de carcinoma broncogénico, cancro da mama ou do pâncreas. Situações não tumorais que podem elevar a calcitonina sérica incluem insuficiência renal crónica, síndrome de Zollinger-Ellison, anemia perniciosa, gravidez e recém-nascidos.

Catepsina D é uma proteína produzida por cancros da mama. As células do cancro da mama que produzem catepsina D são mais propensas a metastizarem do que as catepsina D  negativas, sendo, por este 

motivo, muito útil no prognóstico. O papel da catepsina D na carcinogénese é estar associada à estimulação da síntese de DNA e mitose durante a regeneração tecidular e, devido ao poder proteolítico, facilitar a disseminação do tumor por digestão dos proteoglicanos da matriz intersticial e membrana basal.

O MCA é uma glicoproteína utilizada na monitorização do carcinoma da mama. Não tem indicação para o diagnóstico da doença localizada. Doenças benignas da mama, tumores do ovário, do colo uterino, do endométrio e da próstata são outras condições que fazem aumentar o valor sérico do MCA.

A telomerase é uma ribonucleoproteína hiperexpressa em muitas neoplasias malignas. A presença da telomerase é independente do estadio e do grau do tumor vesical. Tem particular interesse nos tumores uroteliais da bexiga.

A β2-microglobulina é uma glicoproteina de baixo peso molecular presente em todas as células nucleadas. De valor de referência de 2.0 μg/ml até aos 60 anos e 2.6 μg/ml após os 60 anos, é indicado o uso deste marcador tumoral em linfomas não Hodgkin, sendo índice de prognóstico independente; no mieloma múltiplo relaciona-se directamente com a massa tumoral e, isoladamente, é o melhor factor de prognóstico.

Os marcadores tumorais têm auxiliado a clínica nas seguintes condições:

• triagem em casos específicos, como em grupos de alto risco, associado a exames complementares
• diagnóstico diferencial
• avaliação de prognóstico
• monitorização do tratamento
• avaliação da resposta terapêutica
• detecção precoce de recidiva

O verdadeiro nível do marcador tumoral representa um equilíbrio entre a produção e a eliminação. Alguns tumores são produtores eficientes de marcadores tumorais, enquanto outros o não são.

As elevações séricas de um marcador tumoral podem, mas habitualmente não o fazem, diagnosticar malignidade, especialmente porque condições não malignas podem também elevar a concentração deste marcador.

Os marcadores tumorais podem ser enzimas, isoenzimas, hormonas, antigéneos oncofetais, glicoproteínas, moléculas do sistema imunológico, produtos da oncogénese e transformações genéticas. Na prática, a maioria dos marcadores tumorais é encontrada em baixas concentrações em pessoas saudáveis e em quantidades mais altas em processos inflamatórios e outras situações malignas e não malignas.

Marcadores enzimáticos

Um aumento do nível de uma enzima ou isoenzima não é suficientemente específico ou sensível para ser utilizado na identificação do tipo de cancro ou órgão específico comprometido. Excepção a esta regra é o PSA, que apenas aparece em quantidades significativas em tecido prostático, seja normal, hiperplásico, patologia benigna ou maligna.

As enzimas encontram-se em concentrações muito maiores intracelularmente do que extracelularmente, e são libertadas na circulação pela necrose tumoral ou alterações da permeabilidade da membrana das células tumorais. Também bloqueio dos ductos biliares ou pancreáticos e a insuficiência renal podem levar a um aumento enzimático sérico. Níveis elevados podem indicar malignidade. Podem também as isoenzimas e enzimas fornecer especificidade adicional para um órgão.

Marcadores hormonais

Hormonas têm sido consideradas como marcadores tumorais. A produção hormonal, no doente com cancro, envolve 2 vias:

• produção excessiva hormonal pelo tecido endócrino
• produção ectópica, por tecido não endócrino

Marcadores glicoproteicos

São a maioria dos marcadores tumorais e podem derivar de tecido placentário ( β-HCG ) ou vários tecidos fetais ( α-FP , CEA ). Podem ser encontradas, em pequenas quantidades, em tecidos normais de adultos.

Não são tumor específicos e os determinantes antigénicos encontram-se na cadeia polipeptídica, sendo constituídos, em cerca de 20 % de carbohidratos, embora alguns, como o CEA, tenham uma proporção substancialmente superior, chegando aos 60%.

Marcadores glicoproteínas do grupo das mucinas

São antigéneos de superfície, com alto peso molecular e conteúdo de carbohidratos variando entre 60% e 80%. São deste grupo o CA 15.3, CA 19.9, CA 125 e outros. O CA 19.9 tem semelhança estrutural com os antigéneos do grupo sanguíneo Lewis, pelo que só pessoas Lewis positivas são capazes de expressar o marcador CA 19.9.

Os marcadores tumorais são cada vez mais um método de destaque de despiste precoce de neoplasias. São substâncias secretadas pelas células malignas, libertadas após a sua morte ou localizam-se na sua superfície. Os marcadores tumorais podem ser produzidos por células normais como resposta à presença de células malignas. Aparecem no sangue e outros líquidos biológicos, e são detectados por métodos bioquímicos, imunológicos ou de biologia molecular.

Os marcadores tumorais são uma arma diagnóstica para complementar o diagnóstico diferencial, determinar a conduta terapêutica, monitorizar a terapêutica, a recidiva e o aparecimento de metástases. Deve-se determinar os valores dos marcadores tumorais do doente previamente ao início da terapêutica cirúrgica ou medicamentosa. Após o tratamento, deve-se avaliar as concentrações séricas dos marcadores tumorais conforme os protocolos instituídos.

A determinação simultânea de mais de um marcador tumoral, aumenta a certeza no resultado, visto que as mutações, metastização e medidas terapêuticas podem originar uma mutação no marcador.

Só a observação cinética do marcador tumoral, isto é, as alterações da concentração sérica dum marcador em determinados intervalos de tempo é que possui um valor informativo mais seguro, e não um único valor isolado de um marcador tumoral.

Factores interferentes in vitro incluem as condições de armazenamento ( causam redução da PAP, por exemplo ), tempo de separação do soro ( aumento da NSE por libertação da enzima das plaquetas quando a separação do soro se faz com mais de 60 minutos após a colheita ), hemólise e/ou icterícia ( podem aumentar o valor de NSE e PSA ). O contacto com a pele pode alterar os resultados da SCC. Também interacções com drogas, iões metálicos, vitamina C e outros podem alterar os resultados das concentrações séricas dos marcadores tumorais.

Nos primeiros dias após a terapêutica com radioterapia ou quimioterapia, os valores dos marcadores tumorais podem subir como resultado da destruição tumoral. Os marcadores tumorais podem dar indicação sobre um tumor ( desenvolvimento, follow-up, metastização, resposta terapêutica ) meses antes da clínica se desenvolver.

Da literatura mundial, pode retirar-se que doentes que inicialmente apresentam um marcador tumoral com altas concentrações séricas que normalizam com intervenção terapêutica, invariavelmente têm uma resposta favorável; pelo contrário, doentes com concentrações séricas de um marcador tumoral elevadas persistentemente, ou em subida, apresentam grande probabilidade de doença recorrente ou progressiva, e devem ser considerados como havendo suspeita de metastização.

O conceito mais exacto, de marcador tumoral, é o de substância biológica que exprime alterações celulares e moleculares associadas à transformação maligna. Os marcadores tumorais podem ser intermediários ou precoces ou de risco, que expressam alterações celulares e moleculares antes do aparecimento da malignidade, e marcadores tumorais de diagnóstico ou de lesão, presentes em associação com a malignidade. Os marcadores tumorais de diagnóstico podem ter utilidade no manuseamento clínico dos doentes cancerosos, ajudando no diagnóstico, estadiamento, avaliação terapêutica, detecção de recidivas e prognóstico.

BRCA-1 e BRCA-2 são marcadores genéticos de predisposição ao cancro da mama. Mulheres portadoras de mutações nos genes BRCA-1 e BRCA-2 têm um risco de desenvolver cancro da mama aumentado, bem como o cancro do ovário ( neste caso quase restricto às mutações do BRCA-1 ). Também cancros da próstata e colorrectal têm aumentado o risco no caso de mutações BRCA-1. As mutações BRCA-1 predispõem ao cancro da mama no homem e ao cancro do pâncreas.

