Associação entre ingestão de carne vermelha e risco de cancro colo-rectal

Associação entre ingestão de carne vermelha e risco de cancro colo-rectal

Tem vindo, ao longo dos últimos anos, a ser feita a associação entre o cancro colo-rectal e a ingestão de carnes vermelhas, em particular carnes vermelhas curadas, como sejam hot-dogs, salsichas, presunto, fiambre e outras. Foi mesmo estabelecido um aumento do risco do cancro colo-rectal de 21% por cada 50 g/dia de carne processada ingerida, subindo essa percentagem para 29% por cada 100 g/dia.

Factores pró-cancerígenos existentes na carne, nomeadamente excesso de gordura, proteínas ou ferro, bem como mutagéneos induzidos pelo calor aplicado na confecção, foram propostos. O ferro-heme da carne ( ferro ferroso ), existente em altas concentrações na carne vermelha, tem uma acção catalítica na formação endógena de compostos cancerígenos N-nitrosos e na formação de aldeídos citotóxicos e genotóxicos pela lipoperoxidação. Devido ao sódio e nitritos existentes nas carnes vermelhas processadas, o calor aplicado na sua confecção produz aminas heterocíclicas e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, que são potentes carcinogéneos.

Estas associações, contudo, não estão ainda bem estabelecidas como sugere o facto de aminas  heterocíclicas  encontradas  em  muito  mais  altas  doses  em  carne  branca assada ( ex.: frango assado ) não se relacionarem com o risco cancerígeno que se hipotetiza haver com as carnes vermelhas.

Metaanálises demonstraram haver relação positiva entre a ingestão de altas quantidades de carne vermelha processada e aumento do risco de adenomas do cólon.

Estudos sugerem que não é satisfatória a explicação entre risco de cancro colo-rectal e as gorduras saturadas ingeridas com a carne vermelha. Polimorfismos genéticos, que podem aumentar a susceptibilidade ao risco do cancro colo-rectal através de interacções ambientais, têm sido sugeridos. Estes polimorfismos genéticos podem, na verdade, modificar o risco de aparecimento de pólipos colo-rectais e estes são uma condição pré-cancerígena.

Para além da associação entre carne vermelha e aumento do risco de cancro colo-rectal, outros cancros foram associados ao consumo de carnes vermelhas, nomeadamente cancro da próstata, cancro do pâncreas ( neste caso não são as carnes vermelhas mas sim a carne de aves de capoeira ), cancro da bexiga, cancro do esófago, cancro do pulmão, carcinoma renal, cancro da mama ( ainda fracamente comprovada a associação ), cancro do endométrio ( nesta situação a associação não se faz com a carne vermelha mas sim com o ferro-heme, ferro total e fígado ). Em sentido contrário, revelando diminuição de risco foi estabelecida a associação de consumo total de peixe com carcinoma hepatocelular.

Mortalidade e consumo de carne

Não está ainda estabelecida uma relação entre o consumo de carne e o tempo médio de vida, dependendo, no entanto, de país para país esta conclusão. Assim, enquanto no Japão não se verifica um aumento da mortalidade por doença cardíaca, AVC ou cardiovascular, já na China foi associada a morte por doença isquémica cardíaca com o consumo de carne. Estudos com casuísticas maiores não conseguiram mostrar aumento da mortalidade total ou associada a cancro ou doença cardiovascular com o consumo de carne vermelha. No entanto, mais altos consumos de carne branca relacionaram-se positivamente com uma ligeira redução na mortalidade total e na relacionada com cancro.

O consumo da carne vermelha pode representar um marcador para a mortalidade mais que um factor de risco em si mesmo.

A associação entre consumo de carne vermelha e risco de cancro tem apresentado pontos fracos de associação, nomeadamente:

• o follow-up efectuado tem períodos curtos de duração
• não se observa esta associação nas mulheres
• há uma fraca associação entre o consumo de carne e cancro colo-rectal
• tem sido pouco avaliados os factores genéticos e sua associação com o meio ambiente
• tem sido dada pouca importância a outros factores causais, como a acção do ferro-heme
• a definição de carne vermelha tem tido um conceito muito amplo e difere de estudo para estudo
• outras variáveis presentes têm sido ignoradas, nomeadamente IMC, hábitos de exercício físico, hábitos alcoólicos, hábitos tabágicos, consumo de fibras, vegetais, frutas, etc, e o nível educacional

Nesta medida, e até ao presente, não é possível estabelecer uma relação entre o consumo de carne vermelha e um aumento do risco de cancro colo-rectal.

