Reticulocitose

Reticulocitose

Reticulocitose é uma condição anómala do tecido sanguíneo, que se caracteriza pelo aumento da contagem dos reticulócitos em circulação, condição esta que é um dos mais simples e fiáveis sinais laboratoriais da produção acelerada de eritrócitos pela medula óssea. A reticulocitose ocorre no processo de regeneração activa do sangue e em certas anemias, em particular a anemia hemolítica congénita. Tem também valor na interpretação das anemias por hemorragia aguda, hemolíticas agudas ou crónicas, reposição de ferro, ácido fólico ou vitamina B12.

A reticulocitose reflete dessa forma uma aceleração da eritropoiese. A hipóxia e a eritropoietina são condições ou factores importantes no desencadeamento da reticulocitose. A contagem de reticulócitos dá ao médico importante informação se a medula óssea está a tentar compensar a baixa de eritrócitos ou, se pelo contrário, não está a funcionar, como acontece nos casos de hipoplasia ou aplasia medular.

O valor normal dos reticulócitos é de 0.5% a 2.0%, em valor percentual de células vermelhas do sangue, ou em valores absolutos de 30000 a 60000/μl. Em recém-nascidos, o valor varia entre os 2.0% e os 6.0%, atingindo os valores adultos em 1-2 semanas.

http://www.youtube.com/watch?v=rOivNw1BNSw

Os eritrócitos derivam de uma célula tronco da medula óssea que, estimulada pela eritropoietina, se diferencia, dando origem a uma sucessão de divisões mitóticas com um processo contínuo de diferenciação até à expulsão do núcleo do eritroblasto, originando o reticulócito. Este processo demora cerca de 72 horas, após o qual o reticulócito, em cerca de 48 horas, se diferencia em eritrócito. Desta forma, o reticulócito mais não é que uma forma intermediária da produção dos eritrócitos. Por os reticulócitos ainda não serem células totalmente maduras, apresentam-se na periferia como células ligeiramente maiores que os eritrócitos, com material nuclear residual, que cora de azul por corantes supra-vitais como o azul brilhante de cresil ou o novo azul de metileno.

O reticulócito é uma célula da série vermelha do sangue, anucleada, ligeiramente maior que o eritrócito ( 10-15 μm contra 6-8 μm ), que contém resíduos de DNA e outros organelos que podem ser visualizados com corantes supravitais, como o ABC.

Partículas que não o RNA, como os corpos de Heinz, corpos de Howell-Joly, remanescentes nucleares, grânulos sideróticos, bridas, etc, podem confundir-se com os grânulos reticulares próprios dos reticulócitos, e dificultar a contagem.

A actividade eritropoiética da medula óssea e o ritmo de libertação das células da medula óssea para o sangue periférico são os factores determinantes do número de reticulócitos no sangue periférico. Em relação com a classificação das anemias, estas podem ser regenerativas ( onde há reticulocitose ) ou arregenerativas ( sem reticulocitose ).

A reticulocitose ocorre normalmente em doentes com anemia com medula óssea funcionando de forma normal. É o caso das situações de hemorragias, anemia falciforme, talassémias, esferocitose, deficiência de G6PD, doença hemolítica imune e hiperesplenismo, bem como em doentes que foram tratados com sucesso para outras anemias como as por deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12.

Pelo contrário, doentes com aplasia medular, eritropoiese ineficaz ou produção deficiente de eritropoietina, podem ter contagem normal, ou mesmo reduzida, de reticulócitos, apesar de apresentarem anemia grave. Estão incluídos neste caso as anemias por déficit de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 não tratadas, ou ineficazmente tratadas, anemia perniciosa, aplasia eritrogénica imunológica ou induzida por drogas, leucemia, carcinoma metastático, mielofibrose, insuficiência renal crónica, etc.

A produção de reticulócitos deverá crescer entre 2-3 dias após uma hemorragia aguda, e atingir o seu pico entre o 6º e 10º dias após essa hemorragia. Quando o hematócrito é baixo, a percentagem de reticulócitos não é um parâmetro fiável, por estarem exauridas as hemácias.

O cálculo do IPR ( Índice de Produção de Reticulócitos ), em função da sua contagem e em situação normal, é dado pela seguinte fórmula:

IPR = índice de reticulócitos / tempo de maturação em dias

A contagem corrigida de reticulócitos ou índice de reticulócitos ( IR ), parâmetro importante em doentes com anemia, define-se pela seguinte fórmula:

IR = % reticulócitos x ( hematócrito do doente / hematócrito normal )

em que o hematócrito normal é considerado de 40% para a mulher e 45% para o homem.
Numa situação de hemorragia ou hemólise, em que há uma resposta adequada medular, o IR tem um valor de 3% ou superior. Quando a anemia é devida a uma produção diminuída de eritrócitos, o IR tem um valor inferior a 3%, habitualmente mesmo inferior a 1.5%. Nas anemias por perdas, a resposta reticulocitária é adequada enquanto os depósitos de ferro não se esgotarem. Após a ferropenia se estabelecer, o IR diminui como reflexo da diminuição da produção eritrocitária medular. Na ausência de hemorragia, um IR aumentado num indivíduo anémico sugere a existência de hemólise.

A percentagem de reticulócitos é definida pela seguinte fórmula:

% reticulócitos = ( número de reticulócitos/ número de eritrócitos ) x 100

A reticulocitose apresenta-se principalmente nos casos de anemias hemolíticas por destruição eritrocitária precoce ( intravascular ) ou nos espaços entre os vasos do sistema retículo-endotelial ( extravascular ). Apenas uma outra situação origina reticulocitose, e esta é a perda de sangue por hemorragia aguda. É importante, na história clínica de doentes com reticulocitose, pesquisar infecções recentes, medicamentos ou outras drogas ingeridas, exposição a toxinas, a fumo, a compostos químicos ou a altas temperaturas, tipo de trabalho e história familiar, quando há suspeita de hemoglobinopatias, talassémia α ou β, enzimopatias e esferocitose. Também é importante obter informações sobre transfusões sanguíneas ou de derivados do sangue. No exame físico, deve-se pesquisar pela palidez, icterícia e esplenomegalia, alterações esqueléticas com deformação óssea, dores e sua localização.

A reticulocitose, geralmente, cursa com anemia macrocítica, dado que os reticulócitos são maiores que os eritrócitos maduros, e policromasia, devido ao material ribossómico dos reticulócitos.

A reticulocitose é uma consequência da hipóxia, quando mediada pela eritropoietina, e pode estar presente em qualquer tipo de valor de volume globular médio ( normocitose, microcitose ou macrocitose ) e, em relação à libertação prematura dos reticulócitos imaturos, o tipo de resposta eritropoiética deve ser semelhante nos casos de normocitose, microcitose ou macrocitose.

A contagem de reticulócitos pode dar indicações sobre a actividade eritropoiética regenerativa, evidências para se suspeitar de hemoglobinopatias ainda não diagnosticadas e fornece informações adicionais, nos casos das anemias com e sem hemoglobinopatias, às obtidas pelo hemograma ( volume globular médio, hemoglobina e hematócrito ) de rotina.