Os marcadores tumorais, devido aos avanços recentes da genética e biologia celular, antes usados apenas no diagnóstico e prognóstico, hoje em dia, estão a ter um papel cada vez mais importante no desenvolvimento de novos tratamentos direccionados a quebrar o ciclo biológico de progressão tumoral.

É um gene supressor o que tem função na protecção da estrutura do DNA. Esse gene, p53, regula o ciclo celular, fazendo a célula estacionar o seu ciclo biológico, até que as proteinas de reparação do DNA possam agir. Se as alterações genéticas forem muito grandes, de tal forma que a reparação seja impossível, o gene p53 inicia o processo de apoptose.

Mutações do gene p53 são as alterações genéticas mais frequentes no cancro do pulmão e, em alguns, existe mesmo supressão molecular ou funcional do gene p53. Mais de 50% dos tumores malignos apresentam mutação pontual num dos alelos p53 e a perda do outro alelo. Estas mutações podem ser devidas a factores ambientais ( dieta, fumo, poluição ) ou genéticos. O gene p53 situa-se no braço curto do cromossoma 17, na posição17p13.1. O gene p53 produz uma fosfoproteína nuclear com capacidade de se ligar especificamente ao DNA e activar a transcripção.

Em resposta a danos no DNA, a p53 leva a uma paragem do ciclo celular, na fase de transcripção, de G1 para S, permitindo a célula  reparar a  integridade  do  seu genoma. Como dissemos atrás, quando os danos

do DNA são muito grandes, a p53 induz a apoptose. Mutação do gene p53 pode eliminar a sua capacidade de induzir a apoptose. Têm sido encontrados, também, anticorpos contra o p53, e a presença destes anticorpos contra o p53 podem preceder a evidência clínica do tumor

Os proto-oncogéneos ras são expressos em vários tipos de células normais, e incluem 3 membros da família: H-, K- e N-. Estes genes codificam proteinas de 21 Kd, também chamadas de p21, ancoradas na superfície interna da membrana citoplasmática, adicionados à proteína ras por modificação pós-traducional. Genes mutados da família ras são os oncogéneos mais constantes encontrados nas neoplasias malignas humanas. No cancro do pulmão, a activação de K-ras é um evento que ocorre em estádios iniciais que precedem a evidência clínica do crescimento do tumor. Mutações noutros membros da família, nomeadamente N-ras e H-ras, ocorrem com menor frequência. Tumores, com mutação K-ras, têm-se mostrado mais agressivos comparativamente com os sem aquela mutação.

A biologia molecular, e a descoberta de genes e produtos proteicos que regulam o crescimento e progressão dos tumores, virou o foco das pesquizas para o desenvolvimento de agentes que interfiram, directa ou indirectamente, no ciclo biológico da célula neoplásica. Esta pesquiza contribui enormemente para a terapêutica cancerígena. A descoberta mais importante, nesta área, foi a descoberta de factores de crescimento epidérmicos.

O receptor do factor de crescimento epidérmico regula um caminho de sinalização autócrino ( sinalizador autócrino é um mensageiro mínimo produzido por uma célula, chamada de agente autócrino, que age nessa mesma célula ) que contribui para muitos processos importantes no desenvolvimento neoplásico, incluindo a proliferação celular, apoptose, angiogénese e disseminação metastática. O receptor do factor de crescimento epidérmico é parte de uma sub-família de 4 receptores intimamente relacionados: Erb1, Erb2, Erb3 e Erb4. O gene c-Erb2 encontra-se superexpressado nas células dos carcinomas do pulmão tipo não pequenas células.

Os marcadores tumorais tradicionais, mostram boa correlação com a carga tumoral e o prognóstico, no cancro do pulmão. No entanto, estes marcadores tumorais não são bons ajudantes no diagnóstico precoce ou no planeamento da terapêutica do cancro pulmonar. Os marcadores tumorais novos, pelo contrário, apresentam-se como óptimas ajudas, tanto diagnósticas como na terapêutica, tendo por alvo o comportamento biológico do tumor e a interrupção do ciclo celular da célula neoplásica.

Os marcadores tumorais têm critérios de interpretação. Assim:

1. Sem qualquer terapêutica, considera-se haver recorrência se houver um crescimento linear em 3 análises consecutivas. Os intervalos, que podem ser de 3 meses, serão determinados pela clínica, e, após um primeiro aumento, podem ser reduzidos para 2 a 4 semanas
2. Com terapêutica iniciada, a progressão da doença define-se pelo aumento do nível do marcador tumoral em pelo menos 25%
3. Diminuição, de pelo menos 50% no nível do marcador tumoral, é indicador de remissão parcial. Remissão completa não pode ser afirmada apenas pelos níveis dos marcadores tumorais, e se os valores persistirem elevados, a decisão clínica de declarar remissão total baseada em métodos convencionais será sempre incorrecta, a menos que se encontre explicação para os níveis dos marcadores tumorais.

Enolase Neurónio Específica - NSE

Enolase Neurónio Específica - NSE

A NSE é uma enzima glicolítica existente na forma de várias isoenzimas diméricas: α-α, α-β, β-β, γ-γ, etc.

A  enolase  é  uma  metaloenzima  dimérica,  em  que  cada  subunidade tem 40-50 Kda. As subunidades

apresentam uma orientação antiparalela, interactuando entre si por meio de 2 pontes salinas, envolvendo uma arginina e um glutamato cada.

O domínio N-terminal das subunidades possui três α-hélices e 4 folhas β. O domínio C-terminal possui 2 folhas β e duas α-hélices, terminando com um barril composto por folhas β e α-hélices alternadas.

Os 2 iões de Mg²+ , necessários para a actividade catalítica, são fundamentais na neutralização de cargas negativas. Apresenta um pH óptimo de 6.5.

As isoenzimas γ-γ e α-γ são também chamadas de enolases neurónio específicas ( NSE ) , encontradas principalmente nos neurónios e células neuroendócrinas.

Concentrações elevadas de NSE são detectadas em doentes com carcinoma medular da tiroide, tumores das ilhotas pancreáticas, feocromocitoma, neuroblastoma e carcinoma pulmonar de pequenas células. Diagnosticamente tem relativa especificidade ( 85 % ) para o carcinoma pulmonar de pequenas células. Utiliza-se na monitorização terapêutica e indica recidivas antes da evidência clínica se manifestar.

A função da NSE é catalizar a transformação de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato.

A NSE apresenta-se aumentada no soro em situações de tumores de origem neuroectodérmica ( neuro-blastomas, meduloblastomas, retinoblastomas ), tumores de origem neuroendócrina ( carcinomas da medula tiroideia, feocromocitomas, carcinoma de pequenas células pulmonar ), seminoma e carcinoma renal, além de doenças pulmonares benignas, insuficiência renal e doenças hepáticas benignas.

No neuroblastoma, a NSE correlaciona-se com o prognóstico, mas não é útil para o acompanhamento das recidivas. O uso primário da NSE é no carcinoma de pequenas células do pulmão, situação em que em 70% ou mais dos casos está elevado.

O valor da concentração sérica da NSE pode estar aumentado por erros de técnica laboratorial, tão normais quanto um tempo de separação do soro superior a 60 minutos, como resultado da libertação da NSE pelas plaquetas. Soros hemolizados e/ou ictéricos podem também dar valores falsamente elevados de NSE pela libertação da enzima dos eritrócitos.

A NSE apresenta boa correlação entre as suas concentrações séricas e a resposta à quimioterapia ou radioterapia, em doentes com carcinoma pulmonar de pequenas células.

A utilização da NSE em derrames pleurais, foi verificado ser útil na diferenciação entre derrames de etiologia neoplásica com outros de diferentes etiologias, nomeadamente tuberculose, linfomas ou doenças benignas.

A NSE também tem importância como factor de prognóstico nos casos de paragem cardiopulmonar, como avaliador dos danos cerebrais, em que determinações precoces de NSE séricas dão grande informação no prognóstico da evolução da doença. A NSE é um conhecido indicador de lesão cerebral isquémica.

A NSE é uma enzima glicolítica, intracitoplasmática, encontrada quase exclusivamente nos neurónios e células de origem neuroendócrina, existindo em quantidades desprezíveis no sangue periférico ( soro ). No cérebro, a NSE encontra-se predominantemente na massa cinzenta, sendo baixa a concentração na massa branca. Dado a NSE estar presente nos eritrócitos, a hemólise interfere, subindo, na concentração sérica da NSE. Tem alta estabilidade nos fluidos biológicos e pode difundir-se do meio extracelular para o LCR, podendo ser determinada no líquor e sangue. A sua semi-vida é de cerca de 24 horas.