Vários estudos não suportam esta visão de fraca associação. Há mesmo estudos que estabelecem uma relação quase linear entre o consumo de carne vermelha e o risco de cancro colo-rectal, inclusivamente sem haver um consumo mínimo abaixo do qual o risco seria  idêntico  qualquer  que  fosse  o  consumo  efectuado,  sugerindo  a  ideia  de “quanto menos a dose de carne vermelha menor o risco de cancro colo-rectal”. Estes estudos sugerem que um consumo mais alto de carne vermelha se associa a um risco de mortalidade total, cardiovascular ou por cancro mais elevado. Este risco pode ser justificado pela presença de vários componentes da carne, como sejam compostos N-nitrosos, ferro-heme, aminas heterocíclicas e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, bem como gorduras saturadas e sódio. O aumento de risco de cancro colo-rectal associado ao consumo de carne vermelha  foi, num  estudo  de  grande  casuística, comprovado  ser  independente  dos  hábitos  de  vida  ( hábitos alcoólicos, hábitos de tabagismo, prática de exercício físico, IMC, e outros factores dietéticos ).

Um estudo europeu demonstrou uma relação positiva entre consumo de carne processada (  e  não  apenas  carne  vermelha )  e  o  risco  de  mortalidade  de  qualquer  causa ( aumentando em 43% na mortalidade por cancro e 70% na mortalidade por doença cardiovascular ). A mortalidade aumenta com o aumento do consumo de carne. Os hábitos tabágicos acentuam esta relação, aumentando o risco. Foi verificado que o risco mais baixo não se verifica com um consumo nulo de carne vermelha, mas sim com uma dose de 10-20 g/dia de carne vermelha processada ( equivalente a 1-2 doses de carne por semana ).

A associação entre mortalidade e consumo de carne é mais forte em indivíduos magros do que em obesos, mas a explicação não foi ainda encontrada, sendo talvez devido a que a obesidade seja, em si mesma, um forte factor de risco de mortalidade.

À luz dos conhecimentos actuais deve-se, numa tentativa de redução do risco de cancro colo-rectal, limitar-se o consumo de carne vermelha de vaca, porco ou carneiro e evitar consumo de carnes processadas ( presunto, fiambre, salsichas, hot-dogs, salame ).

Tecido adiposo: um órgão endócrino

Tecido adiposo: um órgão endócrino

Tecido adiposo branco

O tecido adiposo tem, como função principal, o armazenamento de energia metabólica, suprindo as necessidades energéticas em períodos de carência de aporte calórico através da lipólise. Para além desta função clássica, a gordura branca tem também a capacidade de sintetizar e secretar hormonas, as adipocinas, que actuam em vários processos, nomeadamente controlo de ingestão alimentar ( leptina ) e controlo de sensibilidade à insulina e de processos inflamatórios ( α-TNF, IL-6, resistina, visfatina, adiponectina ).

Adipocinas

De referenciar que o tecido adiposo tem, na sua constituição, células indiferenciadas capazes de regenerarem o próprio tecido adiposo, num processo chamado de adipogênese, bem como originar outros tipos de células, nomeadamente mioblastos, condroblastos e osteoblastos.

O tecido adiposo é capaz de armazenar o excesso de calorias sob a forma de lípidos. Os lípidos, visto serem hidrofóbicos, podem ser armazenados em grandes quantidades, sem usarem água como solvente, e assim carregam o dobro da energia por unidade de massa comparativamente com os outros nutrientes. O tecido adiposo é na realidade um reservatório energético e um isolante térmico.

Conforme a sua localização no organismo humano, o tecido adiposo apresenta diferenças na sua capacidade lipogénica ou, pelo contrário, lipolítica. O sistema nervoso central participa dos processos de lipogénese ( verificada nos períodos de excesso de aporte calórico ) bem como nos processos de lipólise ( verificada nos períodos de deficit de ingestão calórica ), mediante acções neurais directas ou indirectas, como por exemplo comportamento de busca de alimentos e sua ingestão.

Esquema de diferenciação dos adipócitos

O sistema nervoso autónomo, através das suas divisões simpático e parassimpático, actua sobre o tecido adiposo de forma directa, sendo que o simpático promove acções catabólicas de lipólise, através da estimulação β-adrenérgica, que activa a enzima lipase hormona sensível ( LHS ). O parassimpático, incrementando a secreção de insulina, aumentando a captação de glicose e de ácidos gordos, tem acção anabólica.

Sistema nervoso simpático tem capacidade para emagrecimento

Sistema nervoso parassimpático tem capacidade para engordar

O tecido adiposo é formado por 2 tipos de células gordas: adipócito branco e adipócito castanho. Estas células apresentam diferenças significativas entre elas. O adipócito branco armazena os lípidos numa só gota lipídica grande, que ocupa a porção central, perfazendo 85-90% da massa celular, deslocando o citoplasma, núcleo e demais organelos para a periferia celular. Esta  gota  única do adipócito maturo branco resulta da

Gordura branca

Adipócito branco

 fusão de múltiplas pequenas gotículas de lípidos, que existem no adipócito em maturação.

O  tecido  adiposo,  para  além  dos  adipócitos,  é  constituído  por  matriz  de  tecido conjuntivo ( fibras de colagéneo e reticulares ), fibras nervosas, estroma vascular, nódulos linfáticos, células do sistema imunitário ( leucócitos e macrófagos ), fibroblastos e pré-adipócitos.

