Neoplasias mieloproliferativas e mielodisplásicas/mieloproliferativas e condições relacionadas

Neoplasias mieloproliferativas e mielodisplásicas/mieloproliferativas e condições relacionadas

As neoplasias mieloproliferativas são um grupo de doenças que apresentam, em comum, resultarem da proliferação de um clone neoplásico de células mielóides, derivadas de uma stem cell hemopoiética que sofreu mutação. Mesmo nos casos em que a diferenciação é predominantemente de células de uma só linhagem, a alteração provêm duma stem cell mielóide pluripotente ou, no mínimo, duma stem cell pluripotencial que origina linhagem mielóide e linfóide. Mutações nos genes tirosina quinase ( JAK2V617F, BCR/ABL1, Tel/PDGFRbeta, BCR/JAK 2, etc.) , com importância na patogénese, têm sido encontradas. Nas neoplasias mieloproliferativas, a maturação das células neoplásicas é relativamente normal, e as células mantêm alguma resposta a controladores fisiológicos normais, pelo que podem ser consideradas patologias, relativamente, benignas. No entanto, estas patologias apresentam propensão para evoluirem para neoplasia maligna semelhando leucemia aguda, com evolução rápida para a morte.

A neoplasia mieloproliferativa difere da SMD em que, precocemente no curso da doença, a hemopoiese é eficaz com hiperprodução celular, pelo menos de uma linhagem. Displasias estão ausentes ou não são proeminentes. No entanto, com a progressão da doença, a hemopoiese pode tornar-se ineficaz e displasias podem surgir. Em alguns doentes é difícil, ou mesmo impossível, distinguir entre neoplasia mieloproliferativa ou síndrome mielodisplásico, dado que apresentam sinais tanto mieloproliferativos como mielodisplásicos, e estes doentes caem então, no que se convencionou chamar, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas.

Reticulina na medula óssea ou fibrose por colagéneo pode ser proeminente na neoplasia mieloproliferativa/mielodisplásica, bem como na neoplasia mieloproliferativa.

Por vezes, como no caso da leucemia mielóide crónica ( LMC ), nestas patologias, o estudo do sangue periférico dá mais informação do que o estudo do mielograma.

Leucemia mielóide crónica

Leucemia mielóide crónica ( LMC ), também chamada leucemia granulocítica crónica ou leucemia mielogénea crónica BRC-ABL1 positiva, é uma condição, rara, que provêm da proliferação neoplásica dum precursor hematopoiético precoce, que se pode diferenciar em granulócitos, monócitos, eritrócitos, megacariócitos e, em certas condições, linfócitos.

Em cerca de 95% dos casos, os doentes com LMC apresentam o cromossoma Filadélfia, que é uma alteração adquirida por translocação recíproca, entre os braços longos do cromossoma 9 e 22, sendo o cromossoma Filadélfia o cromossoma 22 anormal. Esta translocação leva à codificação de uma tirosina quinase anormal.

Cromossoma Filadélfia

A LMC é uma doença de pessoas idosas, sendo rara na infância, e é mais comum nos homens que nas mulheres. Os doentes apresentam-se com anemia, desconforto abdominal com sensação de plenitude, dor ou desconforto esplénico, sinais de leucostase devidos à elevada leucocitose. O exame físico revela esplenomegalia ligeira, pelo menos até a leucocitose não ultrapassar os 100000 leucócitos/μl. Hepatomegalia é comum. O prognóstico é mau mas com evolução crónica, na ausência de tratamento com transplante de stem cell ou tratamento com um inibidor da tirosina quinase como o imatinib. A transformação aguda é precedida por uma fase em que o doente fica resistente à medicação.

No sangue periférico observa-se leucocitose de 20000-500000 leucócitos/μl, sendo os neutrófilos e mielócitos as células predominantes, observando-se também outras células imaturas granulocíticas que podem mesmo ser blastos ou promielócitos.

Basófilos estão, invariavelmente, aumentados e os eosinófilos, em número absoluto, estão aumentados também. Mielócitos basófilos e mielócitos eosinófilos são frequentemente visualizados no sangue periférico. Os granulócitos mostram maturação normal.

Anemia, normocítica normocrómica, é frequente. Podem observar-se eritroblastos em circulação, estando mais de 2% de eritroblastos associado a pior prognóstico. A contagem de plaquetas pode ser normal ou haver trombocitose, mas não ultrapassa o 1000000/μl, sendo muito raro haver trombocitose sem leucocitose.

Plaquetas gigantes e megacariócitos sem citoplasma podem ser observados. Em doentes com extensa fibrose medular, apresenta-se marcada anisocitose e poiquilocitose com dacriócitos. A fase aguda pode ser marcada com aumento da basofilia, leucocitose e anemia. Alterações displásicas, como anomalia de Pelger-Huët dos neutrófilos, ou presença de micromegacariócitos, podem assinalar a transformação aguda da doença, bem como esta transformação pode ser assinalada por presença súbita de maior número de blastos circulantes.

Micromegacariócito

Anomalia de Pelger-Huët

A transformação aguda é mielóide em 66% dos casos e linfoblástica ou mista nos restantes. Os mieloblastos podem ter diferenciação neutrofílica ou basofílica. Transformação megacarioblástica não é rara. Transformação monoblástica , eosinofílica, promielócitos hipergranulares ou eritroblástica é rara. Podem aparecer blastos de mais do que uma diferenciação celular. Com o evoluir da transformação aguda, as células maturas vão, gradualmente, desaparecendo, e a anemia e trombocitopenia desenvolve-se. A presença de mais de 20% de blastos é critério para o diagnóstico de transformação aguda. Fosfatase alcalina leucocitária é muito baixa em 95% dos doentes, e confirma o diagnóstico de LMC.

O mielograma, na fase crónica, é hipercelular com aumento da série granulocítica e frequentemente também dos megacariócitos. A relação M:E é superior a 10:1 , e frequentemente mesmo superior a 25:1. Maturação celular é normal. Eritropoiese é reduzida mas morfologicamente normal. Os megacariócitos são de tamanho reduzido, bem como a lobulação nuclear é pequena, mas os micromegacariócito, como os vistos em SMD, não são comuns na fase crónica. Devido ao rápido turnover celular, os macrófagos e células de armazenamento são proeminentes. Tratamento associa-se com redução na granulopoiese e no número de megacariócitos, e o tratamento com imatinib se associa a resposta morfológica completa, podendo tornar-se proeminentes as células de armazenamento com as características intermediárias entre histiócitos azul marino e as células pseudo-Gaucher.