Sistema neuroendócrino

As concentrações séricas da NSE não se correlacionam com o estadiamento do carcinoma pulmonar de pequenas células.

A enolase encontra-se em todos os tecidos dos mamíferos. A isoenzima α-́α ( enolase não neuronal ) é a forma mais frequente. A subunidade β encontra-se predominantemente nos músculos estriados e cardíaco. No sistema nervoso central encontram-se 3 isoenzimas da enolase: α-α, α-γ e γ-γ. Dado a subunidade γ da enolase ter configuração idêntica à da proteína cérebro específica, as isoenzimas α-γ e γ-γ foram caracterizadas como enolase neurónio específicas ( NSE ). A NSE foi no entanto encontrada na pineal, hipófise, tiroide, medula da supra-renal e pâncreas ( ilhotas de Langherhans ), sendo por isso considerada um marcador molecular das células neuroendócrinas centrais e periféricas. Isoenzima α-γ da NSE foi detectada em tecidos não endócrinos como músculo liso, tecido fibromuscular, células epiteliais brônquicas e pneumócitos tipo II.

A determinação sérica da NSE, parece ser um instrumento válido, para o diagnóstico do carcinoma de pequenas células do pulmão, combinando aceitável grau de sensibilidade com alto grau de especificidade. Além disso, a NSE pode ter utilidade na estimativa da extensão da doença, não havendo correlação significativa entre a concentração sérica da NSE e o número e locais específicos de metástases na doença avançada, e entre nível sérico e tissular, mostrando que altos níveis tissulares não correspondem a altos níveis séricos de NSE.

A NSE ( elevada em 93-100 % dos carcinomas pulmonares de pequenas células e em 27-57 % dos de não pequenas celulas ) é um marcador potencial para acompanhar o curso clínico de doentes com cancro do pulmão de pequenas células.

A actividade da enolase pode ser inibida pelo fluoreto e pelo fosfato. A NSE é um marcador tumoral muito sensível para distinguir carcinomas brônquicos neuroendócrinos de outros tipos de carcinomas brônquicos, além de diferenciar os seus mimetizadores mais frequentes no diagnóstico histopatológico convencional, que são os carcinomas da mama e os linfomas.

A ocorrência da NSE deve ser o parâmetro mais seguro para a identificação de células neuroendócrinas em tecidos sadios e tecidos pulmonares doentes.

Está determinado que tumores neuroendócrinos do pulmão que expressam NSE, têm a sua origem em células epiteliais multipotentes das vias aéreas. Entretanto, outras células também expressam a NSE. Além dos neurónios, células neuroendócrinas e tumores neurogénicos também expressam esta enzima as células dos músculos lisos, plaquetas, linfócitos T e B, eritrócitos, células da ansa de Henle, mácula densa do rim, sistema de condução do coração, pneumócitos tipo II, células epiteliais dos brônquios e outras.

As células pulmonares neuroendócrinas podem aparecer solitárias ou em forma de corpos neuroepiteliais. Estes corpos neuroepiteliais representam um grupo de receptores intraepiteliais capazes de funcionar em acções reflexas, central e local, em relação a estímulos químicos e mecânicos como hipóxia e nicotina, através de receptores sensitivos localizados na membrana. Tanto os corpos neuroepiteliais como as células neuroendócrinas solitárias sintetizam, armazenam e libertam grande variedade de substâncias bioactivas. Também contribuem para a redistribuição de fluxo sanguíneo pulmonar, regulação do tônus broncomotor, modulação da resposta imune, estimulação de fibras nervosas sensoriais, regulação do crescimento e desenvolvimento do pulmão e relação destas células neuroendócrinas com tipos específicos de cancro broncogénico.

A NSE é um marcador tumoral útil no diagnóstico diferencial de líquidos pleurais benignos e malignos, e como marcador de diferenciação neuroendócrina pleural.

Opções terapêuticas da doença de Crohn

Opções terapêuticas da doença de Crohn

Dado as doenças inflamatórias intestinais serem doenças crónicas, não curáveis actualmente, a terapêutica destas doenças visa a remissão das crises, tentando tornar os doentes assintomáticos. As opções terapêuticas utilizam o 5-ASA, corticóides, imunossupressores e imunomodeladores ( azatioprina, mercaptopurina, metotrexato, ciclospurina ). Actualmente estão em fase de estudo novos tratamentos, entre eles as citoquinas e anticitoquinas ( interleucinas 1, 2, 10, 11, 12, 18, 27 ), interferão α e γ, supressores de α-TNF ( talidomida, extracto polifenol do chá verde ), vitamina D, antioxidantes, antibióticos, nicotina e óleo de peixe ( óleos omega 3 ).

As doenças inflamatórias intestinais, principalmente a doença de Crohn e a colite ulcerosa, são, cada vez mais, um problema de saúde pública que se tem vindo a acentuar, particularmente nos países desenvolvidos. Não se verifica predomínio de sexo atingido, mas provavelmente existirá uma associação com alguns síndromes genéticos. A etiologia é desconhecida, mas sugere-se que seja devido a uma resposta imunológica anormal, dos linfócitos T da mucosa gastrointestinal, à microflora normal não patogénica. O uso de antibióticos em crianças com menos de 1 ano associa-se ao aparecimento das doenças inflamatórias intestinais, dentre as quais se inclui a doença de Crohn.

As doenças inflamatórias intestinais caracterizam-se por inflamação crónica intestinal não infecciosa, e provocam diarreia, dor abdominal, emagrecimento e náuseas. A mortalidade é baixa e, geralmente, acontece nos primeiros anos de doença, devido a alterações nutricionais, podendo causar desidratação e anemia que aumentam a morbilidade devida à diarreia. A mortalidade da doença de longa duração é devida, principalmente, ao cancro do cólon.

A doença de Crohn é transmural, com envolvimento descontínuo da mucosa, podendo atingir todo o tubo digestivo, desde a boca até ao ânus. Tem um componente genético hereditário importante, e maior prevalência em doentes HLA 2+ e HLA-B27+, particularmente se associado a espondilite anquilosante.

A doença de Crohn tem etiologia desconhecida, mas pode ter uma base infecciosa. Frequentemente há agravamento do estado geral com crises emocionais. Na evolução podem surgir complicações locais, nutricionais e sistémicas. A doença pode agravar-se, com crises mais frequentes, geralmente comprometimento do estado geral do doente e agravamento da qualidade de vida.

A terapêutica das doenças inflamatórias intestinais, e nomeadamente da doença de Crohn, deve iniciar-se pelo diagnóstico preciso de doença de Crohn que depende da história clínica, exame físico, dados endoscópicos, radiológicos, histológicos e laboratoriais. Com estes dados é possível, em 90% das situações, distinguir a doença de Crohn da colite ulcerosa. Marcadores serológicos, que incluem pANCA, positivam em 70% dos casos de colite ulcerosa, e ASCA, em 50% dos casos de doentes com doença de Crohn.

O manuseamento da doença de Crohn depende da severidade e extensão da doença. A dieta elementar tem sido sugerida como aproximação inicial, mas a aderência costuma ser baixa. Anti-inflamatórios, nomeadamente 5-ASA, conseguem, em casos leves, a remissão das crises mas não a cura da doença.

O tratamento da doença de Crohn é, de início, clínico. Institui-se dieta leve, individualizada e rica em fibras, e acompanhada de alívio sintomático das cólicas e diarreia. Dieta enteral, parenteral parcial ou total, está indicada em casos graves e/ou complicados, principalmente por fístulas, com o objectivo de remissão da inflamação e melhoria do estado nutricional do doente. Na fase aguda utilizam-se, como anti-inflamatórios, os corticosteróides. Também se usam imunossupressores, como azatioprina, na fase aguda da doença, tendo-se verificado que o uso prolongado desta droga também apresenta vantagens. Os imunossupressores, como a azatioprina, têm efeito na redução da dependência dos corticoides e no tratamento das fístulas.