Os reticulócitos são células precursoras dos eritrócitos, que permanecem na circulação 24-48 horas. A sua contagem é fornecida em valor percentual dos eritrócitos totais.

Uma contagem baixa de reticulócitos indica uma medula óssea hipoproliferativa ou uma eritropoiese ineficaz ( como na anemia perniciosa ). Uma contagem alta de reticulócitos indica uma medula óssea a responder a uma anemia hemolítica ou por perda de sangue.

A contagem de reticulócitos pode ser pedida quando há diminuição de número de eritrócitos, da hemoglobina ou do hematócrito e se pretende avaliar a função da medula óssea.

Quando há elevação do número de eritrócitos, do hematócrito e da hemoglobina, a contagem de reticulócitos pode ser usada para avaliar a intensidade da produção excessiva dos eritrócitos.

A contagem de reticulócitos reflete a actividade recente da medula óssea. Caso a medula óssea seja incapaz de suprir as necessidades, o número de reticulócitos pode ser normal ou apenas ligeiramente elevado, e até mesmo diminuir devido à falta de produção adequada. Se, com anemia, o número de reticulócitos não aumentar, é provável haver disfunção medular ou deficiência de eritropoietina.

Diminuição de número de reticulócitos pode aparecer em anemias por baixa de ferro, anemia perniciosa ou por deficiência de ácido fólico, anemia aplásica, doentes a fazerem radioterapia ou inibição medular por infecção ou cancro.

A contagem de reticulócitos indica o que está a ocorrer na medula óssea, mas não diagnostica uma doença específica, antes obrigando a um estudo mais aprofundado com vista a esse diagnóstico.

A maturação das células vermelhas é, rigorosamente, regulada pela eritropoietina, e outros factores, com o intuito de manter o aporte adequado de oxigénio aos tecidos.

Os eritrócitos não possuem núcleo, e têm poucos organelos. A sua principal proteína é a hemoglobina, tendo no entanto algumas outras proteínas fibrosas, como a espectrina, que aderem à membrana e mantêm a forma do glóbulo vermelho. Têm uma grande superfície para as trocas respiratórias, devido às suas dimensões e forma. Os eritrócitos não utilizam o oxigénio para o seu metabolismo pois, devido a não terem organelos, o ATP que necessita é formado anaerobicamente.

O hemocitoblasto, ou célula hematopoiética multipotencial, divide-se, por mitose, dando origem a vários precursores, cada qual com receptores específicos diferentes, que reagem a certas hormonas e factores de crescimento, para se diferenciarem nas diferentes linhagens.

Se a eritropoiese medular estiver normal, com reservas de ferro, ácido fólico e vitamina B12 mantidas, a semi-vida dos eritrócitos pode reduzir-se até aos 20-25 dias sem haver anemia, e isto devido a que a medula óssea pode aumentar a sua produção de eritrócitos até 8 vezes. Quando a semi-vida eritrocitária baixa dos 20 dias instala-se uma anemia hemolítica. Quando a semi-vida eritrocitária está diminuída, mas não a ponto de haver anemia, estamos em presença de um estado de hemólise compensada, situação esta que pode rapidamente evoluir para anemia por diminuição das reservas de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 ou uma infecção dos eritroblastos pelo parvovírus B19 ( o vírus que nas crianças causa a 5ª doença e que tende a ser autolimitado ).

Na hemólise extravascular, hemólise mais frequente, os eritrócitos são destruídos no sistema retículo-endotelial. Diversos são os mecanismos que afectam o citoesqueleto, a membrana ou a forma dos eritrócitos que dificulta a passagem dos glóbulos vermelhos pelas fendas sinusoidais, aumentando o contacto dos eritrócitos com os macrófagos. O revestimento da membrana eritrocitária, por anticorpos IgG ou componentes do complemento C3b, permite o seu ponto de reconhecimento pelos receptores macrofágicos, determinando uma destruição mais precoce.

Na hemólise intravascular, a destruição dos eritrócitos é feita dentro dos vasos sanguíneos, e o seu conteúdo libertado para o plasma, sendo, na maior parte, causada por factores adquiridos, como trauma mecânico, destruição imunológica pelo sistema complemento ou exposição a factores tóxicos.

A hemólise, por levar a uma tendência de instalação de anemia, estimula a libertação de eritropoietina pelo rim, que actua na medula óssea estimulando a maturação dos eritroblastos, o que leva a uma maior libertação de células vermelhas na circulação e, nomeadamente, reticulócitos.

Sob forte estímulo da maturação, a medula óssea pode lançar as shift cells na circulação, que não são mais que reticulócitos mais imaturos, e que dão o aspecto de policromasia ou policromatofilia. A resposta medular também pode ser observada no mielograma, onde se verifica intensa hiperplasia eritróide característica das anemias hemolíticas.

Qualquer anemia estimula a produção de eritropoietina renal e, portanto, mesmo nas anemias por falta de ferro ou megaloblásticas há um estímulo à hiperplasia eritróide medular. No entanto, a produção pela medula óssea dos reticulócitos não aumenta devido a haver um bloqueio medular da produção eritrocitária. Na anemia megaloblástica ainda acontece também haver hiperplasia eritróide medular, mas com uma eritropoiese ineficaz, com destruição precoce dos eritroblastos e reticulócitos dentro da própria medula óssea.

Correctamente, o termo reticulocitose não indica nem um aumento da percentagem de reticulócitos nem mesmo o aumento do seu número absoluto, mas sim o aumento medular da produção de reticulócitos.

O LDH, por ser uma enzima existente nos eritrócitos, eleva-se nas situações de hemólise. Na anemia hemolítica, os valores de LDH não sobem tanto como nas anemias megaloblásticas e enquanto a isoenzima LDH-2 é a que sobe nas situações de hemólise, já nas  situações  de  megaloblastose é a LDH-1 a que sofre o aumento, e que é a isoenzima ( LDH-1 ) que se eleva em várias condições patológicas não hematológicas, como o enfarte de miocárdio ou outras.

Selénio

Selénio

O selénio é um elemento químico, cujo símbolo químico é Se, com um número atómico 34 e uma massa atómica de 78 u.m.a. Em condições normais de temperatura e pressão encontra-se no estado sólido. É um não metal do grupo dos calcogénios do Quadro Periódico dos Elementos .

O selénio é um elemento com importante acção anti-oxidante, recomendando-se a sua ingestão diária em doses de 55 μg para o adulto.

http://www.youtube.com/watch?v=lki8OdCCFbA

A deficiência de selénio deve-se a uma dieta pobre, baseada em alimentos industrializados e refinados. Estes procedimentos industrializados provocam uma perda significativa do selénio presente nos alimentos. Os sintomas devidos à baixa concentração sérica do selénio são, entre outros, mialgias, fadiga e fraqueza musculares e manchas brancas nas unhas.