Histiócito azul marino

Células pseudo-Gaucher

Na fase aguda, a medula óssea, pode mostrar aumento de basofilia, aumento dos blastos ou alterações displásicas. Aspirado de medula óssea pode ser difícil devido à fibrose que se instala. Os blastos ocupam a medula óssea, mostrando as características citológicas da linhagem envolvida. Transformação aguda pode ser diagnosticada quando os blastos excedem os 20% das células presentes.

A medula óssea é hipercelular, com perda de células adiposas. A cavidade medular está ocupada por células hematopoiéticas. Há um marcado aumento de precursores granulocíticos, com desvio esquerdo. Os megacariócitos estão, na medula óssea, aumentados em tamanho e formando ninhos de células.

Mielofibrose moderada a severa é vista em cerca de 40% dos casos que evoluem para transformação linfóide ou mielóide, e é um dado quase constante quando a transformação é megacarioblástica. A mielofibrose pode tornar a aspiração medular impossível, sendo necessária a biópsia óssea para diagnosticar a transformação blástica.

O diagnóstico de LMC necessita de confirmação citogenética, pois não pode ser feito esse diagnóstico de LMC se BCR-ABL 1 não se apresentar. O BCR-ABL 1 codifica uma proteína com actividade tirosina quinase, que tem um papel importante na patogénese da doença ( Nota: BCR-ABL, o oncogéneo ABL, é um gene que codifica uma proteína quinase mas que não é da família JAK ).

A presença de mais de 3-5% de basófilos, num doente com trombocitose, é indicador de positividade para o cromossoma Filadélfia.

Policitémia vera

Policitémia vera

Policitémia vera é uma neoplasia mieloproliferativa que apresenta, como factor dominante, a excessiva produção de eritroblastos, com consequente aumento da massa eritrocitária circulante e hematócrito aumentado. Frequentemente, há um aumento do número de células de outras linhagens, tanto na medula óssea como no sangue periférico, refletindo a origem do clone neoplásico duma stem cell mielóide multipotente. A policitémia vera é uma doença de adultos e velhos. A sintomatologia deve-se à hiperviscosidade sanguínea e, também, a tromboses venosas e arteriais, que incluem cefaleias, sensação de enchimento da  cabeça, tinitus,  dispneia,  alterações  visuais,  fenómenos  de  Raynaud,  eritromelalgia ( doença vascular periférica rara que se manifesta por rubor, calor, dor e edema – "sinais inflamatórios" ( não há inflamação mas semelha os sinais inflamatórios ) – sobretudo das extremidades dos membros inferiores, secundário a importante vasodilatação, especialmente de arteríolas e vênulas, originadas por anomalias neuro-patológicas e microvasculares, ou por fármacos que relaxam o músculo liso ), claudicação e gangrena.

Eritromelalgia

Prurido pode ocorrer, principalmente como consequência da histamina secretada pelos basófilos. Esplenomegalia e hepatomegalia podem ser observadas.

A policitémia vera pode evoluir para uma fase de desgaste, ou “burn out”, na qual há diminuição da produção eritrocitária, seguida por esplenomegalia e fibrose da medula óssea. Com a progressão da doença, instalam-se os sinais de mielofibrose. Uma pequena parte destes doentes podem progredir para LMA, particularmente os tratados com agentes alquilantes ou fósforo 32. JAK2 ( JAK2 V617F ) é uma tirosina quinase da via sinalizadora de muitos factores de crescimento hemopoiéticos, e que, também, na policitémia vera tem uma função importante no evoluir da patologia.

No sangue periférico, observa-se aumento dos eritrócitos, da hemoglobina e do hematócrito. Devido ao aumento da viscosidade, observam-se, no esfregaço do sangue periférico, rouleaux. Depósitos de ferro podem ter sido exauridos, o que leva ao aparecimento de anemia microcítica hipocrómica. Leucocitose é frequente devida à neutrofília. Basofília absoluta, mas não relativa, está presente. Granulócitos imaturos e eritroblastos em pequeno número estão presentes. Trombocitose ligeira verifica-se.

No mielograma, na policitémia vera, usualmente observa-se um marcado aumento dos precursores dos eritrócitos, granulócitos e megacariócitos. Podem estar aumentadas as linhagens eosinofílica e basofílica, bem como a linhagem dos neutrófilos. O tamanho dos megacariócitos, na policitémia vera, ao contrário do que sucede na SMD e LMC, é aumentado com maior grau de lobulação nuclear. Os depósitos de ferro estão, habitualmente, exauridos.

Na biópsia óssea há, geralmente, hipercelularidade, com as células hematopoiéticas a ocuparem mais de 90% do espaço medular. A eritropoiese é morfologicamente normal, enquanto que os megacariócitos são geralmente anormais, com um espectro que vai desde pequenos megacariócitos até grandes formas hiperlobuladas, mas a característica é de megacariócitos aumentados e hiperlobulados. Há um grande número de fenómenos de emperipolesis e figuras mitóticas dos megacariócitos.

Trombocitémia essencial

Doença causada por uma proliferação clonal duma stem cell mielóide multipotente, em que a predominante sintomatologia resulta de um aumento do número de plaquetas. A doença, vista em todas as idades, é predominante do adulto e idoso, com predomínio nas mulheres e incidência de 0.1-2.43/100000 habitantes, o que, segundo estes números, faz com que em Portugal hajam entre 10 e 243 doentes.

Trombocitémia essencial

A trombocitémia essencial é marcada pela trombocitose ( 1000000-4000000/μl ), que se acompanha de fenómenos hemorrágicos e/ou trombóticos, frequentemente em conjunto. Pelo menos 20% dos doentes apresentam-se assintomáticos e são diagnosticados por um hemograma de rotina. A sintomatologia é geralmente recorrente da obstrução de pequenos vasos, e inclui trombose venosa e arterial, cefaleias, alterações visuais, parestesias e insuficiência vascular periférica. Cerca de 33% dos doentes apresentam hemorragias subcutâneas ou do tracto gastro-intestinal, geralmente secundárias aos antiagregantes plaquetários administrados ou a um síndome de Von Willebrand adquirido. Esplenomegalia moderada aparece em 40% dos doentes, e hepatomegalia em cerca de 20% dos doentes. Prurido é um sintoma raro. A trombocitemia essencial pode terminar, e termina geralmente, em SMD, LMA ou mielofibrose. A transformação para LMA ocorre em cerca de 1% dos casos. Com tratamento correcto, a semi-vida dos doentes é pouco diminuída em relação ao normal, pelo menos na primeira década da doença ( de notar que esta doença é predominantemente de pessoas idosas, pelo que muitas vezes morrem de outras causas e não devido à trombocitose essencial).