Gordura castanha

O tecido adiposo castanho é especializado na produção de calor ( termogénese ) e encontra-se praticamente ausente nos adultos, sendo, no entanto, presente nos fetos e recém-nascidos.

Distribuição da gordura castanha no adulto e no recém-nascido

O tecido adiposo castanho é formado por células mais pequenas que as do tecido adiposo branco, e apresenta várias gotículas lipídicas citoplasmáticas, com citoplasma abundante, núcleo redondo e excêntrico e muitas mitocôndrias, responsáveis pela libertação de calor por oxidação dos ácidos gordos. A  termogénese  é  assegurada  pela  proteína  desacopladora  1  ( UCP-1 ) ou termogenina, que se encontra na membrana interna da mitocôndria, que actua como um canal de protões que descarrega o potencial gerado pelo acúmulo de protões no espaço intermembranoso durante o ciclo de Krebs, desviando-os do complexo F₁F₀ ( ATP sintase ), impedindo assim a síntese de ATP e permitindo que se dissipe em calor.

O tecido adiposo branco tem uma contribuição desprezível na termogénese, mas tem uma capacidade funcional muito mais ampla e abrangente do que o tecido adiposo castanho. Encontra-se em todo o organismo. Tem função importante na manutenção da temperatura corporal graças à sua capacidade de excelente isolante térmico. É o sistema tamponante mais importante no balanço energético devido à sua capacidade de armazenamento de energia.

Tem a capacidade de secretar adipocinas, hormonas estas com muitas funções, que vão desde proteínas relacionadas ao  sistema  imunitário  (  α-TNF  e  IL-6  ), a  factores  de crescimento ( factor transformador de crescimento β – TGFβ ) e proteínas da via alternativa do complemento ( adipsina ). Outras adipocinas existem com outras funções, como o angiotensinogéneo ( envolvida na regulação da tensão arterial ), o inibidor do activador do plasminogéneo 1 ( PAI-1 ) envolvido na coagulação sanguínea, adiponectina, resistina, visfatina, leptina ( estas 4 envolvidas na homeostase glicémica ), factor de crescimento do endotélio vascular ( VEGF ) envolvido na angiogénese, e outras.

Leptina

O gene da leptina encontra-se no cromossoma 7q31.3

Possui, na região promotora, elementos responsivos a proteínas ligadoras ao amplificador CCAAT/enhancer binding protein ( C/EBP ), elemento responsivo a glicocorticoides ( GRE ) e elemento responsivo a cAMP ( CRE ). A leptina encontra-se principalmente no tecido adiposo, mas também se encontra na placenta, adeno-hipófise, mucosa do fundo gástrico, músculos esqueléticos e epitélio da mama. A insulina tem relação directamente proporcional aos níveis de leptina. A leptina é aumentada pela acção dos glucocorticoides, estrogéneos, citocinas inflamatórias e inflamações agudas, enquanto que a leptina é diminuída pelas temperaturas baixas, estimulação adrenérgica, hormona de crescimento, hormonas tiroideias e androgéneos, melatonina e fumo. A leptina tem um ritmo circadiano, com um aumento das concentrações plasmáticas à noite.

A diminuição dos níveis de leptina levam a comportamento e fisiologia de jejum, incapacidade de se manter aquecido, déficit de crescimento e apetite exacerbado, bem como hipogonadismo.

Sinalização da leptina

Os receptores da leptina, OB-R, são da família dos receptores das citoquinas I, que incluem interleucinas ( IL-2, IL-17 ), hormona do crescimento, prolactina e eritropoietina. 

Na presença de leptina, os receptores da leptina dimerizam e activam proteína JAK2 e STAT ( signal transdution and activation of transcription ). Cada monómero do receptor se fosforila em tirosina pela acção de JAK2, ancorando 3 proteínas STAT ( 3, 5 e 6 ) que são fosforiladas em tirosina pelo JAK2, dissociam-se do receptor e formam homo e heterodímeros, que se dirigem ao núcleo, ligando-se  a  sequências  específicas  do DNA, estimulando  a  expressão  de  genes  específicos.  Outras  vias  de  sinalização  já foram   demonstradas, como as JNK, p38,  ERK ( cinase  regulada  extracelularmente ), fosfolipase  C  ( PLC ),  prostaglandinas E2/F2 e outras.

A leptina regula o balanço energético por meio de 2 mecanismos:

• nos neurónios parvo-celulares do núcleo arqueado hipotalâmico estimula a expressão de  neuropeptídeos  que  induzem  a  inibição  da  ingestão  alimentar ( pró-ópio-melacortina – POMC ; e transcrito relacionado à cocaína e anfetamina – CART ) e aumento do gasto energético total envolvendo, nesta situação, neurónios do núcleo paraventricular que promovem aumento do tônus simpático
• noutra população de neurónios do núcleo arqueado hipotalâmico inibe a expressão do neuropeptídeo Y ( NPY ) e peptídeo agouti ( AgRP ) envolvidos no aumento da ingestão alimentar e diminuição do gasto energético

A leptina, para além da função lipostática, ainda intervem noutras funções importantes como reprodução, angiogénese, resposta imunitária, controlo da tensão arterial e osteogénese. Deficiência em leptina associa-se a hipogonadismo hipotalâmico. A leptina tem acção na regulação dos ciclos menstruais mas não tem acção na gestação nem lactação.