Grãos são boas fontes de selénio, dependendo a sua concentração da existente no solo onde crescem. A castanha do Pará é um dos alimentos mais ricos em selénio existentes.

O selénio é um elemento que participa da formação de enzimas com acção antioxidante. Tem também a característica de melhorar a utilização da vitamina E, importante na neutralização de radicais livres. Desta forma, o selénio tem a capacidade de retardar o envelhecimento e previne doenças cardiovasculares.

http://www.youtube.com/watch?v=HKuri7F3q70

Na deficiència de selénio verifica-se maior produção de substâncias pró-inflamatórias, enfraquecendo o sistema imunológico.

O selénio combate o aparecimento de gripe, infecção e viroses.

O consumo adequado de selénio, iodo e zinco está relacionado com o bom funcionamento da tiróide. A deficiência de selénio pode reduzir a conversão de T4 em T3, que é a forma mais activa da hormona tiroideia. A deficiência de selénio pode ter acção no aumento do risco de desenvolvimento do cancro de pulmão, próstata e ovário. Risco diminuído do cancro intestinal, próstata, ovário e algumas leucemias relaciona-se com uma ingestão adequada, sendo ainda mais importante em pessoas com história familiar de cancros.

http://www.youtube.com/watch?v=ORflJoLtWpo

O selénio tem acção sobre o funcionamento hepático, na eliminação das toxinas e na eliminação de metais pesados, como o mercúrio e cádmio, que estão envolvidos em doenças degenerativas como a doença de Alzheimer.

O excesso de selénio também é prejudicial, como acontece com a generalidade dos elementos. Este excesso pode provocar fragilidade e perda de cabelo e unhas. Também artrites, cansaço, disfunção renal, desconforto muscular e tonalidade amarelada da pele podem aparecer nos casos de excesso de selénio sérico.

Não há evidência de que a suplementação de selénio seja necessária para todas as pessoas. Inclusive, foi demonstrado que o consumo exagerado de selénio pode levar ao desenvolvimento de diabetes tipo II.

http://www.youtube.com/watch?v=a5qIUpapX-w

O selénio é um elemento natural e vital para a saúde. Baixos níveis séricos de selénio associam-se a maior risco de morte e alteração da função cerebral e imunológica. A dose diária recomendável é geralmente atingida com a alimentação normal, sendo essa dose de 55 μg/dia para os adultos, 60 μg/dia para as grávidas e 70 μg/dia para as mulheres em amamentação. A dose máxima tolerável é de 400 μg/dia . Selenosis é uma condição patológica provocada pela intoxicação com selénio e que se manifesta por desconforto gastro-intestinal, perda de cabelo, unhas com manchas brancas, halitose, fadiga, irritabilidade e leve dano a nível dos nervos.

Consumos elevados de selénio, tanto quanto 200 μg/dia durante 8 anos, aumentam o risco de desenvolver diabetes tipo II. Em níveis elevados, o selénio interfere na capacidade do organismo utilizar a insulina adequadamente.

O selénio deve unicamente ser suplementado a quem tem deficiência do elemento. Nestas situações, o suplemento de selénio melhora a função imunológica, a actividade cerebral e a fertilidade, ajuda a prevenir certos tipos de cancro, doenças cardiovasculares e AVC. Também tem sido verificado que o combate a infecções e viroses é beneficiado pela suplementação de selénio.

Problemas de infertilidade masculina são combatidos com a suplementação de selénio, por este melhorar a qualidade dos espermatozóides. Doenças da tiroide também beneficiam da suplementação de selénio. Infertilidade feminina, infecções, alterações do crescimento e insuficiência pancreática também se associam ao deficit de selénio. Tem ainda importância na prevenção de abortos expontâneos.

O selénio é um elemento essencial para a maioria das formas de vida. O dióxido de selénio é um catalizador da oxidação, hidrogenação e desidrogenação de compostos orgânicos. Como antioxidante, ajuda a neutralização de radicais livres, e estimula o sistema imunológico e o funcionamento da tiroide.

Encontra-se o selénio no aminoácido selenocisteína. Doses de 200 μg diárias, reduzem em 63% dos casos tumores da próstata e 58% dos cancros colorretais. Também tem acção na prevenção de tumores do ovário, colo do útero, reto, bexiga, esófago, pâncreas, fígado e certas leucemias. Ainda tem acção sobre cancros da pele que não sejam melanomas, pois verifica-se que este tipo de cancros cutâneos são significativamente mais frequentes em doentes com baixo selénio sérico.

Dado que o selénio diminui a viscosidade sanguínea, e assim diminui o risco de formação de coágulos e ataque cardíaco e derrame, o selénio tem acção importante na prevenção de doenças cardiovasculares. O selénio tem acção sobre o colesterol, aumentando o HDL e diminuindo o LDL.

A deficiência de selénio, situação muito rara, pode ocorrer em doentes com disfunção intestinal severa ou fazendo alimentação parentérica total, bem como em populações que vivem em áreas muito pobres em selénio ou em doentes com fibrose cística.

O selénio é encontrado na crostra terrestre, e no organismo humano é exclusivamente proveniente da alimentação e armazena-se no fígado, músculos, coração e outros tecidos.

O selénio, como componente da enzima glutatião peroxidase, tem função antioxidante, actua conjuntamente com a vitamina E protegendo as membranas celulares dos danos provocados pelos radicais livres.

Alimentos vegetais são os principais aportadores de selénio na dieta. A quantidade de selénio do solo varia com a região do globo onde as plantas crescem, e essa determina a quantidade de selénio existente nos alimentos de plantas ingeridas.

Doença de Keshan, uma patologia provocada pela baixa de ingestão de selénio e com repercursões a nível cardíaco, é desencadeada quando a ingestão de selénio é de menos de 19 μg/dia no homem e 13 μg/dia na mulher.

Alterações graves gastrointestinais também podem levar a insuficiência de selénio por este não ser absorvido. É o que pode acontecer na doença de Crohn.

O suplemento de selénio não deve ser feito universalmente. No entanto, doentes em alimentação parentérica total devem ser suplementados com selénio. Também doentes com doença de Crohn, pela alteração da absorpção intestinal, podem ter necessidade de fazerem suplementação de selénio após o doseamento deste elemento no soro e ser verificada a baixa concentração sérica deste metal. Doentes que sofreram resseção de mais de metade dos seus intestinos devem fazer suplementação de selénio.

O efeito de doses de 200 μg/dia de selénio na regressão de tumores da pele não foi confirmado mas a mortalidade foi reduzida para metade.

O doseamento do selénio nas unhas permite verificar a concentração de selénio nos anos precedentes, pelo que nos dá um histórico da concentração de selénio melhor, no aspecto historial de concentrações séricas, do que o doseamento sérico do selénio que nos fornece apenas a concentração em dado momento.

http://www.youtube.com/watch?v=2WCGUh-clrI

O selénio tem acção sobre o LDL-colesterol, diminuindo-o, e dessa forma ajuda a prevenir doenças cardiovasculares e impede a doença das artérias coronárias.