Trombocitémia essencial

No sangue periférico encontra-se trombocitose com MPV aumentado. As plaquetas são grandes, podendo mesmo ser gigantes, hipogranuladas ou agranulosas, e agregados plaquetários podem ser observados, distorcendo a contagem plaquetária. Por vezes, megacariócitos senescentes, formados praticamente só por núcleo, são observados.

Megacariócito senescente formado praticamente pelo seu núcleo

Plaqueta gigante 

Leucocitose leve, não excedendo os 20000 leucócitos/μl, neutrofilía e granulócitos imaturos podem ser observados no sangue periférico. Basofilia absoluta é encontrada por vezes, mas é normal a percentagem de basófilos no sangue periférico, usualmente variando entre 1% e 2%, mesmo nestes casos de aumento absoluto.

Nos casos em que o doente com trombocitemia essencial tem enfarte esplénico, podem ser observados corpos de Howell-Jolly, acantócitos, células em alvo e esferócitos. Deficit de ferro pode ser observado se houverem episódios anteriores de hemorragia.

Corpos de Howell-Jolly

No mielograma, na trombocitose essencial, há um aumento do número de megacariócitos, que são geralmente grandes e hiperlobulados. Pode haver leve a moderada hipercelularidade. Eritropoiese e granulopoiese estão ligeiramente aumentadas.

O aumento do número de megacariócitos, ainda que se verifique, não está em proporção com o aumento do número de plaquetas. Emperipolesis e figuras mitóticas nos megacariócitos podem estar aumentadas.

É importante distinguir trombocitémia essencial da trombocitémia reactiva. O esfregaço do sangue periférico é importante. Na trombocitémia essencial há frequentemente plaquetas gigantes e plaquetas agranulares e, ocasionalmente, núcleos de megacariócitos circulantes. Pelo contrário, as plaquetas na trombocitémia reactiva apresentam um MPV baixo, e são normalmente granuladas, e não se observam núcleos de megacariócitos circulantes. Na trombocitose reactiva não há basofília e a neutrofilia não está habitualmente presente, apresentando o mielograma um aumento de megacariócitos citologicamente normais. O diagnóstico de trombocitose essencial é de exclusão, visto trombocitose marcada pode ocorrer em policitémia vera, LMC e mielofibrose primária.

O estudo do sangue periférico não é de muita utilidade neste diagnóstico diferencial, visto plaquetas gigantes, plaquetas agranulares, fragmentos de megacariócitos, neutrofilia e basofília podem estar aumentados em todas as neoplasias mieloproliferativas. O mielograma e biópsia óssea têm mais utilidade. A presença de JAK2 V617F é de pouca utilidade no diagnóstico diferencial, mas a ausência da mutação JAK2 V617F e da mutação do exon 12 torna a policitémia vera altamente improvável. Geralmente, a hemoglobina e a massa eritrocitária estão aumentadas na policitémia vera e normais na trombocitemia essencial.

Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

Este grupo de doenças neoplásicas tem características de doenças mielodisplásicas e mieloproliferativas. As entidades que constituem este grupo de doenças são:

• leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC )
• leucemia mielóide crónica atípica BCR-ABL 1 negativa
• leucemia mielomonocítica juvenil
• casos não classificados

Leucemia mielomonocítica crónica

Leucemia mielomonocítica crónica

Patologia onde se observam, pelo menos, 1000 monócitos/μl no sangue periférico, apresenta sinais mieloproliferativos e de displasia; os blastos no sangue periférico são menos de 5% e na medula óssea não ultrapassam os 20%; não apresentam cromossoma Filadélfia nem fusão genética BCR-ABL 1. Deve observar-se uma monocitose inexplicável que dura 3 meses ou mais.

A LMMC deve ser distinguida da LMC atípica, na qual mais de 15% dos leucócitos circulantes são precursores granulocíticos, enquanto na LMMC são menos de 15% os precursores granulóciticos que se encontram no sangue circulante. O mielograma é essencial para o diagnóstico de LMMC, mas o estudo do sangue periférico é também um muito útil exame para o diagnóstico diferencial, enquanto que a biópsia óssea dá apenas informação suplementar.

Hepatomegalia e esplenomegalia são frequentes, e sinais de anemia também se apresentam com frequência. Há infiltração tecidular por monócitos resultando em linfadenopatia, infiltração cutânea e efusões serosas.

Dois tipos de LMMC existem;

• LMMC-1, onde há menos de 5% de blastos e promonócitos no sangue periférico e 10% na medula óssea
  
  
  
  
  
• LMMC-2, onde há 5-19% de blastos e promonócitos no sangue periférico e 10-19% de blastos na medula óssea, ou corpos de Auer presentes

Anemia está, habitualmente, presente, sendo normocítica, mais frequentemente, ou macrocítica, mais raras vezes; há monocitose com monócitos normais ou atípicos, como por exemplo com núcleo de forma bizarra, basofilia citoplasmática ou granulações. Frequentemente observa-se neutrofilia com neutrófilos morfologicamente normais ou não. Blastos e promonócitos podem estar presentes, sendo o seu número de importância no prognóstico. As plaquetas podem ser normais ou em número reduzido.

O mielograma mostra-se hipercelular, com aumento dos precursores granulocíticos. Costuma haver, mas nem sempre, um aumento do número de precursores dos monócitos. Blastos e promonócitos podem estar em número aumentado, até um valor de 19%, sendo, de significado prognóstico, o número ser de até 10% ou entre 10% e 19%.

Sideroblastos anormais podem ser evidenciados, bem como aumento das reservas de ferro. Eritroblastos e megacariócitos podem ser displásicos, mas podem também ser morfológicamente normais.

Colorações citoquímicas, com mieloperoxidase ou negro do Sudão B, devem ser feitas em todos os casos onde há aumento de blastos, para confirmar a linhagem envolvida e excluir a presença de corpos de Auer.

Corpo de Auer

Relação causal entre Mycobacterium avium paratuberculosis e Doença de Crohn

Relação causal entre Mycobacterium avium paratuberculosis e Doença de Crohn

Mycobacterium avium paratuberculosis ( MAP ) é um pequeno bacilo Gram positivo, intracelular, patogéneo obrigatório, ácido resistente que pertence à família das Mycobacteriacea. Tem um crescimento muito lento e, em microscopia, costuma apresentar-se em pequenos clusters. Apresenta uma parede celular espessa, composta principalmente por lípidos, que determinam a sua resistência à descoloração pelo ácido, hidrofobicidade e resistência a processos químicos, como a cloronização das águas, e a processos físicos, como a pasteurização ou os processos utilizados na produção do queijo.

A Doença de Crohn é uma doença inflamatória granulomatosa crónica da mucosa intestinal e que pode atingir todo o tracto gastrointestinal.

A associação do MAP com a doença de Crohn parece ser específica, mas o seu papel na etiologia da doença de Crohn permanece incerto.