A leptina aumenta a produção de citoquinas, adesão e fagocitose pelos macrófagos e estimula a proliferação das células T com consequente aumento da competência imunológica celular.

A leptina induz, através do seu efeito angiogénico, à formação de capilares por meio de um prolongamento e aumento da proliferação das células endoteliais.

Factor de necrose tumoral ( α-TNF )

α-TNF é uma citoquina imunomoduladora e pró-inflamatória. É uma citoquina multifuncional, interveniente na inflamação, apoptose, citotoxicidade, produção de citoquinas ( IL-1, IL-6 ) e resistência à insulina. A α-TNF inibe a lipogénese e estimula a lipólise. A expressão da α-TNF correlaciona-se positivamente com o IMC, conteúdo de mRNA e volume dos adipócitos. Verificou-se haver relação entre α-TNF e resistência à insulina, havendo uma correlação inversa entre α-TNF e metabolismo da glicose, devido à supressão da sinalização da insulina.

A α-TNF encontra-se envolvida na indução da aterogénese, participando da migração dos monócitos, e sua transformação em macrófagos, na parede endotelial por meio do NF-kB, desencadeando alterações inflamatórias no endotélio vascular.

A α-TNF liga-se a 2 receptores de membrana: TNFR-I e TNFR-II. Estes receptores de membrana medeiam a transdução do sinal desencadeado pela α-TNF, formando complexos com proteínas adaptadoras citoplasmáticas. No tecido adiposo, vários tipos de células são capazes de produzirem citoquinas, mas o adipócito é a principal célula secretora de α-TNF neste tecido.

A α-TNF   está associada à resistência à insulina nos obesos. Pessoas obesas resistentes à insulina apresentam aumento da secreção de α-TNF. Os mecanismos desta resistência à insulina induzida pelo α-TNF são a aceleração da lipólise, com aumento de GLUT4, aumento da expressão do receptor da insulina e do IRS-1.

Adiponectina

Adiponectina é uma proteína cujo gene se encontra no cromossoma 3q27, e é a proteína mais abundante produzida pelo tecido adiposo. Atribuem-se-lhe efeitos como o aumento à sensibilidade à insulina, efeitos moduladores do NF-kB, inibição de α-TNF. Relaciona-se a adiponectina inversamente com o risco de obesidade, resistência à insulina e doenças cardiovasculares. Verificou-se que há aumento da adiponectina com a redução do peso.

A  adiponectina  possui  um  domínio  colagéneo,  uma  região  variável e um domínio globular ( gADP ), sendo que este último domínio encerra praticamente toda a actividade biológica da adiponectina.

Foram identificados 2 receptores da adiponectina: ADP-R1 e ADP-R2. Enquanto o ADP-R1 é expresso primariamente no músculo e funciona com grande afinidade para gADP e baixa afinidade para fADP ( receptor 1 expresso no músculo afinidade pelo domínio g : 1MG ), o ADP-R2 é expresso primariamente no fígado e actua como receptor da adiponectina com afinidade intermédia para gADP e fADP ( receptor 2 expresso no fígado afinidade pelos 2 domínios: 2F2 ).

A adiponectina tem acções sobre os vasos, nomeadamente aumento da vasodilatação, dependente ou independente, do endotélio, efeito aterosclerótico, supressão da expressão de receptores de moléculas de adesão vascular, redução da expressão de α-TNF com diminuição dos efeitos desta adipocina sobre a resposta inflamatória do endotélio, diminuição dos efeitos dos factores de crescimento sobre a musculatura lisa vascular, inibição dos efeitos do LDL no endotélio, aumento da produção de óxido nítrico, estimulação da angiogénese, redução do espessamento da íntima e da musculatura lisa secundárias a lesão da parede arterial e inibição da migração e proliferação de células endoteliais.

Está descrita uma correlação negativa entre adiponectina e o valor da PCR em pessoas com aterosclerose, o que suporta a hipótese de que a adiponectina é um antagonista do desenvolvimento da aterosclerose e inflamação vascular.

A adesão dos monócitos ao endotélio vascular, e consequente transformação em foam cells, é um passo crucial no desenvolvimento das doenças vasculares. A adiponectina inibe esta adesão, reduz a diferenciação mielóide, a produção de citoquinas pelos macrófagos e a fagocitose. A adiponectina também inibe a produção e acção da α-TNF. A adiponectina tem efeitos anti-ateroscleróticos directos.

No   fígado,   músculo   esquelético   e   tecido   adiposo,   a   adiponectina   activa   a AMPcinase   ( AMPK ) que é uma enzima gerada por várias condições que originam acúmulo de AMP gerado do ATP.