Metronidazol pode ser útil no tratamento da doença de Crohn em doentes com complicações perineais. Em caso de sobrecrescimento bacteriano, o uso de antibióticos de largo espectro pode ter utilidade, bem como no caso de abcessos e outras complicações perineais. A cirurgia é reservada para as complicações da doença de Crohn ou quando os sintomas graves persistem.

A terapêutica convencional compreende o 5-ASA e os corticosteroides. O ácido 5-aminossalicílico ( 5-ASA ) tem importância em casos moderados. O 5-ASA bloqueia a produção de prostaglandinas e leucotrienos, inibindo o peptídeo bacteriano que induz a quimiotaxia dos neutrófilos e a secreção de adenosina induzida, que retira os metabolitos reactivos do oxigénio e, talvez, a activação do factor nuclear induzido pelas cadeias leves das células B ( NF-kB).

5-ASA tem sido, mais recentemente, administrado sob diversas formas, consoante as lesões sejam mais ou menos distais, podendo ser sob a forma de comprimidos, supositórios, enemas, com formulações de libertação pH dependentes, etc. Assim, por exemplo, a messalazina é libertada, quando administrada sob a forma de comprimidos revestidos a eudragst, a pH superior a 7, se o objectivo é a sua libertação no íleo ou cego.

Quando o 5-ASA se revela ineficaz, podemos usar corticosteróides que provavelmente agem pelas mesmas propriedades funcionais relativas dos processos inflamatórios . Controlam a doença por modelação da fosfolipase A, interleucina 1, α-TNF, molécula 1 da aderência dos leucócitos endoteliais e lise dos linfócitos e eosinófilos. O uso prolongado de corticoides pode provocar hipertensão, diabetes e osteoporose.

Terapêutica imunossupressora e imunomodeladora tem sido utilizada na terapêutica da doença de Crohn. Usam-se principalmente nos doentes corticodependentes. Tem como importante efeito lateral expôr os doentes a infecções oportunistas. A azatioprina e a 6-mercaptopurina são utilizados, mas apresentam um maior risco de desenvolvimento de linfoma. São eficientes na manutenção da remissão bem como nas situações agudas. Para além do maior risco de desenvolvimento de linfoma, também podem causar mielossupressão, o que obriga a monitorizar rigorosa e apertadamente a contagem de leucócitos. O mecanismo de acção da azatioprina e 6-mercaptopurina pode ser a supressão da geração específica das células T. Inibe competitivamente a biossíntese dos nucleotídeos da purina. Pode provocar 2 tipos de efeitos laterais: um, não dose dependente, provocando pancreatite, hepatite, rash, febre, náuseas, diarreia e mal-estar; outro, dose dependente, que se manifesta por leucopenia e algumas formas de hepatite. A azatioprina é um agente eficaz, bem sustentado por no mínimo 5 anos, com toxicidade mínima, que apesar de poder provocar neutropenia não se associa a óbitos por sepsis.

O metotrexato, antagonista do ácido fólico, tem utilidade no tratamento da doença de Crohn. Parece actuar por inibir a interleucina 1 através do mimetismo molecular com dihidrofolato redutase. Tem, no entanto, relativamente pouca eficácia de remissão a longo prazo.

A budesonida, corticoide de acção tópica no íleo distal e cólon proximal, tem uma afinidade 100 vezes superior, pelos receptores esteroides, que a hidrocortisona.

Terapêuticas em fase experimental

1. Dieta: em geral, mas com algumas situações que a contraindicam, a dieta deve ser rica em fibras. Também a redução dos produtos lácteos deve ser considerada. Doentes submetidos a dieta reduzida em micropartículas, como aditivos químicos não nutrientes e contaminantes do solo, apresentam redução significativa da actividade da doença e da necessidade dos corticoides.
2. Citoquinas e anticitoquinas: as citoquinas são agentes pleiotrópicos ( pleiotropia é o nome dado aos múltiplos efeitos de um gene; acontece quando um único gene controla diversas características do fenótipo que muitas vezes não estão relacionadas ) com efeito pro-inflamatório e imunossupressor poderoso. Os efeitos das citocinas podem ser diminuídas pelos seguintes meios:
   - bloqueio da produção das citocinas ( ciclospurina e tacrolimos interferem na transcripção do gene IL-2)
   - inibição do processo intracelular que produz a proteína activa ( peptídeos metilcetonas que inibem a enzima de conversão da IL-1β/ácido hidroxâmico, inibindo a libertação proteolítica da α-TNF ligada à célula )
   - neutralização da citocina na circulação ( anticorpos, receptores solúveis )
   - bloqueio de receptor ( anticorpos e receptores antigénicos )

a) Interleucina 1: citocina pro-inflamatória existente em 3 formas – IL-1a, IL-1β ( biologicamente activas ) e IL-1ra ( para o receptor antagonista da IL-1 ); a administração de IL-1ra reduziu a inflamação intestinal e a mortalidade por sépsis

b) Proteína antagonista do receptor da IL-1 ( IL-1ra): proteína importante na terapêutica da doença inflamatória intestinal, com considerável potencial na terapia oral de libertação proteica

c) Interleucina 2: há relatos de remissão, de até 9 anos, em doentes tratados com IL-2

d) Interleucina 10: secretada por muitas células, incluindo os linfócitos T helper, monócitos/macrófagos, células dendríticas, células B e queratinócitos; suprime a inflamação por vários mecanismos imunológicos, incluindo a redução da expressão do HLA, classe II, redução de secreção de IL-2 e diminuição de outras citocinas, como o α-TNF e IL-8 pela activação dos monócitos/macrófagos. A IL-10 não é eficaz em inflamação instalada, mas parece ser eficaz na prevenção das recidivas. A bactéria Lactococcus lactis é eficaz como método de secreção de IL-10. Esta bactéria não é invasiva nem patogénica. A admnistração de bactérias ácido láctico ( lactobacilos ) diariamente é benéfico no tratamento e prevenção da doença inflamatória intestinal, e este efeito, pode ser modulado pela estabilização imunológica da mucosa por essas bactérias, que também reduzem a capacidade de colonização por bactérias patogénicas, pela acidificação do meio gastrointestinal.

A IL-10 exerce acção anti-inflamatória por reprimir efeitos biológicos do γ-interferão. As concentrações plasmáticas do γ-interferão e neopterina ( derivado pirazino-pirimidico, produzido pelos monócitos-macrófagos activados predominantemente pelo γ-interferão  ) estão aumentadas em doentes com doença de Crohn activa e correlacionam-se com a actividade clínica da doença.

e) Interleucina 11: A IL-11estimula a proliferação celular em vários tecidos, incluindo o intestinal, protege as células da mucosa em várias situações de dano intestinal e tem efeito trófico nas vilosidades. Possui sinergia com as IL 3, 4, 7, 12, 13, SCF e GM-SCF

A IL-11 estimula a proliferação das células das criptas, reduz a incidência de sépsis, aumenta a sobrevivência associada à protecção da arquitectura celular intestinal

3. Talidomida: com mecanismo desconhecido, reduz a sintomatologia da doença de Crohn refractária à terapêutica convencional. Talvez, o seu mecanismo de acção seja a supressão do α-TNF, agente central do processo inflamatório da doença de Crohn, que induz o acúmulo dos neutrófilos, formação de granuloma, aumento da aderência de moléculas nas células endoteliais, efeitos pró-coagulação e aumento da permeabilidade intestinal. A talidomida reduz os níveis de α-TNF e IL-12 pelas células mononucleares da lâmina própria intestinal.
4. Interferão alfa: com efeitos laterais insignificantes, é uma citocina com efeitos terapêuticos muito bem sucedidos em diversas patologias virais e malignidades hematológicas
5. Interleucina 18: citocina com importante papel mediador das resposta Th1, é um regulador da inflamação que pode actuar noutras células e regular a actividade da IL-1. Potente amplificador da síntese do α-Interferão pelas células T e NK. A IL-18 está aumentada em doentes com doença inflamatória intestinal.
6. 1,25-dihidroxi-vitamina D: A vitamina D parece ter influência no sistema imunológico, tendo sido identificados receptores para a vitamina D nas células mononucleares do sangue periférico e em células CD4+Th. A vitamina D inibe a produção de IL-2, γ-interferão, α-TNF e a proliferação das células Th1. A vitamina D é um regulador das células T e do sistema imune em geral. Previne e reduz a sintomatologia da doença inflamatória intestinal.
7. Antioxidantes: verifica-se que os antioxidantes têm efeito inibidor das citocinas, mas este efeito inibidor é mais acentuado na colite ulcerosa que na doença de Crohn
8. Antibióticos: estudos empíricos reconhecem valor no emprego de antibióticos no tratamento da doença de Crohn. Metronidazol tem importância no tratamento de fístulas perianais em altas doses.
9. Extracto polifenol do chá verde: reduz a produção de α-TNF e inibe a resposta inflamatória. Também o γ-interferão é diminuído pela acção do extracto polifenol do chá verde
10. Óleo de peixe ( omega 3 ): Tem acção anti-inflamatória, podendo reduzir a frequência das crises em doentes com doença de Crohn, aumentando os intervalos entre as crises.