O MAP é um robusto, e fenotipicamente versátil, patogéneo causador de doença inflamatória intestinal. O MAP aparece no leite da vaca, mesmo após pasteurização. Também a água corrente canalizada é uma fonte de contaminação por MAP. Devido à dificuldade em identificar o MAP, este tem sido difícil de lhe ser atribuída responsabilidade na etiologia da doença de Crohn, mas parece evidente. MAP cora negativamente por Ziehl-Neelsen, e é altamente resistente aos químicos e lise enzimática. As melhores amostras para detecção de MAP em cultura são de amostras da mucosa intestinal humana, que asseguram acesso ao DNA do MAP e maximizam a detecção destes patogéneos de muito rara quantidade.

A taxa de detecção do MAP, em doentes com doença de Crohn, é altamente significativa, e implica este patogéneo entérico crónico ( MAP ) na etiologia da doença de Crohn. No entanto, a associação entre MAP e doença de Crohn é mal entendida. Técnicas de PCR IS 900 específicas, em conjunto com processos optimizados para recolha de amostras por meios cirúrgicos, levaram à demonstração inicial de que o MAP pode ser detectado em 65%-95% dos doentes com doença de Crohn.

Dado ter sido demonstrado que, mesmo no leite pasteurizado, o MAP pode aparecer, há um risco acrescido das pessoas serem infectadas por esta bactéria.

As amostras da mucosa intestinal devem ser obtidas da zona inflamada do intestino e não do fundo das úlceras, pois esta zona ulcerosa pode ser fortemente fibrótica. As amostras não podem ser congeladas em nenhum momento do procedimento.

IS 900 é definido como sendo um elemento multicópia 1451 bp inserido em 14-18 loci conservados no genoma do MAP, cuja completa sequência de DNA compartilha 99.6%-100% de homologia com a sequência IS 900 depositada no GenBank. Até à data, a IS 900 é única para o MAP.

MAP é extraordinariamente difícil de detectar directamente, e a reprodutibilidade por técnicas de PCR, aplicadas directamente ao DNA extraído de tecidos e outras amostras humanas, auxilia muito nesta detecção.

O uso de amostras sub-óptimas pode resultar em falsos negativos. As amostras devem ser processadas em fresco, e nunca quando congeladas. É necessário assegurar o acesso ao DNA do MAP através de procedimentos de rotura mecânica celular.

A detecção do MAP em doentes com doença de Crohn, e utilizando os procedimentos óptimos incluindo a rotura mecânica, é de 92%. É necessária precaução para evitar falsos positivos dados por organismos com crescimento mais rápido, e que são outras micobactérias. A principal propriedade que distingue o MAP de todos os outros microorganismos potenciais causadores de doença de Crohn, é a capacidade específica do MAP em causar inflamação crónica do intestino, numa ampla gama de tipos histopatológicos, em muitas espécies de animais, incluindo primatas. A sua presença na quase totalidade dos doentes com inflamação crónica intestinal do tipo doença de Crohn sugere causalidade.

Drogas como a rifabutina ou claritromicina, que são mais eficazes contra o MAP do que os tuberculostáticos normais, podem ser seguidos de remissão e cura da inflamação intestinal na doença de Crohn.

MAP, presente no leite, pode sobreviver à pasteurização. É termorresistente e é capaz de se autossequestrar dentro dos leucócitos, facto este que contribui para a sua persistência no leite. O MAP também sobrevive à cloronização da água. O MAP é um microorganismo de lento crescimento e difícil cultura.

O MAP não é muito susceptível aos tuberculostáticos habituais. É, no entanto, susceptível a antibióticos como a rifabutina e claritromicina, mas estes agentes ainda não estão bem definidos na sua capacidade de erradicarem o MAP.

Mycobacterium avium paratuberculosis é um microorganismo com provada capacidade para iniciar e manter infecção sistémica e inflamação crónica do intestino. Neste sentido, está em estado avançado, estando já em fase 2/3 aprovada pela FDA, uma mistura de rifabutina, claritromicina e clofazimina, como potencial terapêutica da doença de Crohn, na assumpção de esta doença ser provocada pelo MAP.

MAP tem sido encontrado no intestino, em número maior, em doentes com doença de Crohn do que em doentes com colite ulcerosa e em pessoas saudáveis.

O MAP encontrado em doentes com doença de Crohn, é do subtipo bovino, significando ser de origem bovina, o que apoia a ideia de que é passado ao Homem através de produtos de origem bovina, e nomeadamente do leite. Remissões prolongadas têm sido conseguidas tratando os doentes com drogas anti-micobacterianas eficazes contra o MAP. Num estudo, foram observadas 80% de remissões acentuadas em doentes com doença de Crohn usando este tipo de tratamento.

Foi demonstrado que o MAP liberta uma molécula complexa, contendo um açúcar, a manose. Esta molécula impede que os macrófagos matem a E.coli. Verifica-se que os doentes com doença de Crohn apresentam um número aumentado de E.coli e fraca capacidade de lutarem com as bactérias intestinais. O efeito supressivo do MAP, descrito atrás, sugere que é um mecanismo para enfraquecimento das defesas corporais contra as bactérias. Verificou-se também  que  o  MAP  é  um  desencadeador  da  produção  de uma  proteína  circulante  anticorpo ( ASCA ) encontrada em cerca de dois terços dos doentes com doença de Crohn, sugerindo isto uma prévia infecção pelo MAP.

O MAP pode libertar a manose, um açúcar que actua como um imunoinibidor, que permite o sobrecrescimento de outras bactérias, como a E.coli.

Um estudo, realizado nos Estados Unidos, encontrou MAP viável em cerca de 3% do leite pasteurizado à venda. No entanto, e advogando ideia contrária à da relação do MAP com a etiologia da doença de Crohn, Barkema diz que embora possa sobreviver à pasteurização, em número reduzido, isso não explica os altos números de doentes com doença de Crohn que há nos países desenvolvidos.

Foi, no entanto, afirmado que qualquer bactéria presente ( MAP ), tanto viável como morta, pode contribuir para a doença de Crohn, pelo que mesmo as MAP mortas, no processo de pasteurização, podem ter papel na etiologia da doença de Crohn, pois as paredes bacterianas e restos de bactérias permanecem no leite; estes fragmentos estarão presentes através do tracto gastrointestinal, bem como ao longo do organismo todo, devido à ligação através da parede intestinal com a circulação sanguínea, e dessa forma, processos de resposta imunitária seriam desencadeados em várias zonas do organismo, como por exemplo, fragmentos celulares do MAP circulariam até às articulações das mãos, através da corrente sanguínea, e uma resposta imunitária local originaria as artrites.