Outras adipocinas

A resistina é uma adipocina com relação à resistência à insulina induzida pela obesidade. A secreção de resistina parece ser estimulada pela insulina. Processos inflamatórios, glicocorticóides e lipopolissacarídeos e C/EBP-α aumentam a expressão da resistina, enquanto que a α-TNF e estimulação β adrenérgica e receptor γ activado dos proliferadores de peroxissomas, inibem a expressão das resistinas.

A gordura visceral é o local de maior expressão da resistina, sendo 15 vezes mais intensa que a gordura subcutânea.

O gene da resistina está no cromossoma 19. A resistina é mais expressa em pré-adipócitos do que em adipócitos maturos, onde aliás a sua expressão é praticamente nula.

A resistina é uma proteína com propriedades pró-inflamatórias, secretada pelos adipócitos, mas também pelos monócitos, estando em níveis mais elevados nos indivíduos obesos.

IL-6 é uma adipocina com propriedades pró-inflamatórias e que actua no metabolismo lipídico e dos carbohidratos. Promove a lipólise a partir da inibição da lipase da lipoproteína ( LLP ) e aumento da libertação de ácidos gordos livres e glicerol.

Adipogénese

Adipogénese é o fenómeno no qual o tecido adiposo sofre diferenciação. Inicia-se ainda na vida intrauterina. Após o nascimento, o tecido adiposo sofre rápida expansão, resultando esta de aumento do número de células e do seu tamanho. A capacidade de gerar novos adipócitos persiste na fase adulta.

O envelhecimento é um processo caracterizado por um declínio funcional de muitos processos, entre os quais a adipogénese. A expressão de C/EBPα diminui substancialmente em pré-adipócitos em processo de diferenciação, com o avançar da idade. Além da diferenciação, mudanças na expressão dos factores de transcrição influenciaram também a função metabólica do adipócito. A redução do tamanho celular do adipócito e uma menor expressão de C/EBP, prejudicam a tolerância à glicose por comprometerem a expressão do GLUT4 e outros mecanismos.

Eritromelalgia ou doença de Mitchell

Eritromelalgia ou doença de Mitchell

( do grego: erythros – vermelho; melos – membro; algos – dor )

Eritromelalgia  é  uma  situação  patológica,  caracterizada  pela  existência  de  sinais como calor, rubor, tumor, dor e diminuição da capacidade funcional  das extremidades, mais frequentemente das extremidades inferiores ( pés e, menos frequentemente as mãos; as orelhas podem ser atingidas mas este é um fenómeno extremamente raro ). É uma neurose vasomotora. Manifesta-se por vasodilatação das arteríolas e vênulas, com maior afluxo sanguíneo à região, incidindo em qualquer idade, sem predomínio nítido de sexo. Piora com o calor e melhora com a imersão em água fria ou com o clima frio. A eritromelalgia existe em 2 formas, sendo uma a forma primária ou idiopática ou primitiva e a outra secundária.

A forma secundária da eritromelalgia associa-se a outras situações patológicas, nomeadamente dislipidemias, hipertensão arterial, policitemia vera, linfoma, doença de Vasquez, trombocitemia essencial, diabetes tipo II, insuficiência venosa, esclerose múltipla, lupus, artrite reumatóide, esclerodermia, doença de Raynaud, HIV, gota, bem como se associa também a situações não patológicas como a ingestão de café ou álcool. É uma patologia benigna, permanente e melhora com a correcção da patologia associada. Por motivos ainda não totalmente esclarecidos, verifica-se que doses de 650 mg/dia de ácido acetilsalicílico oferece benefício na resolução da sintomatologia. Insónia e stress são tidas como situações desencadeantes da eritromelalgia. Intoxicação por mercúrio também se associa ao desencadear da patologia.

A eritromelalgia é um fenómeno vascular raro, associado a alterações plaquetárias, associado ou não a outras patologias, com acometimentos localizados. Caracteriza-se por vasodilatação das arteríolas e vênulas, paroxística, principalmente das extremidades, com dor ardente, aumento da temperatura cutânea e ardência. A vasodilatação pode ser secundária à acção de fármacos que relaxam a musculatura lisa das paredes vasculares.

Os sintomas podem manter-se ligeiros, durante anos, ou podem ser causadores de uma total incapacidade. O diagnóstico é feito baseando-se na relação da sintomatologia com o aumento da temperatura cutânea. O tipo secundário pode diferir da eritromelalgia primária por a correcção da situação de base fazer passar a sintomatologia da eritromelalgia. No diagnóstico diferencial, devemos incluir as distrofias post-traumáticas, síndrome ombro-mão, doença de Fabry e celulite bacteriana. Como a eritromelalgia pode preceder alterações sanguíneas mieloproliferativas, mesmo por anos, deve ser indicado um estudo da patologia sanguínea para despiste destas como patologia de base relativamente à eritromelalgia e, eventualmente, ser feito o tratamento da patologia sanguínea se existir.