Infliximabe

É um anticorpo IgG1 monoclonal, murinico, que se liga ao α-TNF livre da membrana, que comprovadamente leva a uma melhoria clínica em 4 semanas, mantendo-se eficaz por 8 semanas após doses repetidas, verificando-se melhoria endoscópica, histológica e imunológica.

Também se verifica melhoria substancial em complicações como fístulas.

O infliximab  pode  provocar  auto-anticorpos  em 3-15% dos casos, reacções alérgicas agudas às infusões ( 5% dos casos ) e reacções de hipersensibilidade retardada como mialgias, artralgias, rash e febre que ocorrem em 25% dos casos. Após paragem por 2-4 anos , a re-exposição à droga, pode provocar o aparecimento de doença linfoproliferativa. Também pode provocar um síndrome lúpico ou o reactivar de tuberculose latente.

Doentes assintomáticos ou em remissão, que nunca foram submetidos a cirúrgia, não têm qualquer indicação para qualquer tipo de tratamento. A intervenção cirúrgica ou terapêutica medicamentosa resulta da localização da doença, intensidade de apresentação, resposta à medicação anterior e das complicações. O objectivo da terapêutica é levar o doente a ficar em remissão, após o qual dever-se-à considerar o tratamento de manutenção.

Tratamento cirúrgico da doença de Crohn é indicado para as complicações da doença de Crohn e nos casos de não resposta ao tratamento médico. Nos doentes com doença perianal, a drenagem de abcessos está indicada, bem como a fistulotomia.

A terapêutica de manutenção deve ser determinada em cada caso. Esta terapêutica está particularmente indicada em doentes em remissão que necessitam de corticoides para a obterem, também em doentes que evoluiram para nova crise precoce e ainda para os doentes submetidos a tratamento cirúrgico. 

Doença de Crohn

Doença de Crohn

A doença de Crohn faz parte de um conjunto de doenças conhecidas por doenças inflamatórias intestinais e caracteriza-se, sintomatologicamente, por diarreia, por vezes sanguinolenta, cólicas abdominais, náuseas, febre, anorexia, emagrecimento, fadiga e, por vezes, perda de sangue retal. No decorrer da doença os sintomas podem variar e nas remissões o doente está assintomático.

A doença de Crohn pode afectar qualquer parte do tracto gastrointestinal, desde a boca até ao ânus, sendo no entanto as regiões do íleo terminal e colon as zonas mais afectadas. É uma doença transmural, isto é, afecta todas as camadas da parede do tubo digestivo. A doença de Crohn tipicamente afecta zonas da mucosa gastrointestinal de forma descontínua, isto é, há zonas doentes separadas por outras totalmente sãs.

Em 10% dos casos os pacientes estão acometidos de colite indeterminada que mais não é que uma entidade patológica em que a doença de Crohn e a colite ulcerosa, outra doença inflamatória intestinal, existem em conjunto.

A doença de Crohn é uma patologia de etiologia desconhecida, crónica, e de evolução imprevisível e diferente de doente para doente. Enquanto alguns doentes se mantêm assintomáticos durante anos, outros apresentam crises com alguma frequência. Apenas num número muito reduzido de doentes com doença de Crohn se desenvolve cancro colorretal. Os estudos mostram que a esperança de vida dos doentes com doença de Crohn é semelhante à das pessoas saudáveis, e a qualidade de vida, bem como a produtividade, é paralela à das pessoas saudáveis.

A doença de Crohn é uma doença que é diagnosticada, predominantemente, entre os 20 e os 30 anos, tendo um segundo pico modal de frequência de início aos 60-65 anos. As mulheres são, muito ligeiramente, mais afectadas que os homens e os caucasianos mais que os outros grupos étnicos. As pessoas dos meios urbanos são mais atingidas do que as dos meios rurais e os países mais desenvolvidos apresentam taxas de incidência superiores aos países em desenvolvimento.

O factor genético da etiologia da doença de Crohn é manifestado pelo facto de parentes de primeiro grau de doentes com doença de Crohn terem um risco maior de desenvolverem a doença do que a população em geral.

Os 3 principais factores suspeitos de contribuirem para a instalação da doença de Crohn são:

• factor ambiental
• factor genético
• resposta inapropriada do sistema imunitário corporal

Há medida que a mucosa intestinal se torna mais inflamada e ulcerada, a sua capacidade de absorpção de água é diminuída, originando fezes não moldadas e diarreia. A mucosa lesada produz progressivamente mais muco, que é eliminado pelas fezes. As úlceras podem causar hemorragias que podem originar anemia. Os doentes sentem cólicas abdominais, anorexia, emagrecimento e fadiga.

Embora os períodos de remissão possam durar meses ou anos, tipicamente os sintomas reaparecerão a certa altura do evoluir da doença.

A inflamação pode originar fístulas, que podem ligar ansas intestinais, ou fazer a conexão com órgãos vizinhos, como bexiga, vagina ou pele. As fístulas ocorrem mais frequentemente na região anal, com drenagem de muco, pus ou fezes para o exterior.

Outra consequência da inflamação, que pode ocorrer, é o aparecimento de estenoses do intestino; também fissuras e abcessos podem aparecer.

Para além do tracto gastrointestinal, outros órgãos podem ser afectados, nomeadamente olhos ( com vermelhidão,   dor  e prurido ), boca, articulações ( com edema e dor ), pele, ossos ( com osteopenia ), rins ( com  aparecimento  de  cálculos  renais ) e  fígado ( colangite  esclerosante  primária, hepatite, cirrose ).

As manifestações extra-intestinais podem ser as primeiras manifestações da doença, antecedendo em anos a sintomatologia gastrointestinal, ou podem aparecer apenas nas crises da doença de Crohn.

A doença de Crohn pode apresentar-se sob vários tipos, consoante o local afectado pela inflamação:

• colite de Crohn que afecta apenas o cólon
• doença de Crohn gastroduodenal afectando o estômago e duodeno
• ileíte, que afecta o íleo
• ileocolite, a mais frequente, que afecta o íleo terminal e o cólon
• jejunoileíte que produz lesões no jejuno e íleo

Os padrões da doença de Crohn podem ser os seguintes:

• fibroestenosante  ( B2 ) caracterizado por estenoses intestinais
• doença de Crohn luminal  ( B1 ) que se caracteriza por alterações inflamatórias no lúmen intestinal
• fistulizante ( B3 ) caracterizado pela existência de fístulas
• doença fistuloestenosante
• doença perianal

Há várias hipóteses de terapêutica, muito eficazes, para o controlo da doença de Crohn e para a levar à remissão. Estes tratamentos, diminuem a inflamação anormal do tracto gastrointestinal, permitindo a cicatrização da mucosa e, dessa forma, terminar a sintomatologia. O objectivo do tratamento da doença de Crohn, uma vez que a cura da doença ainda não é possível, é atingir a remissão e manter o doente nesta situação. Nos casos em que a remissão não é possível, o objectivo do tratamento é diminuir a sintomatologia por forma a que a qualidade de vida e a produtividade sejam tão próximas da normalidade quanto possível.

Dadas as variabilidades interpessoais da doença, não há um padrão terapêutico único, sendo a terapêutica algo individualizada.

Fazendo terapêutica de manutenção, o doente com doença de Crohn reduz o risco de surgirem crises. Nas remissões os doentes sentem-se perfeitamente bem e totalmente assintomáticos.

Muitos doentes respondem bem ao tratamento médico e nunca necessitarão de tratamento cirúrgico. No entanto, 66-75% dos doentes podem recorrer à cirúrgia em alguma fase da sua doença.

A cirúrgia pode ser necessária para reparar uma fístula ou fissura. Outra razão para o tratamento cirúrgico é a presença de estenoses com obstrução intestinal ou um abcesso abdominal.