Também foi hipotetizada a transmissão maternofetal do MAP.

A inflamação e lesão tecidular é mediada por uma resposta imunológica celular. No entanto, uma resposta imunológica celular dirigida ao MAP ainda não foi documentada na doença de Crohn, apesar de um número maior de respostas serológicas aos antigenes do MAP serem verificadas.

Um ponto contrário à teoria do MAP como agente causador de doença de Crohn é, estes doentes, responderem a terapêutica imunossupressora e infecções imunossupressoras adquiridas diminuem a actividade da doença de Crohn à medida que as células T CD4+ diminuem em número. Pelo contrário, Mycobacterium tuberculosis massivamente prolifera com anti-α-TNF, ou tratamento com corticóides.

O receptor intracelular chamado NOD2/CARD15 ( nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 / caspase recruitment domain-containing protein 15 ) é um receptor intracelular do muramil dipeptídeo ( MDP ), o mais pequeno componente imunologicamente activo do peptídeoglicano bacteriano. A ligação do MDP pelo NOD2/CARD15 activa a citoquina NF-kB e esta via pode contribuir para a clearance de infecções bacterianas intracelulares e secreções de α-defensinas pelas células de Paneth, que expressam constitutivamente NOD2/CARD15. Os 3 mais comuns polimorfismos deste gene NOD2/CARD15 estão encontrados em 25%-35% dos doentes com doença de Crohn caucasianos, e leva a uma activação deficiente de NF-kB pelo MDP.

Mutações NOD2/CARD15 em doentes com doença de Crohn estão associadas com diminuição da expressão das α-defensinas da mucosa, sendo uma explicação da ligação do NOD2/CARD15 à doença de Crohn o facto da função defeituosa deste gene resultar em ineficaz clearance da infecção intracelular pelo MAP e uma diminuição da secreção das α-defensinas luminais que permite um aumento da aderência à mucosa e invasão epitelial dos organismos ingeridos.

Eliminação deficitária das MAP intracelulares por células de imunidade inata, incluindo macrófagos, pode explicar as aparentes respostas terapêuticas paradoxais dos doentes com doença de Crohn à estimulação CSF-GM.

A hipótese de ligação MAP à doença de Crohn não é suportada pelos factos de que o MAP é mais frequente na doença colónica do que na ileal, e é mais frequente nos casos estenosantes.

A associação do MAP com a doença de Crohn parece ser específica, embora o seu papel na etiologia da doença de Crohn ainda não seja completamente defenida.

A MAP está presente no leite, nas fezes e na carne dos animais infectados, e não é morta pelas técnicas normais do processamento dos alimentos como pasteurização e cozinhamento. A MAP também se encontra nas fontes de água canalizada, e não é afectada pela cloronização normalmente realizada.

Em 1998 foi publicado no British Medical Journal um caso provado de doença de Crohn causado pelo MAP num doente humano. O doente desenvolveu uma infecção a MAP nos nódulos linfáticos do pescoço seguindo-se, após um período de incubação de 5 anos, por uma doença inflamatória intestinal indistinguível da doença de Crohn.

MAP é um patogénio obrigatório, i.e. não se pode multiplicar fora das células animais. Causa doença numa ampla variedade de animais, incluindo o Homem. Nos animais, o local mais frequentemente usado pelo MAP para se multiplicar é o tracto gastrointestinal, onde tende a causar doença inflamatória intestinal. O MAP ocorre em 2 formas: forma bacilar e forma esferoplástica. Muitas bactérias MAP, na forma bacilar, são necessárias para causar a doença clínica; já, pelo contrário, apenas alguns MAP em forma esferoplástica são suficientes para desencadearem a doença. Estes diferentes comportamentos das 2 formas da bactéria é um resultado da reacção imunológica do hospedeiro infectado.

Importante dado a favor da relação causal do MAP na doença de Crohn, é o facto do MAP estar presente nos tecidos, cronicamente inflamados, intestinais, enquanto que é rara a presença de MAP em pessoas com intestino não inflamado normal.

O fenótipo do MAP na doença de Crohn não tem a clássica parede celular rica em ácido micólico Ziehl-Neelsen positiva, sendo, dessa forma, pouco ou nada afectada pelos medicamentos usados na tuberculose, nomeadamente isoniazida, etambutol ou pirazinamida.

A replicação do MAP é extremamente lenta, o que leva a que estes organismos tenham uma susceptibilidade aos medicamentos ainda mais reduzida a drogas como ciprofloxacina. A susceptibilidade do MAP é superior aos medicamentos, relacionados à estreptomicina, rifabutina e claritromicina. A sua acção, é ao nível da inibição da polimerização do RNA e da produção proteica microbiana ao nível do ribosoma, e nestas acções são potenciados pela clofazimina. Estes 3 fármacos concentram-se nos macrófagos, células onde os MAP tendem a acumular-se.

O uso de rifabutina, claritromicina e clofazimina, em doentes capazes de tolerar este tratamento por longo tempo, leva à remissão prolongada da doença de Crohn e cura da mucosa intestinal. A maioria dos doentes que não resolvem a doença de Crohn quando sujeitos a este tratamento, podem estar infectados por MAP resistente àqueles agentes farmacológicos. Recaídas, no entanto, podem ocorrer, o que pode ser devido ao MAP desenvolver resistências aos fármacos ou à capacidade de entrar em estado de dormência e, dessa forma, ser extremamente difícil a sua erradicação.

O tratamento anti-MAP pode causar efeitos indesejáveis. Para além dos efeitos laterais das drogas em si mesmas, completa cura da mucosa intestinal inflamada pode resultar numa cicatriz fibrosada, que pode requerer tratamento cirúrgico para resseção de zonas de obstrução. Superinfecção por MAP também pode ocorrer.

Doença clínica pode emergir em indivíduos com susceptibilidade adquirida ou herdada, e pode ser desencadeada por stress físico ou psicológico. Pesquizas recentes, de base molecular, identificaram mutações na região carboxiterminal do NOD2/CARD15, codificado no cromossoma 16, que afecta 15%-20% dos doentes com doença de Crohn. Este gene NOD2/CARD15 é o receptor para os lipopolissacarídeos bacterianos expressado nos macrófagos. Outras mutações, tais como as da nucleoproteína STAT1, que se liga ao γ-interferão, podem também afectar a susceptibilidade à doença microbacteriana.

Juntamente com uma mucosa exsudativa, a inflamação transmural crónica resulta em perturbação da resposta inflamatória à penetração na parede intestinal de resíduos de comida e bactérias presentes no lúmen. Isto explica porque a doença de Crohn pode melhorar com imunomodeladores ou pela redução do componente alérgico, com as alterações acompanhantes na flora entérica, por terapêutica e dieta. No entanto, sem a irradicação da causa primária da doença, estes procedimentos não levarão a uma resolução de longa duração.