O selénio, como antioxidante e combatendo os radicais livres, tem acção benéfica sobre doenças como a artrite reumatóide.

A deficiência de selénio nos doentes com SIDA, pode associar-se a um risco mais elevado de morte por esta doença, verificando-se que a progressão da doença é mais rápida nos doentes com baixa de selénio comparativamente com aqueles em que há concentração mais elevada de selénio sérico. Pensa-se que o papel importante do selénio no sistema imune, e como antioxidante, seja o responsável por esta acção nos doentes com SIDA.

O selénio é armazenado no organismo humano em quantidades de 10-15 mg, na sua maioria nos músculos, mas também no fígado, coração e rins. O selénio é absorvido no jejuno e excretado principalmente pela urina.

Boas fontes de selénio são de origem animal e proteínas vegetais. Particularmente rico em selénio são a carne, o peixe, grãos, frutos, legumes e cogumelos. É recomendável a ingestão de alimentos com alto teor de vitaminas A, C e D, pois estas vitaminas melhoram a absorpção do selénio. Os radicais livres, formados em quase todos os processos metabólicos, ajudam ao desenvolvimento de cancros e, dado que o selénio tem acção na remissão dos radicais livres, tem acção no combate ao cancro.

O selénio, para além da sua acção na remoção dos radicais livres, também protege o organismo de compostos tóxicos de metais pesados ( cádmio, chumbo, arsénio, mercúrio ) e radiações nocivas, tais como luz ultravioleta ou radiações de tratamento de cancro. O selénio aumenta a tolerância dos doentes aos tratamentos contra o cancro e aos efeitos laterais da radioterapia.

Há uma variabilidade sazonal das necessidades de selénio, sendo superiores as necessidades durante o Inverno.

A deficiência de selénio pode ser por falta de aporte, como sucede nos doentes alimentados por alimentação parenteral total, pessoas que ingerem apenas proteínas vegetais em zonas com solo pobre em selénio, abuso de álcool, idosos, aqueles com dietas desiquilibradas e doentes a fazerem diálise. Também pode haver deficiência de selénio por perdas aumentadas, como acontece em casos de diarreia prolongada, diabetes mellitus ou doença renal grave. Doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn ou colite ulcerosa, também podem levar a deficiência de selénio por absorpção reduzida.

Há uma correlação entre níveis de selénio baixos e hipertensão, dislipidémias e aparecimento de arteriosclerose.

A absorpção do selénio dos alimentos é prejudicada pela presença de zinco conjuntamente.

O selénio faz parte de uma série de proteínas vitais, as selenioproteínas, sendo agrupadas em 3 grandes grupos:

• peroxidases, com importante acção anti-inflamatória e de protecção das membranas celulares da acção dos radicais livres
• deiodinases, que participam na produção das hormonas da tiroide
• proteínas envolvidas na produção e reparação do DNA

Os solos europeus são, relativamente, pobres em selénio comparativamente com os da América, Canadá e certas regiões da China. O consumo de selénio tem vindo progressivamente a diminuir, também devido às comidas ingeridas serem cada vez mais refinadas. O consumo mais baixo de selénio pode repercurtir-se sobre a produção das selenioproteínas, que por sua vez pode afectar a reparação do DNA, reduzir as respostas imunitárias e anti-inflamatórias.

Actualmente, à excepção do cancro da próstata pelo facto de as selenioproteínas participarem na produção de testosterona e esta ser um importante regulador do crescimento normal da próstata, não se verifica o selénio, comprovadamente, diminuir o risco de cancro.

Os sintomas de deficiência de selénio, quadro todavia raro, podem justificar-se por uma falta de antioxidantes no fígado, coração e músculos, resultando na morte dos tecidos e disfunção dos órgãos.

Está provado que a actividade biológica do selénio orgânico é muito superior à do selénio inorgânico. Existem, no entanto, vários tipos de selénio orgânico, pelo que a situação quanto ao selénio, e sua actividade a nível do organismo humano, é  confusa.  O  organismo   absorve    melhor    o    selénio   sob   a   forma   de   l-selenometionina do que sob outra forma qualquer.

Suplementação de vitamina D: sim ou não?

Suplementação de vitamina D: sim ou não?

A suplementação da vitamina D é ponto de controvérsia, havendo 2 escolas com argumentação antagónica. Enquanto uma encoraja a suplementação de vitamina D universal, a outra, pelo contrário, incentiva à suplementação apenas em grupos restritos como grávidas.

O papel chave da vitamina D é promover a reabsorpção de cálcio do intestino. A deficiência de vitamina D cria um status hipocalcémico.

Deficiência de vitamina D é, geralmente, considerada como uma situação com concentrações séricas de vitamina D inferiores a 20 ng/ml, havendo correlação entre deficiência de vitamina D e aumento de cancro do cólon, aumento de patologia cardiovascular, alteração da função do sistema imunitário, diabetes e aumento do risco de morte.

A exposição ao Sol, por um período de tempo de 15-30 minutos diários, é altamente benéfico, e os malefícios dessa exposição são altamente recompensados pelos benefícios obtidos. As radiações UVB solares do Inverno não são suficientes para produzirem suficiente vitamina D.

A suplementação de vitamina D, por forma a fazer subir a concentração sérica de 15.2 ng/ml para 24.8 ng/ml, em termos de protecção de fracturas ósseas, não se mostra significativa, havendo no entanto um aumento do risco de litíase renal.



O principal efeito lateral da suplementação com vitamina D é a hiperfosfatémia, sendo necessário um controlo rigoroso do fósforo sérico quando se está a fazer suplementação com vitamina D

Limite seguro máximo da concentração da vitamina D no soro

Limite seguro máximo da concentração da vitamina D no soro

Em termos de mortalidade e eventos cardiovasculares, é importante determinar o valor máximo da concentração sérica de vitamina D, dado que a hipervitaminose D pode acarretar danos potencialmente perigosos para a saúde do doente em termos cardiovasculares. Também, dado o risco de mortalidade associado a concentrações subóptimas da vitamina D, é importante determinar o valor mínimo da concentração sérica de vitamina D seguro em termos cardiovasculares.

Sob o ponto de vista cardiovascular foi determinado que concentrações de vitamina D no intervalo de 20-36 ng/ml são concentrações seguras quanto ao risco de patologia e mortalidade cardiovasculares.

A suplementação de vitamina D, deve ser feita de forma individualizada, baseada na concentração sérica inicial da vitamina D  que o doente apresenta. Assim, quando o doente tem uma concentração de 20 ng/ml necessitará de fazer  uma suplementação diária de 1200 IU, enquanto que um doente com uma concentração sérica de 30 ng/ml necesitará de fazer apenas 200 IU/dia para atingir a concentração óptima de 36 ng/ml de vitamina D sérica.

Estudos verificaram que cerca de 62% da população se encontra em risco de síndrome coronário agudo devido a apresentarem uma concentração sérica de vitamina D inferior a 20 ng/ml.