Dado que a doença de Crohn varia de pessoa para pessoa, e mesmo dentro da mesma pessoa no decurso do tempo, a terapêutica tem de ser bastante individualizada.

Embora nenhum alimento esteja, por regra, proíbido para os doentes com doença de Crohn, há que ter em atenção, e evitar, os que causem alguma sintomatologia. Há, no entanto, algumas directivas que podem ser úteis:

• reduzir a quantidade de gordura e alimentos fritos por poderem causar diarreia e gases
• comer refeições pequenas com intervalos curtos
• limitar a quantidade de produtos lácteos, se for intolerante à lactose
• evitar bebidas gaseificadas
• restringir a cafeína quando há diarreia severa
• evitar comidas picantes
• nos casos de estenose intestinal, evitar alimentos ricos em fibras insolúveis

A manutenção de uma boa nutrição é de fundamental importância, e esta pode estar perturbada por perdas excessivas ou aporte insuficiente.

Embora a doença de Crohn, e suas crises, estejam associadas a acontecimentos stressantes, não há evidências de que o stress determine o aparecimento da doença de Crohn.

Diagnóstico e manuseamento de um doente com doença de Crohn

Após uma história clínica , onde deve ficar ilucidada a presença, ou ausência, e suas características, início, duração, factores desencadeantes, factores atenuantes e factores exacerbantes, de sintomas como o número de evacuações diárias, episódios de hemorragias pelas fezes, despertar durante a noite por causa de dores abdominais ou diarreia, febre e artralgias, procede-se ao exame físico do doente focado no tracto gastrointestinal, incluindo a inspecção do ânus e recto, complementado por exames laboratoriais ou outros, invasivos ou não invasivos.

Testes sanguíneos são importantes, embora não exista uma análise que diagnostique directamente uma doença inflamatória intestinal. No entanto, análises laboratoriais podem determinar a existência de uma inflamação no organismo.

Um hemograma pode mostrar sinais de inflamação ou infecção por revelar uma leucocitose. Anemia também pode ser detectada pelo hemograma. As funções hepática e renal, que podem estar alteradas na doença inflamatória intestinal, podem mostrar alterações de determinados parâmetros analíticos. Um painel electrolítico é de relevância na doença inflamatória intestinal. Testes sanguíneos analíticos são ainda parte importante dos procedimentos efectuados para o diagnóstico, follow-up e monitorização terapêutica da doença inflamatória intestinal.

Proteínas encontradas no sangue e nas fezes, chamadas de biomarcadores, são testes úteis no despiste da inflamação. Nestas proteínas incluem-se a calprotectina e a lactoferrina. Biomarcadores serológicos incluem a VS e a PCR. Estes biomarcadores, de sangue e/ou fezes, são mais úteis para aconselhar ao uso de testes mais invasivos, como a endoscopia, para detectar crises e optimizar terapêuticas médicas do que para fazer o diagnóstico de doença inflamatória intestinal.

Testes serológicos utilizados para o diagnóstico de doença inflamatória intestinal incluem pANCA, ASCA, CBir1 e OmpC, que positivam em 80% dos pacientes.

Alguns exames podem ser necessários de realizar previamente à instituição de algumas terapêuticas. O TPMT pode ser efectuado quando se considera o uso de azatioprina ou mercaptopurina, com o intuito de auxiliar na determinação de um doente ser candidato apropriado ao uso dessa terapêutica e quais as doses óptimas desses medicamentos. Outro teste que pode haver necessidade de efectuar é o teste de Mantoux ou PPD para despiste de tuberculose, bem como o despiste de BK por PCR e o teste IGRA, para excluir uma infecção latente por bacilo de Koch, previamente à instituição de terapêutica biológica anti-TNF.

Todos os doentes com doenças inflamatórias intestinais, mesmo em fase de remissão, devem fazer análises sanguíneas periódicas para evidenciar inflamação activa e complicações da doença e da terapêutica médica. Estas análises incluem:

• hemograma completo, para deteção de anemia, infecção, inflamação e monitorização de alguns medicamentos a serem feitos
• VS para identificar inflamação
• PCR para identificar inflamação
• enzimas hepáticos para fazer o screening de complicações hepáticas
• electrólitos para despistar situações de desidratação e efeitos laterais da medicação
• biomarcadores fecais que identificam complicações inflamatórias e infecciosas

A endoscopia, com biópsia, joga o papel mais importante no diagnóstico e estadiamento da doença , bem como para monitorizar a terapêutica.

Como actuar nas crises da doença de Crohn

Uma crise é o reaparecimento dos sintomas característicos da doença de Crohn. Estes são, geralmente, diarreia, hemorragia retal, movimentos intestinais urgentes, obstipação, dor e cólicas abdominais, febre, fadiga e emagrecimento.

A medicação controla a inflamação e, deste modo, alivia a diarreia e a dor abdominal. Há , no entanto, mesmo com terapêutica de manutenção, risco de que a sintomatologia reapareça originando o que se chama uma crise, que pode acontecer sem causa aparente. No entanto há situações que facilitam o reaparecimento das crises, como sejam:

• stress
• esquecimento de tomar a medicação, ou tomá-la de forma incorrecta
• uso de certos medicamentos, como anti-inflamatórios não esteróides ou certos antibióticos , por afectarem a microbiota intestinal
• ingestão de certos alimentos, picantes por exemplo
• tabagismo

A ingestão de certos alimentos pode determinar o aparecimento de sintomatologia. Dor abdominal e febre podem causar anorexia e emagrecimento. Diarreia e hemorragias retais podem fazer perder fluídos, nutrientes e electrólitos. Uma dieta bem balanceada é necessária para prevenir deficiências nutricionais. Também algumas comidas e bebidas podem irritar a mucosa intestinal e causar sintomatologia. Gorduras e fritos devem ser evitados pois têm propensão a causarem sintomatologia. Também alimentos ricos em fibras podem ser problemáticos, especialmente quando a mucosa intestinal está inflamada. Álcool deve ser evitado pois é irritante da mucosa gastrointestinal.

A inflamação crónica da mucosa intestinal perturba a capacidade funcional do órgão afectado. Pode engrossar as paredes intestinais ou causar cicatrizes que levam a estenoses e bloqueios. A inflamação pode prejudicar a absorpção dos nutrientes até à corrente sanguínea. Úlceras podem ser originadas nas paredes intestinais, podendo atingir toda a espessura da parede, e dar origem a uma fístula entre o intestino e um órgão vizinho. A sintomatologia das crises é a mesma da doença original e inclui dor abdominal, diarreia, urgência em defecar, anorexia, febre e emagrecimento.

A doença de Crohn pode apresentar-se sob 5 tipos, cada um dos quais com a sua sintomatologia:

• doença de Crohn gastroduodenal que afecta o estômago e duodeno, e se manifesta por anorexia, emagrecimento e náuseas; vómitos podem surgir e indicam que os segmentos proximais do intestino estão obstruídos
• jejunoileíte, onde a inflamação atinge o jejuno, e a sintomatologia inclui dor abdominal leve a intensa, cólicas tipo cãimbras após as refeições e diarreia; podem aparecer fístulas
• ileíte que atinge apenas o íleo, e cuja sintomatologia é a mesma da jejunoileíte; pode complicar-se com presença de fístulas e abcessos inflamatórios no quadrante inferior direito
• ileocolite, a forma mais frequente, afecta o íleo terminal e o colon, e cuja sintomatologia inclui diarreia e dor tipo cólica na fossa ilíaca direita e/ou hipogastro; frequentemente acompanha-se de emagrecimento significativo
• colite de Crohn, que atinge apenas o cólon, manifesta-se por diarreia, hemorragia rectal e patologia peri-anal ( abcessos, fístulas ou úlceras ); lesões cutâneas e artralgias são mais frequentes nesta forma de doença de Crohn.

O tratamento médico pode levar a que a doença de Crohn esteja em remissão meses a anos mas, a determinada altura da evolução, uma crise aparece. Para além da sintomatologia, uma crise pode também ser evidenciada pelo aparecimento de fissuras, fístulas, estenoses ou abcessos. Também podem ocorrer complicações extra-intestinais tais como artrites, cálculos renais ou biliares, inflamações oculares ou da boca, rash cutâneo e hepatopatias. A terapêutica médica usada até ao surgimento da crise pode ter de ser alterada, por já não ser eficaz ou, igualmente eficaz, é incapaz de controlar a sintomatologia da doença.