Evidências apontam para uma etiologia infecciosa. Entre elas podem-se incluir:

• taxa de afectação, entre gémeos monozigóticos, de apenas 42%
• afectação de vários membros da mesma família, inclusivé os cônjuges
• afectação de indivíduos não casados que têm contactos próximos

Há contudo a ter em conta que a infecção não parece ser o único factor na etiologia da doença de Crohn.

Embora a flora comensal intestinal, como um todo, possa estar envolvida no desencadear da doença de Crohn, vários micro-organismos parecem desempenhar um papel importante na etiologia da doença, sendo o MAP um deles. Anticorpos anti-MAP séricos são detectados em doentes com doença de Crohn. Parece que o factor inicial do desencadear da doença de Crohn é um factor infeccioso, como o provam experiências onde ratos deficitários em IL-10, vivendo em ambientes estéreis, não desenvolveram colite espontânea, mas quando passam a viver em ambientes normais essas doenças surgem.

Os MAP, nos humanos, assumem a forma de esferoplastos residentes dentro dos macrófagos e células dendríticas. A produção de citoquinas pró-inflamatórias ( IL-1β, IL-12, α-TNF, γ-INF ) pode contribuir para gerar o processo inflamatório existente na doença de Crohn.

IL-10 é considerada uma citoquina que diminui a morte dos MAP, e a expressão do IL-10 é sugerido ser um determinante da virulência do MAP.

O MAP inibe a acidificação dos fagossomas e diminui a maturação do fagossoma nos macrófagos, sendo estes os mecanismos que o MAP possui para possibilitar a sobrevivência dentro dos macrófagos.

Os estudos demonstraram que os resultados, na identificação da presença de MAP, são superiores, se a técnica da PCR for utilizada em amostras de biópsia intestinal comparativamente com amostras sanguíneas.

O fenótipo microbiano tem influência no desencadear da doença. Assim, exposição a formas extracelulares dos MAP podem conferir alguma protecção natural; pelo contrário, exposição a formas que passaram por macrófagos do leite ou protistas ambientais, podem pôr maiores ameaças aos humanos, particularmente em indivíduos com susceptibilidade adquirida ou herdada.

Dois mecanismos patogénicos cooperativos são propostos para a doença de Crohn. Infecção intracelular, com o patogéneo primário amplamente distribuído através do intestino, causa uma desregulação imunológica e uma neuropatia entérica crónica específica com perda da integridade da mucosa; segmentos de doença inflamatória resulta da resposta neuroimune alterada à penetração na parede intestinal de patogéneos secundários provenientes do lúmen, e que incluem tanto microorganismos da flora comensal como patogéneos mais agressivos, como a E.coli.

O aumento da permeabilidade da parede intestinal possibilita, para além da penetração dos patogéneos já referida, a entrada de resíduos de comida na parede intestinal, contribuindo como um componente alérgico para a perturbação inflamatória.

Terapêutica anti-MAP, com rifabutina e claritromicina, pode tratar, e curar, a doença de Crohn, com inversão do título positivo anti-MAP em reacções negativas, tanto no soro como em amostras de biópsia da mucosa intestinal.

O tratamento contra MAP, em doentes com doença de Crohn, leva a uma taxa de remissão da doença de Crohn da ordem dos 50%-80% dos casos, pelo que a terapêutica anti-MAP deve ser considerada uma hipótese muito plausível para o tratamento da doença de Crohn.

Os níveis de α-TNF diminuem com a terapêutica anti-MAP. A terapêutica usada é uma associação tripla de antibióticos, sendo os comummemte utilizados a rifabutina, claritromicina, clofazimina e menos habitualmente etambutol, estreptomicina e azitromicina.

MAP pode infectar directamente as células endoteliais e adipócitos, e provocar-lhes uma proliferação causando obstrução focal dentro dos vasos já existentes ( incluindo formação de granuloma ), desenvolvimento de novos vasos ( neoangiogénese e linfangiogénese ) e a “creeping fat“ do mesentério, fenómeno este onde é observado um grande acúmulo de gordura no mesentério. Grande número dos MAP podem ser encontrados no mesentério ligados a segmentos intestinais afectados pela doença de Crohn. As paredes das fístulas podem resultar da neoangiogénese e linfangiogénese que ocorrem na parede intestinal, e assim são locais também de presença de grande número de MAP.

O MAP pode infectar células endoteliais de vasos sanguíneos ou linfáticos, bem como células adiposas do mesentério e os macrófagos. As células endoteliais infectadas, proliferam, levando à obstrução dos vasos já existentes, e proliferam e migram formando a base de novos vasos sanguíneos e linfáticos. Os granulomas, que são colecções de macrófagos modificados, na doença de Crohn são resultado de transformações das células endoteliais proliferativas em granulomas. É também descrito que a ulceração secundária, fístulas e fissuras, observadas na doença de Crohn, são consequência do processo primário da obstrução linfática.

A doença de Crohn cursa muitas vezes com a formação de fístulas. As paredes das fístulas são formadas de tecido de granulação, que é parte de como o organismo responde a feridas. Fisiologicamente, o tecido de granulação é angiogénico.

Para além das drogas já mencionadas ( rifabutina, claritromicina e clofazimina e outras ), também o metrotexato, 6-mercaptopurina, a porção ácido 5-aminossalicílico da sulfassalazina, ciclospurina A, rapamicina e tacrolimos podem inibir o crescimento do MAP in vitro. Como os doentes com doença de Crohn, geralmente, estão a fazer algum destes medicamentos, a quantidade de MAP, já de si reduzida, pode ser ainda mais reduzida e assim de muito difícil despiste.

Na doença de Crohn foram associados os pleomorfismos de vários genes, tendo sido o NOD2/CARD15 o primeiro a ser identificado, e que é um sensor intracelular das bactérias, mas também o ATG16L1 e o IRGM, que são genes envolvidos na autofagia, estão envolvidos.

NOD2/CARD15 activa a citoquina NF-kB, assinalando a via da ligação do componente muramildipeptídeo do peptídoglicano bacteriano ( MDP ).

A autofagia, com o envolvimento do ATG16L1 e IRGM, é um processo celular constitutivo importante, envolvido no turnover proteico e remoção de componentes subcelulares. O ATG16L1 é importante para a biologia das células de Paneth intestinais e a autofagia também é importante na resistência antibacteriana. A quebra da função do IRGM  leva  a  uma  marcada  sobrevivência   do bacilo  de  Koch  nos  macrófagos humanos ( será assim também com o MAP ? ).