Foi  verificada uma curva em forma de U para a associação entre o risco de mortalidade ou síndrome coronário agudo e a concentração sérica da vitamina D. A explicação para a forma desta curva não é ainda conhecida. A vitamina D regula a actividade de mais de 3000 genes e há, pelo menos, 5 formas de vitamina D presentes em circulação.

A principal acção da vitamina D é a absorpção de cálcio e sua homeostasia. Isto pode explicar o facto de altas concentrações de vitamina D acelerarem a calcificação coronária, e este facto ser o causador de um maior risco de síndrome coronário agudo e a mortalidade associada a este síndrome.

Anti-inflamatórios não esteróides ( AINEs)

Anti-inflamatórios não esteróides ( AINEs)

Inibidores das ciclooxigenases ( COX-1 e COX-2 )

Prostaglandinas, são mediadores lipídicos libertados por quase todas as células em resposta a estímulos químicos, mecânicos, hormonais ou outros.

A síntese dos prostanóides passa por 3 fases sucessivas:

• formação e libertação do ácido araquidónico a partir dos fosfolípidos da membrana, pela acção das fosfolipases
• transformação   do  ácido  araquidónico  em  prostanóides intermediários  ( PgG2 e PgH2 ) designadas endoperóxidos cíclicos e instáveis
• metabolização dos prostanóides intermediários em prostaglandinas ou prostanóides pela acção de isomerases específicas de tecidos e tipos celulares, formando tromboxano A2, PgI2, PgE2, PgF2α e PgD2.

A síntese das prostaglandinas é regulada pelas enzimas prostaglandinas endoperóxido redutases, também chamadas de ciclooxigenases ( COX ), existentes em várias isoformas, nomeadamente COX-1, COX-2, COX-3, COX-1a e COX-1b. A COX-1 tem o seu gene no cromossoma 9, enquanto que o COX-2 tem o seu gene no cromossoma 1. A COX-1 é responsável pela síntese das prostaglandinas que se associam a eventos fisiológicos, como sejam a integridade da mucosa gástrica e fluxo sanguíneo renal. Já a COX-2 relaciona-se com a resposta inflamatória. Os inibidores selectivos da COX-2 ( COXIB ) apresentam acção anti-inflamatória com reduzida toxicidade renal e gastrointestinal. Recentes estudos demonstram que as prostaglandinas formadas pelos COX-1 e COX-2 são importantes para a protecção das células da mucosa gástrica e também para o funcionamento renal normal, por regularem o fluxo sanguíneo renal, bem como o tonus vascular. Também, dado que a síntese  da  prostaciclina,   pelo   endotélio,   é    realizada    pela    COX-2,    a    inibição desta    enzima   ( COX-2 ) pode originar alterações trombóticas.

Na resposta inflamatória, mediadores proteicos como as citoquinas, e mediadores lipídicos como as prostaglandinas, em conjunto com substâncias libertadas localmente, como histamina, bradicinina e substância P, são responsáveis pela manutenção e amplificação do processo inflamatório.

Dentre os muitos mediadores químicos associados à evolução e amplificação da resposta inflamatória, as prostaglandinas possuem papel de destaque, regulando o fluxo sanguíneo e a resposta inflamatória. A síntese de prostaglandinas, no decurso do processo inflamatório é aumentada, tanto localmente como ao nível do sistema nervoso central, contribuindo assim para a sensação de dor existente, além de outra sintomatologia como febre, anorexia e alteração do padrão do sono.

As prostaglandinas são derivados do ácido araquidónico e outros lípidos poli-insaturados, libertadas por estimulação química, mecânica ou de outro tipo, a partir dos fosfolípidos da membrana, pela acção da fosfolipase A. As ciclooxigenases promovem a oxigenação e ciclização do ácido araquidónico em prostaglandinas, um endoperóxido instável. As mesmas COX reduzem a prostaglandina G2 em prostaglandina H2, sendo esta reduzida em diversas prostaglandinas, nomeadamente PgE2, PgD2, PgF2, prostaciclina ( PgI2 ) e tromboxano A2, que em conjunto se denominam de prostanóides ou eicosanóides. Destes prostanóides, a PgE2 e a PgI2 são os principais mediadores inflamatórios. Estas substâncias são hiperalgésicas, ou seja, não causam dor directamente mas potencializam a resposta nociceptiva induzida pela bradicinina ou pela histamina.

A PgE2 é a prostaglandina mais abundante no organismo humano, e exerce a sua acção através de 4 tipos de receptores denominados EP1, EP2, EP3 e EP4. Os prostanóides exercem os seus efeitos em receptores ligados à proteína G e classificados como receptores EP, DP, IP, FP e TP, consoante os seus ligantes

prostanóides, e que se expressam em muitos tecidos e tipos celulares. Dos receptores EP verifica-se que, enquanto os receptores EP3 e EP4 se encontram em quase todos os tipos celulares, já os EP1 e EP2 estão restringidos aos rins, estômago, útero e sistema nervoso central. A activação dos receptores EP2, EP3, EP4, DP e IP determina elevação da concentração do cAMP intracelular, enquanto que a activação de EP1, FP e TP aumentam a mobilização intracelular de cálcio com aumento de concentração intracelular deste ião.

As isoenzimas ciclooxigenases são as responsáveis por um dos passos enzimáticos da biossíntese dos prostanóides. As COX são enzimas associadas à membrana. A COX-1 induz a produção de prostaglandinas envolvidas na regulação de funções fisiológicas, como sejam a protecção das células da mucosa gástrica, homeostasia renal e função plaquetária. Já a COX-2, expressa em resposta a estímulos inflamatórios e mitogénicos, está envolvida na síntese das prostaglandinas da resposta inflamatória. Estas funções fazem com que a inibição das COX-2 seja responsável pelos efeitos terapêuticos das AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 é responsável pela toxicidade desses mesmos AINEs.

No entanto, estudos recentes parecem evidenciar que cada uma das COX participa no processo inflamatório, cada uma sob circunstâncias particulares.

Recentemente, foram adicionadas à família mais 3 membros, variantes da COX-1, nomeadamente COX-3, COX-1a e COX-1b.

Durante a resposta inflamatória, verifica-se aumento da expressão de fosfolipase A2, enzima que a partir dos fosfolípidos da membrana sintetiza as prostaglandinas, e COX-2. Os AINEs inibem a síntese de prostanóides na periferia, prevenindo a sensibilização dos nociceptores pela PgE2.

Tanto os efeitos terapêuticos como os indesejáveis são devidos à inibição da síntese das prostaglandinas. Por este motivo se pesquizaram inibidores selectivos dos COX-2 com o intuito de obter menores efeitos indesejáveis pela inibição dos COX-1.

Os inibidores selectivos da COX-2 ( COXIB ) apresentam maiores riscos cardiovasculares do que os inibidores não selectivos, incluindo enfarte do miocardio, e isto parece ser devido a que os COXIB previnem a sintase da prostaciclina, PgI2, que tem propriedades antitrombóticas,   pelas   células   endoteliais   enquanto   que  a  síntase  do  tromboxano A2 ( agente pró-trombótico ) pelas plaquetas não é afectada.