Não é, actualmente, possível prevenir completamente o aparecimento das crises, mas o número e severidade delas pode ser reduzido, bem como aumentado o intervalo de remissão. Para isto, é importante fazer a medicação correctamente, manter uma dieta bem balanceada ( prover calorias recomendadas e administrar as vitaminas, minerais e outros nutrientes necessários, bem como evitar as comidas que desencadeiam sintomatologia ). Pode ser necessário tomar um complexo multivitamínico e suplementação mineral.

Vários mecanismos podem levar à deficiência de nutrientes nos doentes com doença de Crohn. Assim, durante uma crise, uma parte do intestino está inflamada impedindo, nessa localização, a normal absorpção dos nutrientes. Por outro lado, devido à inflamação, as necessidades pelos nutrientes são maiores dado que a inflamação faz perder maiores quantidades de tecido que necessita de ser substituído. Simultaneamente às maiores necessidades de nutrientes para o novo tecido, a inflamação aumenta a taxa metabólica, o que significa que queima calorias mais rapidamente do que quando não está doente.

Os nutrientes essenciais ao organismo humano são de 6 tipos: glúcidos, lípidos, proteinas, minerais, vitaminas e água. Os nutrientes, que não são sintetizados no organismo, são chamados de essenciais. Glúcidos, lípidos e proteínas, necessários em quantidades medidas em gramas, ou mais, são chamados de macronutrientes. Já as vitaminas e minerais, necessários em doses diárias de microgramas, são chamados de micronutrientes.

Exercício físico regular pode melhorar o bem estar geral, diminuir o stress e manter a estrutura óssea normal. Tabagismo é importante que seja abolido.

Terapêutica cirúrgica

Nos doentes com doença de Crohn, até 75% dos casos requerem tratamento cirúrgico em alguma fase da sua doença. Nalguns destes casos, a terapêutica cirúrgica é opcional, podendo ser substituída por outro tipo de terapêutica, enquanto que noutras situações a cirúrgia é mandatória devido a complicações da doença.

Terapêutica cirúrgica é utilizada nas doenças inflamatórias intestinais quando a sintomatologia se torna insuportável, ou quando já não há resposta à terapêutica médica que se verifica não ser eficaz para todos os doentes, em todo o tempo de evolução da doença , podendo haver a partir de certa altura uma perda de resposta por parte do doente a uma medicação até então eficaz.

A cirúrgia é considerada quando a qualidade de vida não é satisfatória apesar do tratamento médico, ou quando os efeitos laterais da medicação são significativos.

A cirúrgia é recomendada nos casos de cancro colorretal. Esta patologia tem uma incidência levemente superior nos doentes com doença de Crohn, relativamente à população em geral, e é maior nos doentes com atingimento maior do cólon. O risco do cancro colorretal é mínimo nos primeiros 8-10 anos de doença, e aumenta com o tempo de evolução da doença. Enquanto que na população em geral, o cancro colorretal inicia-se por um pólipo que posteriormente maligniza, nos doentes com doença de Crohn nem sempre aparecem estes pólipos precancerosos, surgindo o cancro de tecido displásico que não se eleva da mucosa intestinal. Células precancerosas podem existir em zonas que, na endoscopia, parecem perfeitamente normais.

Doentes com doença de Crohn há 8-10 anos devem fazer colonoscopia cada 1-2 anos para despiste de cancro colorretal. Se é encontrada, nas biópsias, displasia, a resseção do cólon e reto deve ser feita.

Algumas situações ocorrem nas doenças inflamatórias intestinais que requerem terapêutica cirúrgica imediata. São elas as seguintes:

a) Colite ulcerosa:

• colite ulcerosa súbita e severa, que inclui megacolon tóxico, hemorragia incontrolável e ataque não controlável pela terapêutica médica
• perfuração do cólon, que pode originar uma peritonite

b) Doença de Crohn:

• obstrução intestinal ou bloqueio intestinal
• hemorragia grave não controlável por outros meios não cirúrgicos
• perfuração intestinal
• fístula
• abcesso
• megacólon tóxico

Os procedimentos por laparatomia cirúrgica, utilizados nestas situações, estão a ganhar popularidade e já se praticam em muitas situações.

Cerca de 35-50% dos adultos com doença de Crohn desenvolvem fístulas durante o tempo de doença. A fístula inicia-se como uma infecção. Uma colecção de pus, bactérias intestinais e fluídos penetram na parede intestinal e forma-se um canal, com outra ansa intestinal ou outro órgão abdominal, ou mesmo com a pele. Por conterem material infectado, as fístulas, inicialmente, são tratadas com antibióticos, sendo a cirúrgia usada se a antibioticoterapia não for suficiente.

Ferritina

Ferritina

Ferritina, uma proteína globular, é a principal proteína que contem as reservas de ferro do organismo humano. A concentração da ferritina varia na razão directa das reservas de ferro do organismo aumentando quando há aumento de ferro sérico e diminuindo quando a siderémia baixa. No entanto, a ferritina também pode aumentar noutras situações, nomeadamente em processos inflamatórios e infecciosos, sem relação nenhuma com os depósitos de ferro do organismo.

Uma só molécula de ferritina pode armazenar até 4500 átomos de ferro.

A ferritina pode encontrar-se elevada devido a uma multiplicidade de factores, como hábitos inadequados de alimentação, bebidas alcoólicas, sedentarismo, obesidade ou doenças de base associadas ou não à herança genética, como a hemocromatose. Importante tem sido a determinação da concentração da ferritina nos desportistas como forma de evitar os riscos de lesões. Hipertensão, diabetes, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia também podem fazer subir a ferritina no soro, bem como o tabagismo.

O aumento da concentração sérica de ferritina, por si só, não causa nenhuma consequência.

O local de eleição para armazenamento da ferritina no organismo humano é o fígado, mas também se encontra em muitas outras células, especialmente nas envolvidas na síntese de compostos férricos e no metabolismo e reserva de ferro. O melhor indicador da quantidade de ferro armazenado no organismo é o doseamento da ferritina. Nas anemias hipocrómicas e microcíticas por déficit de ferro, a ferritina baixa ainda antes  de  se  notarem  alterações  das  concentrações  da  siderémia e alterações morfológicas eritrocitárias ( volume globular médio e hemoglobina globular média ). No entanto, a ferritina, por ser uma proteína de fase aguda, aumenta nas respostas a infecções, traumatismos e inflamações agudas, dando-se esta elevação nas primeiras 24-48 horas, com o pico no 3º dia, e se mantém por algumas semanas elevada, o que dificulta a interpretação. A ferritina também sobe quando há excesso de ferro, em doentes a fazerem transfusão sanguínea e em doentes com neoplasias, especialmente com leucemias, linfomas e carcinomas da mama, do fígado, do pulmão, do colon ou da próstata. Lesões hepáticas de etiologia alcoólica também causam aumento da ferritina. Doentes com hepatite crónica apresentam, em 25% dos casos, ferritina aumentada. Também as anemias hemolíticas e sideroblásticas cursam com aumento de ferritina.

A maioria ( cerca de 80% ou mais ) da ferritina existente no organismo humano encontra-se intracelularmente, sendo apenas uma pequena parte de localização extracelular, nomeadamente no sangue. Quando os órgãos que contêm a ferritina ( fígado, baço, mucosa intestinal, medula óssea e outros ) sofrem lesão, os níveis de ferritina séricos sobem, sem haver aumento de ferro, pela libertação da ferritina intracelular das células lesadas.

A ferritina é formada por uma proteína solúvel externa, a apoferritina, e um interior composto de hidroxifosfato férrico. A quantificação da ferritina é um dado laboratorial importante no diagnóstico das anemias ferropénicas por estar em paralelismo com os depósitos de ferro, indicando, desta forma, o ferro disponível no organismo. A ferritina pode estar baixa nas grávidas. A determinação dos valores séricos da ferritina também é usada para o controlo dos depósitos de ferro na insuficiência renal crónica.