NOD2/CARD15, IRGM e ATG16L1, são todos factores de risco para a doença de Crohn, mas não para a colite ulcerosa. Pelo contrário, os genes IL-23r e IL-12B são determinantes tanto para a doença de Crohn como para a colite ulcerosa, o que evidencia que estas 2 patologias compartilham algumas vias inflamatórias mas não outras.

Demonstrou-se que células T que reagem com várias bactérias estão presentes no intestino de doentes com doença de Crohn, mas no entanto a maioria dos doentes tem uma resposta dominante contra o MAP. Há um aumento das células CD4+, produtoras de interleuquinas inflamatórias, nas lesões presentes na doença de Crohn. Foi já demonstrada a presença de células T que respondem a bactérias comensais em doentes com doença activa. As células T intestinais de doentes com doença de Crohn respondem mais vigorosamente contra antigenes do MAP do que as dos doentes com colite ulcerosa. Há também uma frequência mais elevada de células T reactivas ao MAP quando comparadas com as células T que respondem às bactérias comensais no doente com doença de Crohn.

A acção da IL-17 é relevante no desenvolvimento da doença de Crohn. A produção de IL-17, induzida por IL-23, a partir das células T de memória e a produção de IL-17 promovida pela estimulação do NOD2/CARD15 através de um efeito sinérgico da IL-23 e IL-1 foram já demonstrados. O ligando para o NOD2/CARD15 é o MDP que está presente na parede celular bacteriana. Enquanto a maioria das bactérias produz N-acetil-MDP, as micobactérias produzem N-glicolil-MDP que é muito mais potente na indução das respostas inflamatórias NOD2/CARD15 dependentes. Estes dados, em combinação, apontam para haver relação entre NOD2/CARD15, micobactérias e a via IL-23/IL-17 da inflamação.

A relação entre MAP e doença de Crohn apresenta a mais plausível explicação como sendo: NOD2/CARD15 é um receptor intracelular do MDP, o mais pequeno componente imunologicamente activo do peptidoglicano bacteriano. A ligação do MDP ao NOD2/CARD15 activa a interleuquina NF-kB que pode contribuir para a eliminação da infecção bacteriana intracelular e secreção das α-defensinas pelas células de Paneth, que expressam constitutivamente NOD2/CARD15. Os 3 mais comuns polimorfismos do NOD2/CARD15 levam a uma deficiente activação do NF-kB pelo MDP e apresentam-se em 35% dos doentes com doença de Crohn. As mutações NOD2/CARD15 associam-se com diminuição da expressão das α-defensinas na mucosa. Assim, uma alteração do NOD2/CARD15 pode resultar em não eliminação das bactérias intracelulares pelo MDP e haver uma diminuição da secreção das α-defensinas na mucosa, permitindo uma maior adesão e invasão epitelial pelos microorganismos ingeridos.

Neoplasias de plasmócitos

Neoplasias de plasmócitos

Mieloma múltiplo ou mieloma a plasmócitos ou mielomatose

Mieloma múltiplo é uma patologia neoplásica originada, da proliferação na medula óssea, de um clone de células neoplásicas relacionadas, tanto morfológica como funcionalmente, com os plasmócitos. Na maioria dos casos, as células neoplásicas secretam uma proteína que tanto pode ser uma imunoglobulina completa ou uma das suas cadeias leves. A clínica do mieloma múltiplo resulta tanto da proliferação neoplásica das células como, de forma indirecta, dos efeitos da proteína secretada, e frequentemente designada, de paraproteína.

Células da linhagem do plasmócito com linfoblastos e plasmócitos presentes

O mieloma múltiplo é uma doença de indíviduos de idade média ou avançada, sendo a média da idade de apresentação da patologia de 70 anos e sendo a incidência mais elevada nos homens que nas mulheres e nos negros mais que nos brancos.

Clinicamente apresenta-se com anemia, dor óssea, fracturas patológicas, hipercalcémia, falência renal e infecções de repetição. Uma minoria dos doentes apresentam hepatomegalia ou linfadenopatia, e esplenomegalia está ocasionalmente presente. Doentes com lesões ósseas apresentam osteoporose e lesões osteolíticas mas, ocasionalmente, pode ser observado osteosclerose.

A paraproteína secretada é, em 60% dos casos, IgG e, em 20% dos casos, IgA. Em alguns doentes há secreção de excesso de cadeias leves monoclonais ( proteína de Bence-Jones ) em adição à imunoglobulina completa. Em cerca de 15-20% dos doentes, apenas é secretada a proteína de Bence-Jones ( mieloma de Bence-Jones ). Numa pequena minoria de doentes, são secretadas as IgM, IgD e IgE. Por vezes os doentes podem ter 2 paraproteínas diferentes e outra pequena minoria não apresenta paraproteína, nem no soro nem na urina ( mieloma não secretor ). Cada paraproteína, como é proveniente de proliferação monoclonal, contem apenas um único tipo de cadeia leve, seja k ou λ. A concentração das imunoglobulinas séricas está reduzida em cerca de 90% dos doentes.

Mieloma a plasmócitos pode ser diagnosticado quando 2 dos seguintes critérios estão presentes:

• mais de 10% de plasmócitos na medula óssea
• paraproteína na urina ou soro
• lesões ósseas osteolíticas ou osteoporose

A probabilidade do mieloma é alta se a concentração de paraproteína IgG excede as 30 g/l ou de IgA 25 g/l, ou se as cadeias leves na urina excedem 1 g/dia.

A sobrevivência do doente com mieloma é de 3-4 anos, terminando em doença refractária, por vezes com fase leucémica. Pode evoluir para linfoma imunoblástico.

Célula gigante de mieloma, com corpo de Dutcher, semelhante a megacariócito

No sangue periférico, o doente com mieloma, apresenta anemia normocrómica normocítica ou, mais raramente, macrocítica. Observam-se frequentemente rouleaux e um background basofílico, devido à paraproteína presente no sangue. Estes 2 dados não aparecem nos doentes que apenas produzem proteína de Bence-Jones ou são não secretores. No esfregaço de sangue periférico podem ser observados, em pequeno número, plasmócitos ou linfócitos plasmocitóides.

Linfoplasmócito

O esfregaço é, por vezes, leucoeritroblástico. Pode haver, com o avançar da idade, trombocitopenia e neutropenia. Por vezes evolui para um quadro de leucemia de plasmócitos, onde se observam grande número de células neoplásicas em circulação, mostrando elevada atípia.

No mielograma pode ocorrer um amplo leque de alterações. Plasmócitos estão geralmente aumentados em número, frequentemente variando de 30% a 90% das células da medula óssea. As células do mieloma podem ser morfologicamente normais, com núcleos excêntricos, cromatina em grumos e zona de Golgi típica dum plasmócito, ou podem ser observadas displasias de grau variável.