Dado a eritromelalgia ser provocada por vasodilatação dos pequenos vasos, arteríolas e vênulas nomeadamente, usa-se com algum sucesso agentes vasoconstrictores ( 25 mg efedrina per os; propanolol per os 10-40 mg; metirsegida per os 1 mg/4 horas ).

Eritromelalgia é uma alteração rara, caracterizada pela tríada sintomática de hipertermia paroxística das extremidades, com eritema, dor em queimor intensa e aumento da temperatura cutânea, manifestando-se principalmente nos pés e mãos. A exposição ao calor, exercício físico, a acção da gravidade e uso de meias e luvas são factores desencadeantes, enquanto que é factor de alívio da sintomatologia o frio. Esta patologia tem carácter intermitente.

A forma primária da eritromelalgia pode ser familiar, com uma herança autossómica dominante,  ou  esporádica.  Quanto  ao  início  da  patologia,  a  eritromelalgia  pode  ser juvenil   (   início   antes   dos   20   anos,  geralmente  antes  dos  10  anos   )  ou  adulto ( depois dos 20 anos ).

Eritromelalgia juvenil familiar associa-se à subunidade α do gene SCN9A, que codifica um canal de sódio voltagem dependente, e tem predomínio no sexo masculino.

A eritromelalgia secundária tem início geralmente a partir da 3ª década da vida, sem predomínio de nenhum dos sexos. A incidência é de 0.25-0.33/100000 habitantes/ano.

Na etiopatogenia admite-se a existência de anormalidades vasculares primárias ou secundárias, resultantes em edema endotelial, com aumento da temperatura e fluxo sanguíneo, hipóxia, agregação e activação plaquetária com libertação de prostaglandinas que produzem eritema e dor. Neuropatia de pequenas fibras foi também observada.

Admite-se que a eritromelalgia não seja uma entidade patológica autónoma, mas sim um padrão da resposta da microvasculatura cutânea. A eritromelalgia é associada a uma neuropatia de pequenas fibras e vasculopatia primárias, caracterizada por aumento intermitente de fluxo sanguíneo, hipóxia e, possivelmente, shunts, com aumento do metabolismo celular local. Devido aos shunts, substâncias que alteram a distribuição do fluxo sanguíneo cutâneo podem melhorar a oxigenação cutânea e induzir alívio dos sintomas.

A eritromelalgia secundária pode ser provocada como consequência de traumatismos, cujos sintomas persistem após a cura da lesão traumática, mutação a nível dos canais de cálcio ( esta na eritromelalgia primária ), toma de medicação de bloqueadores dos canais de cálcio, policitemia vera, tromboangeíte obliterante, síndrome de Raynaud ( não é propriamente uma causa mas uma situação muitas vezes coexistente ), hiperdébito venoso por fístulas arteriovenosas, linfedema.

A sintomatologia da eritromelalgia pode ser desencadeada por consumo de café ou álcool. Em alguns doentes, consumo de açúcar e mesmo de melão, podem também provocar o início dos ataques.

Eritromelalgia consiste de alterações neuropatológicas e microvasculares. Estas alterações são mal compreendidas na forma secundária, enquanto que na forma idiopática os fenómenos neuropatológicos advêm da hiperexcitabilidade das fibras C nas raízes dos gânglios dorsais. Os nociceptores ( neurónios que respondem pela sensação e condução dos estímulos dolorosos ) são os primeiros neurónios afectados nestas fibras C. Esta hiperexcitabilidade dos nociceptores é a responsável pela dor severa em queimor. Interessante o facto de que enquanto a dor é devida à hiperexcitabilidade, as alterações microvasculares são devidas a uma hipoexcitabilidade. O sistema nervoso simpático controla o tónus vascular cutâneo, e uma resposta alterada deste sistema nervoso a estímulos, como o calor, resulta nos sintomas microvasculares observados.

Estas alterações da excitabilidade, microvascular e neuropatológica, são devidas a mutação nos canais de sódio Naᵥ1.7 ( canal de sódio Naᵥ1.7 é codificado pelo gene SCN9A, hiperexpressado nos neurónios das raízes dos gânglios dorsais e no gânglio trigémeo e nos neurónios dos gânglios simpáticos componentes do sistema nervoso autónomo; Naᵥ1.7 é um canal de sódio voltagem dependente, que joga um papel fundamental na geração e condução dos potenciais de acção, estando presente nos terminais nervosos dos nervos sensitivos à dor, os nociceptores).

É possível que casos de epidemia de eritromelalgia, como se conhece ter acontecido na China, sejam secundárias a infecção por poxvirus, mas esta associação carece ainda de mais consistente confirmação.

A fisiopatologia da eritromelalgia deve ser tida apenas para a forma primária, visto a forma secundária ser muito mal entendida.