A ferritina tem a forma de uma esfera oca, dada pela apoferritina, que forma a cobertura que protege o ferro que se encontra no seu interior. A apoferritina ( que não tem ferro ) pesa 430000-480000 daltons. A ferritina, que mais não é que a apoferritina com ferro, pesa 900000 daltons. A ferritina tem uma semi-vida de 50-75 horas e está em grandes concentrações no fígado, baço, medula óssea e músculo esquelético, encontrando-se também em muitos outros tecidos, na verdade em quase todas as células do organismo incluindo leucócitos e células tumorais, servindo nestes como marcador tumoral. A importância da ferritina é ser o armazém de ferro no organismo. O ferro iónico, não unido, é tóxico, mas o ferro é um elemento essencial à vida. A possibilidade, dada pela ferritina, de o ferro ser armazenado, não só evita a toxicidade do ferro, como possibilita que seja usado sempre que o organismo o necessite. A ferritina, completamente saturada de ferro, permite que o ferro livre seja incorporado imediatamente.

A ferritina plasmática, secretada por todas as células corporais produtoras de ferritina, difere da ferritina tissular, já que é parcialmente glicosilada e isenta quase totalmente de ferro, de tal forma que a ferritina plasmática não aumenta o ferro sérico, a menos que haja necrose hepatocelular.

Cada micrograma de ferritina plasmática por litro equivale a 8-10 mg de ferro de depósito. O principal destino da ferritina plasmática é o hepatócito e não as células eritroides imaturas.

As disferritinemias observam-se frequentemente. A baixa da ferritinemia, ou hipoferritinemia, essencialmente manifesta uma carência marcial ( depleção do armazenamento do ferro ), enquanto que a hiperferritinemia, ou subida da concentração de ferritina no sangue, pode ter uma etiologia inflamatória citolítica ( cancros, síndrome  metabólico,  hepatopatias,  hemólise )  ou  devido a sobrecargas de ferro secundárias ou primárias ( transfusões sanguíneas, anomalias das hemoglobinas, hemocromatose )

A ferritina é uma macromolécula de 450 Kdaltons, formada por uma cobertura proteica, a apoferritina, de 24 subunidades, que rodeiam uma cavidade oca central onde se armazenam até 4500 átomos de ferro, embora costume conter cerca de 2500 átomos de ferro sob a forma de hidroxifosfato férrico. O ferro ferroso ( ião de ferro com 2 cargas positivas ) é incorporado e se acumula em forma de óxido de ferro férrico ( ião com 3 cargas positivas ) hidratado e fosfatado.

A ferritina apresenta-se em 2 tipos: subunidade L ( de light ou liver ), que predomina no fígado, e subunidade H ( de heavy ou heart ), que predomina no coração. Estes 2 peptídeos pequenos são codificados nos cromossomas 19 e 11, têm um peso de 21000 e 19000 daltons e migram electroforeticamente com a α2-globulina.

A subunidade H tem actividade ferroxidase necessária para a captação do ferro, e a subunidade L cataliza a formação do núcleo férrico no seio da molécula. A ferritina tem uma função de armazenamento do ferro, e dessa forma actua também como desentoxicante do ferro ( lembre-se que o ferro férrico é tóxico para as células ).

A ferritina, proteína essencialmente intracelular, encontra-se nos monócitos-macrófagos do sistema retículo-endotelial hepático, esplénico e da medula óssea, e está também presente no citosol de muitas outras células, como hepatócitos, eritrócitos, leucócitos, células cardíacas, pulmonares, renais, testiculares ou da placenta.

Uma pequena percentagem de ferritina, a ferritina plasmática, é em grande parte glicosilada e pobre em ferro, está no estado em que circula no soro e desconhece-se ainda o seu papel no organismo humano.

Uma pequena percentagem de ferritina tissular é captada pelos lisosomas e transformada em hemossiderina, que é uma mistura de ferro, lípidos e proteínas, formando a forma de reserva estável e dificilmente mobilizável, do ferro de localização predominante na medula óssea.

A ferritina é a reserva lábil de ferro, ou seja, directamente mobilizável do organismo. Existe uma correlação entre a concentração de ferritina e a do ferro do organismo: 1 g/l de ferritina corresponde a 10 mg/l de ferro de reserva, dependendo estas concentrações da idade e sexo.

A baixa da concentração da ferritina é um marcador fiável de carência de ferro, que pode causar anemia ferropriva. A depleção  primeiramente  se  manifesta  pela  baixa  da  concentração  da  ferritina  plasmática ( primeira alteração verificada na falta de ferro ), anteriormente mesmo a uma diminuição eritrocitária. Como reacção à baixa das reservas de ferro dá-se a subida da transferrina. O ferro sérico é o último constituinte a diminuir. Deste modo, a ferritina é a primeira a descer e a última a subir nas suas concentrações plasmáticas, nas situações de hipossideremia, pelo que é um óptimo parâmetro para vigiar a eficácia do tratamento e assegurar as reservas do ferro. Como excepção a esta regra temos que o tratamento com ferro injectável leva a um aumento rápido, grande mas passageiro da ferritina no soro.

A  hiperferritinemia   pode   ser  verificada  sem  sobrecarga  notável  de  ferro,  com  sobrecarga  de  ferro ( secundária ou primitiva ) ou por acção do receptor solúvel da transferrina nas disferritinemias.

No  caso  de aumento de ferritina sem sobrecarga de ferro, aquela pode ser provocada por uma inflamação ( hiperferritinemia raramente superior a 800 μg/l, anemia normocítica de instauração lenta, com ferro baixo devido ao sequestro pelos macrófagos, capacidade de saturação da transferrina normal ou baixa ). Nestas situações, o ferro não está em carência mas sim há uma má utilização dele.

Outras  situações,  que  originam  aumento de ferritina sérica sem sobrecarga de ferro, são citólises diversas ( com  valores  de  ferritina  muitas  vezes  superiores a 5000 μg/l ), alcoolismo  crónico  e  cirrose  ( com ferro e capacidade  de  saturação  de  transferrina  pouco aumentadas ), síndrome de hemossiderose dismetabólica ( com ferritina aumentada e capacidade de saturação de transferrina normal ), hipertiroidismo e tumores malignos

A hiperferritinemia com aumento de ferro pode ser secundária, como nos casos de hemólise, talassémia, síndrome de activação macrofágica, doença de Gaucher ou aceruloplasminemia hereditária, ou pode ser primitivo, como acontece na hemocromatose.

A ferritina aumenta de forma directamente proporcional à hemossedimentação e inversamente proporcional à albuminemia.

Parâmetros para diagnóstico da anemia ferropriva

- Doentes sem doença inflamatória

anemia ferropriva provável …..................................... Ferritina < 20 ng/ml

anemia ferropriva improvável ….................................. Ferritina > 100 ng/ml

- Doentes com doença inflamatória, infecção, neoplasia, colagenose ou hepatopatia

anemia ferropriva provável …..................................... Ferritina < 30 ng/ml

anemia ferropriva improvável ….................................. Ferritina > 130 ng/ml

                                                              **  ##  --  ##  **

- Relação Ferritina/TGP ( ou ALT )

serve para diferenciar um aumento da ferritina causada por citólise hepática, em que a relação

é igual ou inferior a 8, de outras causas, em que a relação é superior a 8.

- Estimativa da reserva total de ferro no organismo

Ferro total = Ferritina x 8

esta estimativa não é aplicável nas situações de doenças inflamatórias e de sobrecarga de ferro.

Absorpção dos nutrientes

Absorpção dos nutrientes

A digestão dos alimentos, iniciada na boca, proporciona que os nutrientes constituintes desses alimentos sejam absorvidos ao longo do tubo digestivo, nomeadamente desde o estômago até ao recto. Deste modo, os nutrientes são absorvidos pelas mucosas do tracto gastrointestinal da seguinte forma:

• estômago onde são absorvidos o álcool, a água ( também absorvida no cólon e recto ) e alguns sais minerais
• duodeno que absorve o ferro, cálcio, vitamina A, alguns aminoácidos e gorduras
• jejuno que faz a absorpção da maioria dos nutrientes, nomeadamente glúcidos, muitos aminoácidos, vitaminas C, D, K e complexo B, potássio, fósforo e lípidos
• íleo que absorve a vitamina B12, sódio, potássio ( também absorvido no jejuno ), cloro e sais biliares
• cólon onde se absorve água ( também absorvida no estômago e recto ), lípidos e glúcidos
• recto que é a parte do tubo digestivo onde se processa a absorpção da água ( também absorvida no estômago e cólon ) e controla a eliminação das fezes.