Uma resposta inflamatória plena é sustentada por prostanóides gerados tanto pela COX-1 quanto pela COX-2.

As prostaglandinas, principalmente a PgE2, também contribuem para a função renal através da regulação de fluxo sanguíneo e do tônus vascular. As prostaglandinas E2 são geradas tanto pela COX-1 como pela COX-2. A inibição selectiva da COX-2 pelas COXIB bloqueia a produção renal e sistémica da PgI2, alterando a excreção do sódio, determinando o aparecimento de edemas e aumento da tensão arterial.

Além do envolvimento nos processos inflamatórios, a COX-2 está envolvida também no crescimento e formação tumoral, o que leva a pensar que os inibidores da COX-2 podem ter indicações terapêuticas nos casos dos tumores..

As COX são isoenzimas que embora sejam idênticas entre si, com uma homologia de 60%, apresentam alguma diferenciação de acções. Os prostanóides sintetizados com o auxílio de COX-1 diferem dos sintetizados pela COX-2 conforme o tipo celular em causa, e o mesmo prostanóide sintetizado pelo COX-1 não tem exactamente os mesmos efeitos que quando sintetizado com o auxílio de COX-2.

As AINEs possuem muito maior acção inibidora dos COX-1.

Os COXIB, para além dos efeitos cardiovasculares a que se associam ( incluindo enfarte de miocárdio, trombose, hipertensão arterial ou hipertensão sistólica isolada ), também parecem estar implicados em situações como edema, hepatotoxicidade e distúrbio visual agudo temporário..

Os   AINEs   inibem   os   COX-1   e   COX-2   presentes   nos   sítios   gástricos  e renais ( COX-1 ) responsáveis pela síntese das prostaglandinas que ali exercem acção protectora dos tecidos e nos locais de inflamação ( COX-2 ). A inibição da COX-1 leva ao aparecimento de efeitos indesejáveis a nível gástrico e renal. Os AINEs afectam directamente a acção dos COX, seja por modificarem as ligações covalentes da enzima, seja por competirem com o substracto pelo sítio activo.

Os COXIB interferem no mecanismo de reparação óssea visto a COX-2 regula o processo de osteogénese.

A COX-2 ou ciclooxigenase indutível ou patológica é produzida em resposta a uma variedade de estímulos pró-inflamatórios, e assim a sua concentração é significativamente aumentada. A COX-2 tem importante papel na diferenciação osteoblástica, participando na actividade osteogénica. Parece, tanto a COX-1 como a COX-2, estarem envolvidas com a osteogénese, sendo que a COX-2 apresenta essencial função na maturação dos osteoblastos após o início do processo de formação óssea. A COX-2 é interveniente tanto no processo de ossificação endocondral como intramembranoso. Também os inibidores selectivos da COX-2 interferem na reparação óssea, dado que os metabolitos da COX-2 interagem com as proteínas ósseas morfogenéticas no processo de reparação do tecido ósseo.  Algumas   das   proteínas   ósseas    morfogenéticas   ( BMP-2, BMP-4 e BMP-7 ) além de estimularem a diferenciação osteoblástica de células osteoprogenitoras também transdiferenciam células mesenquimatosas não osteogénicas em células da linhagem osteoblástica. Assim o uso crónico de inibidores selectivos de COX-2 interfere negativamente no metabolismo ósseo.

A prostaglandina H2 sintase, ou ciclooxigenase, é uma glicoproteína dimérica integral da membrana, predominantemente presente no retículo endoplasmático, e de fulcral importância na via metabólica da cascata do ácido araquidónico. Actualmente conhecem-se 5 formas de COX, nomeadamente a COX-1, COX-2, COX-3, COX-1a e COX-1b. Estas isoformas consistem num canal estreito e longo, muito hidrofóbico, com um hairpin ( estrutura em forma de gancho ) no final, e uma massa molecular de 71 kDa. Possuem ainda um local activo idêntico para o substracto natural.

A ciclooxigenase é importante ainda na síntese de mediadores biológicos chamados prostanóides e a sua inibição farmacológica alivia os sintomas inflamatórios e a dor.

Os AINES ( ácido acetilsalicílico, diclofenato de sódio, etc. ) inibem directamente as COX de forma não selectiva, tanto COX-1 como COX-2. Já os anti-inflamatórios esteróides, ou glicocorticóides, inibem a fosfolipase A2, fechando toda a cascata da inflamação e indirectamente inibem dessa forma a ciclooxigenase.

Os AINEs podem reduzir o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, principalmente em doentes hipovolémicos, e isto deve-se à inibição da produção de prostaglandinas que são responsáveis pela vasodilatação. A inibição dessa vasodilatação renal é a responsável pelos efeitos laterais a nível renal dos AINEs. Pensa-se ainda que as prostaglandinas, a nível renal, podem inibir a reabsorpção do ião cloreto e reduzir a acção da hormona antidiurética no rim. A COX-2 é necessária para o desenvolvimento normal do rim. Tanto a COX-2 como a COX-1 são encontradas na vasculatura renal, mácula densa e células intersticiais do rim.

Autacóides são substâncias rapidamente sintetizadas como resposta a estímulos específicos, e que actuam rapidamente no próprio local onde são sintetizadas, permanecendo activas apenas por um curto período de tempo antes de serem degradadas. São importantes para a manutenção da homeostasia. Executam diversas funções, tanto na saúde como nos estados patológicos e intervêm nos processos fisiológicos e patológicos que servem de base à farmacoterapia. Autacóides mais conhecidos incluem histamina, serotonina, angiotensina, bradiquinina, calidina e substância P. São substâncias hormonais locais e funcionam como agentes auto-farmacológicos. Os eicosanóides ou prostanóides são uma família quimicamente distinta de autacóides, derivados do ácido araquidónico, com funções críticas na fisiologia cardiovascular, inflamatória, reprodutiva e do metabolismo do osso.

Os eicosanóides estão envolvidos em diferentes vias metabólicas que desempenham papéis diferentes na inflamação e sinalização celular, sendo que todas estas vias envolvem o metabolismo do ácido araquidónico.

O ácido araquidónico provem do ácido linoleico, um composto exclusivamente proveniente da dieta. No interior da célula, o ácido araquidónico é esterificado a fosfatidilcolina ou fosfatidiletanolamina. O ácido araquidónico é libertado dos fosfolípidos celulares pela fosfolipase A2 sendo esta a primeira etapa da cascata do metabolismo do ácido araquidónico, e que determina a velocidade do processo de formação dos eicosanóides.

A fosfolipase A2 apresenta uma isoforma ligada à membrana e solúvel chamada de fosfolipase secretora ( sPLA2 ), e outra isoforma citoplasmática ( cPLA2 ) que se diferenciam entre si pelo peso molecular, sensibilidade ao pH, características de regulação e inibição, necessidade de cálcio e especificidade de substracto. Devido ao facto de haverem múltiplas isoformas, é possível a regulação estrita da enzima nos diferentes tecidos produzir respostas biológicas selectivas.