Assim, quanto à fisiopatologia da eritromelalgia primária conhece-se que existem 10 mutações da subunidade α dos genes codificadores Naᵥ1.7 desencadeados por potenciais eléctricos ( A βIV-espectrina pode estar envolvida no mecanismo regulador dos canais de sódio Naᵥ 1.5 através da fosforilação da βIV-espectrina por uma quinase-II dependente do cálcio/modulina ). Este gene SCN9A é expressado nas raízes dos gânglios dorsais e nos gânglios dos neurónios do simpático. Todas as mutações apresentaram alterações biofísicas semelhantes. O primeiro efeito destas mutações é os canais Naᵥ1.7 que activam a potenciais mais hiperpolarizados. Canais Naᵥ1.7 actuam como sensores desencadeadores e iniciam potenciais de acção; consequentemente este desvio de perfil de activação resulta em canais que abrem mais próximo do potencial de repouso da membrana. Em muitas mutações, este desvio da activação é acompanhado por desvios na sensibilidade da voltagem de inactivação mais rápida e/ou mais lenta, produzindo alterações mais prolongadas e maiores no potencial da membrana.

Apesar de banho de imersão em água fria fazer aliviar os sintomas, este procedimento é fortemente contraindicado, dado que pode precipitar problemas como lesão da pele e ulcerações cutâneas, frequentemente intratáveis, devido à lesão cutânea.

A eritromelalgia atinge os pés em cerca de 88% dos casos e, tipicamente, é bilateral, embora possa ser unilateral, principalmente nos casos secundários. O alívio da dor por imersão em água fria é tão comum que há quem considere este fenómeno patognomónico.

Omega 3

Omega 3

http://www.youtube.com/watch?v=lXOWyFAc6UU

Omega 3 tem capacidade de protecção contra a doença cardiovascular através de vários mecanismos, incluindo redução da inflamação, diminuição do risco de coagulopatia, diminuição do nível de triglicerídeos e diminuição do risco de arritmias cardíacas, nomeadamente fibrilação auricular.

http://www.youtube.com/watch?v=z4gRcp811TM

Recentes estudos, no entanto, não conseguiram comprovar estes benefícios clássicos do omega 3, em estudos feitos utilizando-se omega 3 contra placebo. De referir, no entanto, e em favor da acção benéfica do omega 3, que os doentes destes estudos estavam submetidos a múltipla terapêutica cardiovascular, e estes medicamentos podem ter efeito de diminuição da acção dos omega 3.

Muitas sociedades científicas nacionais, como a American Heart Association e outras, sugerem o uso de omega 3 baseadas em estudos que provaram a sua acção positiva. Esta acção benéfica pode, no entanto, ser devida a que o consumo de peixe ( onde se encontra o omega 3 ) substitui o consumo de outros alimentos que podem, estes sim, ser prejudiciais, nomeadamente carnes vermelhas e alimentos supersaturados em gorduras.

Doentes com altos níveis de triglicerídeos são, unanimemente, considerados como beneficiados pela ingestão de omega 3.

http://www.youtube.com/watch?v=oXOP5SaGTRs

O consumo do omega 3 diminui, segundo um estudo dinamarquês, o risco de fibrilação auricular, mas este estudo sugere que a relação entre consumo de omega 3 e risco de fibrilação auricular segue uma curva em U, sendo aquele risco de fibrilação auricular, significativamente, reduzido no centro da curva mas, em níveis mais altos ou mais baixos, estes riscos aumentam.

A dose média de omega 3 ingerida, diariamente, neste estudo era de 0.63g/Kg, correspondendo sensivelmente a 300 g de salmão por semana, ou 2 refeições em que o salmão é servido, e foi reportado ser esta a dose ingerida a que corresponde a um risco mais baixo de fibrilação auricular.

http://www.youtube.com/watch?v=UnZadq2kB0g

Outras acções do omega-3 são devidas às suas capacidades anti-oxidantes na remoção de radicais livres. Também a substituição de omega-6, mais inflamatórios, por omega-3 nos lípidos das membranas vai originar que derivados do ácido araquidónico tenham menor potencial inflamatório do que teriam se os omega-6 fossem os constituintes da membrana.

Suplementação com omega 3 modifica a composição das células periféricas do sangue e provoca diminuição da síntese de PgE2 e γ-interferão. A resposta plaquetária e o TxA2 desempenham função fundamental nas complicações da doença de Crohn, nomeadamente enfartes gastro-intestinais múltiplos e estes são diminuídos pela acção de omega 3.

Vitamina D e risco de mortalidade cardiovascular e não cardivascular

Vitamina D e risco de mortalidade cardiovascular e não cardivascular

Estudos realizados apontam para concentrações plasmáticas mais elevadas de 25-(OH)-vitamina D são inversa, e quase linearmente, associadas com mortalidade de causa vascular ou não vascular, no intervalo de 16-36 μg/ml. Uma duplicação da concentração resultou numa diminuição da mortalidade de 20%, em causas vasculares, e 23%, em causas não vasculares.