É frequente uma assincronia nucleocitoplasmática, estando o citoplasma maturo mas o núcleo pode ter um padrão de cromatina difuso ou conter um nucléolo proeminente. Outras alterações morfológicas incluem pleomorfismo acentuado, aumento do tamanho das     células, elevada   razão núcleocitoplasmática, multinuclearidade, lobulação   nuclear, fagocitose   pelas 

Plasmócito com eritrócito ingerido

células do mieloma e presença de figuras mitóticas. Anormalidades citopasmáticas incluem basofilia uniforme sem zona de Golgi visível, eosinofilia citoplasmática e margens eosinofílicas flamejantes. O citoplasma dos plasmócitos pode ser volumoso e conter grânulos azurófilos ou cristais, pode haver vacúolos ou os sacos do retículo endoplasmático serem dilatados.

Plasmócito com cristais de imunoglobulinas intracitoplasmáticos

Dois plasmoblastos sendo um trinucleado

Três plasmócitos multinucleados

Corpos de Russel podem ser visíveis e são vistos como inclusões esféricas de tamanho variável. Os plasmócitos, se contêm múltiplos pequenos vacúolos ou inclusões esféricas contendo material fracamente basófilo, denominam-se células Mott. Inclusões que parecem ser intranucleares ( corpos de Dutcher ) podem estar presentes. Os corpos de Dutcher, embora aparentemente intranucleares, são na verdade invaginações citoplasmáticas para o interior do núcleo.

Células de Mott com múltiplos corpos de Russell

Corpo de Dutcher

Hemossiderina está presente, nas células de mieloma, ocasionalmente.

Não há um valor percentual de plasmócitos na medula óssea que separe, com certeza, uma situação de mieloma de uma situação de plasmocitose reactiva ou de gamopatia monoclonal de significado indeterminado, sendo necessário dados clínicos, radiológicos e bioquímicos para estabelecer o diagnóstico.

O mielograma dá informações, nos casos de mieloma, tanto para estabelecer o diagnóstico como para fazer o prognóstico pois, tanto a percentagem de plasmócitos como o seu grau de displasia, são correlacionados com o prognóstico. 20% de plasmócitos, ou mais, é sinal de mau prognóstico.

Plasmócito com núcleo bilobado

A biópsia óssea tem utilidade tanto no diagnóstico do mieloma como no prognóstico, e dessa forma é recomendada mesmo que o aspirado seja suficiente para um correcto estudo do mielograma. Tem também valor para avaliar da terapêutica, servindo de padrão inicial.

A biópsia óssea permite o estudo de infiltração da medula óssea pelas células de mieloma. Três padrões principais de infiltração são reconhecidos:

• intersticial com envolvimento, ou não, paratrabecular de plasmócitos
• nodular
• difuso
  
  
  

Padrões de infiltração

No padrão intersticial, as células do mieloma estão dispersas entre as hematopoiéticas e as células gordas medulares; já no padrão difuso, a arquitectura normal da medula é profundamente perturbada.

Na plasmocitose reactiva, a infiltração intersticial e grande acúmulo de plasmócitos são raros.

Redução da hemopoiese associa-se ao mieloma, mesmo na ausência de infiltrado acentuado da medula óssea; deposição aumentada de reticulina, infiltrado linfóide e presença de granulomas são fenómenos que se podem observar.

O padrão nodular de infiltração correlaciona-se com uma doença mais agressiva, e pior prognóstico, do que no padrão de infiltração intersticial, com ou sem atingimento paratrabecular. O pior prognóstico é o do padrão de infiltração difuso.

Leucemia a plasmócitos

Leucemia a plasmócitos é um termo que se emprega para uma situação de novo leucémica ou para a fase terminal do mieloma quando as células neoplásicas estão na circulação. Leucemia a plasmócitos é definida pela presença no sangue periférico de, pelo menos, 20% de plasmócitos ou um número absoluto de 2000 plasmócitos/μl. Doentes com leucemia a plasmócitos apresentam clinicamente a sintomatologia do mieloma ( dores ósseas, lesões líticas, hipercalcémia e insuficiência renal ) mas com maior incidência de repercursões extramedulares, hepatomegalia e esplenomegalia. O prognóstico é muito mau.

No sangue periférico observam-se muitas células plasmáticas neoplásicas, com morfologia que varia desde plasmócitos diferenciados normais até formas muito primitivas, mostrando muito pouco evidência de diferenciação em plasmócitos. Anemia apresenta-se em quase todos os casos, e neutropenia e trombocitopenia são comuns.. Rouleaux e um background basofílico são frequentes.

Esfregaço de sangue periférico mostrando rouleaux e plasmócitos

displásicos, um com corpo de Dutcher

No mielograma observa-se forte infiltrado com células neoplásicas mostrando as características morfológicas descritas atrás, observando-se uma redução do número de elementos hematopoiéticos normais. Na biópsia óssea observa-se um infiltrado de plasmócitos que formam a maioria das células presentes na medula óssea.

Macroglobulinemia de Waldenstrӧm

Esta doença é caracterizada por ser um linfoma, mais frequentemente linfoma linfoplasmocítico, com secreção de grandes quantidades de IgM originando hiperviscosidade. Menos frequentemente a macroglobulinemia de Waldenstrӧm, com uma paraproteínemia de 3.2-8.8 mg/ml e sinais de hiperviscosidade, é uma manifestação extranodal  de um linfoma marginal do tecido linfóide associado à mucosa ( linfoma MALT ). A sintomatologia é característica de linfoma ou deriva da hiperviscosidade originada no aumento da IgM. Hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenopatia são frequentes. A incidência de macroglobulinemia de Waldenstrӧm é de cerca de um décimo da do mieloma.

Infiltrado linfocitário

No sangue periférico é usualmente observada anemia normocrómica normocítica, com formação de rouleaux e coloração do background basofílica. Pode aparecer trombocitopenia. Crioprecipitados podem ser observados quando a paraproteína tem características de crioaglutinina. A contagem de linfócitos pode ser normal ou estar aumentada, sendo as células neoplásicas pequenos linfócitos maturos com alguma diferenciação de plasmócitos.

Macroglobulinemia de Waldenstrӧm mostrando pequenos linfócitos maturos e um

cluster de pequenos linfócitos maturos cercando um macrófago

A medula óssea é infiltrada por células neoplásicas com morfologia de pequenos linfócitos, com uma pequena porção destas células com características plasmocíticas, estando o número de plasmócitos aumentado. Inclusões intranucleares ou intracitoplasmáticas, PAS positivas, são geralmente observadas. Células linfoplasmocitóides em cluster cercando macrófagos são observadas.