As isoformas de fosfolipase A2, com papel importante na inflamação, são estimuladas por diversas citoquinas, nomeadamente α-TNF, GM-CSF e γ-INF, factores de crescimento como o factor de crescimento da epiderme e a cascata MAP cinase-proteinocinase C. Os glicocorticóides actuam por induzirem a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2, sendo que uma das lipocortinas, a anexina 1, faz a mediação de algumas acções anti-inflamatórias dos glicocorticóides.

O ácido araquidónico intracelular é convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipooxigenase e epooxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida determina o eicosanóide local produzido. A via da COX leva à produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos; a via da lipooxigenase origina os leucotrienos e lipoxinas enquanto a via do epooxigenase leva à produção da epoxieicosatetraenóicos. As COX são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana, e que contêm heme, ubíquitas nos animais. Embora a COX-1 e a COX-2 sejam muito semelhantes, elas diferem entre si no perfil celular, genético e fisiológico.

Cada COX cataliza 2 reacções sequenciais, sendo a primeira reacção ( da ciclooxigenase ) uma ciclização, dependente de oxigénio, do ácido araquidónico a prostaglandina G2, e a segunda reacção ( da peroxidase ) que consiste na redução da PgG2 a PgH2. As COX-1 e COX-2 produzem diferentes produtos eicosanóides devido a diferenças na localização celular, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de substracto. A COX-1 actua em actividades fisiológicas ou de manutenção como homeostasia vascular, manutenção de fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e anti-trombogénese. Já a COX-2 tem funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogénese particularmente no epitélio gastrointestinal, adaptação renal a situações de stress, deposição do osso trabecular, ovulação, placentação e contracções uterinas no trabalho de parto.

A forma como a COX-1 protege a mucosa gastrointestinal é pela sua acção em estimular a produção de muco, e é por esta acção ser inibida pelos inibidores da COX-1 que estes agentes farmacológicos atacam o tracto gastrointestinal.

A COX-2 só entra em acção em resposta a um estímulo lesivo químico, mecânico, hormonal ou outro, com a finalidade de aumentar a produção da prostaglandina E que aumenta a sensibilidade à dor.

Dado que a COX-2, para além da PgE2, também cataliza a produção de outra prostaglandina ( a prostaciclina ou PgI2 ) que protege o sistema cardiovascular, por diminuir a formação de coágulos e relaxar os vasos sanguíneos, a sua inibição acarreta sintomatologia cardiovascular que pode ser grave.

As fosfolipases A2 são activadas directamente por um estímulo físico, químico ou hormonal, ou a activação faz-se pelo aumento das concentrações citosólicas do cálcio. Estímulos físicos, ao alterarem a membrana celular, produzem um influxo de iões de cálcio que activa a fosfolipase A2. Existem várias fosfolipases, mas a fosfolipase A2 citosólica tipo IV parece ser a que tem maior afinidade pelo ácido araquidónico e, por isso, a principal enzima envolvida na libertação desse substracto.

Participação da COX-2 nos diferentes tecidos e órgãos

1. SNC

      1.1. Percepção da dor: a  COX-2  expressa-se  constitutivamente no  corno dorsal da espinal medula, aumentando após um trauma, facilitando a transmissão de impulsos nociceptivos

      1.2. Doença de Alzheimer: existe risco reduzido de doença de Alzheimer em usuários de  AINEs,  que  os  tomam há mais de 2 anos, o que sugere que a COX pode estar envolvida  em mecanismos neurodegenerativos. Na doença de Alzheimer, a COX-2  está superexpressa nas zonas do cérebro relacionadas com  a memória;  a COX-2  também se relaciona com o depósito de proteína β-amiloide.       

2. Rim: a COX-2 tem um papel fisiológico nas funções renais, verificando-se aumento de COX-2 na restrição de sódio
3. Sistema cardiovascular: a COX-2 endotelial confere vasoprotecção e tem acção anti-aterogénica através da prostaciclina, potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária
4. Sistema gastrointestinal: COX-2, apesar de presente na mucosa gastrointestinal, tem uma acção restrita nesta localização, sendo a citoprotecção exercida predominantemente pela COX-1.

Os AINEs podem ser selectivos COX-1, COX-2 ou não selectivos. Para estipular esta selectividade temos que usar a razão entre o IC50 para COX-2 sobre o IC50 para COX-1, sendo  que  AINEs  com  esta  razão  inferior  a  1  são  altamente selectivos para COX-2 ( significa que a dose necessária para bloquear COX-2 é menor que a dose necessária para bloquear COX-1 ),  enquanto que se a razão

for maior que 1, os inibidores podem ser considerados selectivos para COX-1, enquanto que os que apresentam esta razão igual a 1 são AINEs não selectivos.

O mecanismo de acção dos AINEs, como anti-inflamatório, é o da inibição da síntese das prostaglandinas originadas da COX-2. Na verdade, a isoforma COX-2 é a enzima predominante envolvida na produção de prostaglandinas no processo inflamatório. Prostanóides PgE2 e PgF2 produzem sintomatologia local e sistémica da inflamação, como seja a vasodilatação, hiperémia, aumento da permeabilidade vascular, edema, dor e migração leucocitária aumentada, intensificação dos efeitos dos vasodilatadores da inflamação com histamina, bradicinina e 5-hidroxitriptamina. Os AINEs inibem tanto o COX-1 como o COX-2, exceptuando os selectivos do COX-2, os COXIBs.

Os inibidores selectivos da COX-2 apresentam baixa solubilidade, pelo que não podem ser administrados por via parentérica.

As prostaglandinas podem agir de forma parócrina ou autócrina através de 2 classes de receptores:  receptores  de membrana ligados à proteína G, e receptoress nucleares PPAR ( peroxisome proliferator activated receptors ).

Embora semelhantes, as isoformas da ciclooxigenase, COX-1 e COX-2, apresentam características distintas, nomeadamente:

• sequência genética diferente para cada isoforma, apesar da reacção enzimática por elas catalizada ser idêntica
• o sítio de ligação do agente inibidor, na isoforma COX-2, é estruturalmente cerca de 25% maior que o da COX-1, apresentando também local de ligação secundário além do sítio catalítico
• COX-1 está presente na maioria dos tecidos, e em situações de inflamação a actividade de COX-1 não parece ser alterada; a COX-2 encontra-se em menores quantidades que a COX-1 em tecidos como o cérebro, intestino, rins, testículos, tiroide, pâncreas e em situações de inflamação a sua expressão aumenta 20 vezes ou mais. A COX-3 está presente no SNC, coração e aorta.
• COX-2, para além de actuar no metabolismo do ácido araquidónico, também actua no metabolismo dos ácidos linolénico e linoleico, compostos omega 6.

Da família das ciclooxigenases, foi identificada ainda a COX-3, que não produz prostanóides pró-inflamatórios mas sim substâncias anti-inflamatórias que podem explicar os períodos de remissão nos casos de doenças inflamatórias crónicas.

Quase todos os anti-hipertensivos, exceptuando os bloqueadores dos canais de cálcio e os antagonistas da angiotensina II, precisam de síntese normal de prostaglandinas vasodilatadoras ( PgI2 ) para completa actividade anti-hipertensiva. Os AINEs, por inibirem a COX-1 e por esta acção diminuírem a produção das prostaciclinas, impedem a completa efectividade terapêutica de muitos anti-hipertensivos, inclusive diuréticos.

A medula renal é o local de maior síntese de prostaglandinas, e apresenta grande expressão COX-1, e também COX-2. A COX-1 predomina nos ductos colectores medulares, enquanto a COX-2 apresenta-se principalmente em células medulares intersticiais.

Prostaglandinas derivadas da COX-2 podem ter um papel fundamental na manutenção do fluxo sanguíneo medular renal e na excreção de sódio. A medula renal interna parece apresentar papel fundamental na homeostasia hidroelectrolítica. As prostaglandinas medulares intersticiais modulam a reabsorpção  de  sódio  e  água.  A  perda  da  acção inibidora  do  tônus  da  PgE2 ( derivada da COX-2 ) na reabsorpção do sódio, no ramo ascendente da ansa de Henle e ducto colector, contribui para a retenção de sódio e resistência à terapêutica anti-hipertensiva. A COX-2 participa de forma activa no desenvolvimento renal normal. Parece também que a COX-2 tem acção no sistema renina-angiotensina.

Lesões agudas gastrointestinais são dos efeitos laterais mais frequentes provocados pelos AINEs convencionais. Perfuração e ulceração gástrica apresenta uma incidência substancialmente mais elevada em doentes usando AINEs do que em doentes que os não usam. Maior expressão de COX-2 nas células epiteliais gástricas, induzindo a formação de prostaglandinas que têm papel fundamental na cicatrização das úlceras de estômago, é verificada em casos de infecções ou úlceras gástricas já formadas. Desta forma tratamento com COXIBs pode atrasar a cura das lesões gástricas nestas circunstâncias ou ainda reduzir a capacidade de defesa diante a presença de microorganismos invasores, dado que prostaglandinas como a PgE2 actuam estimulando a secreção de fluídos e cloretos pela mucosa, o que impede a invasão de bactérias na circulação sistémica.

Dado que as prostaglandinas apresentam acção protectora das células pancreáticas, a inibição da COX pelos AINEs tem a potencialidade de originar uma pancreatite associada a estes inibidores da COX.

A manutenção do fluxo sanguíneo normal, e a apropriada resposta trombogénica à lesão vascular, necessitam dum equilíbrio entre a acção da prostaciclina ( PgI2 ) endotelial e a actividade do tromboxano A2 plaquetário. As plaquetas não podem produzir enzimas, nomeadamente a COX-1, em situações de activação, dado serem desprovidas de núcleo, sendo o tromboxano A2 o principal eicosanóide plaquetário originado pelo COX-1. O tromboxano A2 tem acção agregadora plaquetária, vasoconstrição e estimula a proliferação do músculo liso. Em situações de activação plaquetária há uma maior expressão de COX-2 pelas células do endotélio, o que resulta num aumento da produção da PgI2 com acção vasodilatadora, antiagregante e inibidora da proliferação do músculo liso vascular, e que contrabalança o tromboxano A2 formado nestas situações.

COXIBs, que suprimem a produção de PgI2 sem acção sobre o tromboxano A2, levam a um desequilíbrio favorável aos factores pró-trombóticos , que levam à agregação plaquetária e vasoconstrição, com tendência a fenómenos de oclusão vascular e isquémia tissular.

Foi evidenciado papel da COX-2 no desenvolvimento do sistema nervoso. Níveis de COX-2 aumentam em situações de convulsões.

Prostaglandinas e COX-2 têm sido relacionadas com o trabalho de parto, ovulação e implantação. Inibição da COX-2 pode explicar situações de infertilidade secundária ao atraso ou bloqueio da rutura folicular associadas ao uso de AINEs.

Tumores colorrectais, gástricos e esofágicos expressam altos níveis de COX-2, ao contrário dos níveis praticamente nulos da mucosa daqueles órgãos saudáveis. COX-2 contribui para o potencial cancerígeno da célula epitelial gastrointestinal por levar a um aumento da sua adesão à matriz extracelular, tornando-a resistente à apoptose e aumentando a viabilidade do tumor. Estes factos foram revertidos com o uso de inibidores da COX-2. Também a COX-2 mostra relação com a regulação da angiogénese tumoral.

A sobreexpressão da COX-2 verifica-se em tumores do cólon, nasofaríngeos, endométrio, mama, pulmão e melanoma. A COX-2 desempenha um papel na promoção da invasão, metastização e angiogénese de tumores já estabelecidos.

No melanoma humano a COX-2 pode ser considerada um marcador de prognóstico, pois verifica-se  que  a  expressão  da  COX-2 se correlaciona com o tipo histológico do tumor ( benigno ou maligno ) assim como com o desenvolvimento e progressão do melanoma. A determinação da imunoexpressão da COX-2 nas células neoplásicas melanocíticas da pele permite diagnosticar tumores malignos em fase precoce.

Em contraste com o que se verifica com a COX-2, a expressão imunohistoquímica da COX-1 não apresenta diferença significativa entre as lesões benignas e malignas nos casos de lesões das células melânicas da pele.

A COX-2, que se exprime constitutivamente no cérebro, e o seu principal metabolito, a PgE2, participam de grande número de funções fisiológicas cerebrais, tais como regularem o ciclo sono/vigília, termorregulação, aprendizagem e memória. Na verdade, a PgD2 induz o sono enquanto o estado de vigília é induzido pela PgE2.

A PgE2 é um mediador chave nos processos de produção e dissipação do calor do corpo humano.

A inibição da COX-2 piora a performance de aprendizagem e diminui a capacidade de memória em experiências bem conduzidas. Em situações de isquémia cerebral, a inibição selectiva da COX-2 diminui o tamanho da lesão cerebral, enquanto que quando há superexpressão de COX-2 há maior susceptibilidade ao dano causado pela isquémia cerebral. Também nos casos de trauma crâneo-encefálico, a inibição de COX-2 se mostra neuroprotectora.

Tem sido demonstrado que a COX-2 está relacionada com a formação de carcinogéneos, promoção de tumores, inibição de apoptose, desenvolvimento da angiogénese e processos de metastização. Os inibidores da COX-2 podem, desta forma, actuar na prevenção dos tumores, e são benéficos na diminuição do crescimento e desenvolvimento dos cancros.

A actividade peroxidase da COX converte pré-carcinogéneos em carcinogéneos.

Também xenobióticos ( compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico ) podem ser co-oxidados em agentes mutagénicos pela actividade da peroxidase da COX. O metabolismo do ácido araquidónico produz agentes mutagénicos. A concentração da PgE2 é aumentada em células superexpressas de COX-2. A PgE2 pode promover a carcinogénese, a invasão, metastização e angiogénese do tumor.