Estudos prospectivos demonstraram que concentrações de 25-(OH)-vitamina D mais baixas se correlacionam com riscos mais altos de doença cardiovascular.

Suplementação diária de vitamina D com 400-800 IU pode não ser suficiente para o ano inteiro, e particularmente no Inverno. Níveis inferiores aos pretendidos da concentração de vitamina D são altamente prevalentes no hemisfério Norte, e praticamente em todo o mundo.

A concentração plasmática de 25-(OH)-vitamina D varia substancialmente ao longo do ano. Homens com concentração de 25-(OH)-vitamina D mais alta, eram menos propensos a terem uma história de doença cardiovascular, cancro ou diabetes, assim como menos provável serem-lhes diagnosticado hipertensão, do que homens com baixas concentrações de 25-(OH)-vitamina D.

Homens com concentrações de 25-(OH)-vitamina D mais elevada também tinham um IMC mais baixo do que os que tinham 25-(OH)-vitamina D mais baixa. Em contraste, homens com níveis séricos de 25-(OH)-vitamina D mais elevados, apresentavam mais altas concentrações de LDL, HDL, Apo A1 e albumina séricas, e mais baixas concentrações de PCR e fibrinogéneo, do que os que tinham concentração de 25-(OH)-vitamina D mais baixas.

Concentrações mais elevadas de 25-(OH)-vitamina D, mostraram uma relação inversa, quase linear, no que respeita ao risco de morte de causa vascular e, pelo menos no intervalo 16 μg/ml – 40 μg/ml, no risco de mortalidade não vascular.

Para cada grupo etário, foi encontrado que, uma duplicação da concentração de 25-(OH)-vitamina D plasmática se associa com um abaixamento de cerca de 34% de risco de mortalidade cardiovascular e cerca de 36% do risco de mortalidade não cardiovascular.

Os mecanismos da vitamina D na doença cardiovascular, podem ser mediados por mecanismos independentes de factores de risco cardiovasculares conhecidos. Rigidez vascular aumentada ou calcificações vasculares podem ser uns desses mecanismos, dado o papel  que  a  vitamina  D  joga  no  metabolismo  do  cálcio.  Além  disto,  como  os  receptores  da  vitamina  D  ( VDR ) se encontram em muitas células diferentes, de tecidos diferentes, a vitamina D pode influenciar diversas causas de morte por algum mecanismo fundamental, não ainda completamente entendido. Por exemplo, a vitamina D acredita-se modular a resposta imunológica, que pode influenciar a morte cardiovascular ou não cardiovascular, como o cancro ou infecções.

A concentração óptima de 25-(OH)-vitamina D parece ser de 32-36 μg/ml, embora uma recente meta-análise reporte um aumento do risco de mortalidade com concentrações superiores a 35 μg/ml, dados estes ainda necessitando de serem confirmados. 

Trombocitose essencial

Trombocitose essencial

Trombocitose essencial é um síndrome mieloproliferativo crónico, tal como a policitémia vera e a mielofibrose primária, caracterizado por uma trombocitose persistente que, ao nível da medula óssea, cursa com hiperplasia megacariocítica e clinicamente apresenta tendência a acompanhar-se de complicações trombóticas e hemorrágicas.

Medula óssea em doente com trombocitose essencial observando-se

hipercelularidade por aumento de megacarioblastos e megacariócitos

Com uma incidência de 0.1 a 2.53 por cada 100000 habitantes e por ano, atinge principalmente pessoas com 60 anos ou mais, e com predomínio do sexo feminino. Só 15-20% dos doentes têm menos de 40 anos. Muitos destes doentes são assintomáticos e são diagnosticados por um hemograma de rotina. Esplenomegalia discreta apresenta-se em 5-10% dos doentes e pode ser, em muitos casos, o único sinal que se encontra no exame físico.

A trombose e a hemorragia são as causas mais frequentes de mortalidade e morbilidade destes doentes. As complicações vasculares podem ser trombóticas, hemorrágicas e oclusões microvasculares. A trombose arterial é mais frequente do que a venosa, afectando, por ordem decrescente de frequência, o território cerebrovascular, vascular periférico e coronário. Já a trombose venosa é mais frequente nas extremidades e, menos frequente, no território vascular esplénico e seios cerebrais. As oclusões microvasculares das arteríolas distais das extremidades ( eritromelalgia, isquémia digital ) ou da circulação cerebral ( originando um acidente isquémico transitório, parestesias, cefaleias ou alterações visuais atípicas ) são frequentes e características da trombocitose essencial.

A hemorragia, fenómeno relativamente raro, está relacionada com administração de antiagregantes plaquetários ou com o síndrome de Von Willebrand adquirido em doentes com trombocitoses superiores a um milhão e quinhentas mil plaquetas/μl.

O diagnóstico de trombocitose essencial é feito por exclusão, nomeadamente de trombocitoses secundárias, trombocitose acompanhante de outros síndromes mieloproliferativo ( LMC, policitémia vera, mielofibrose primária ) e alguns síndromes mielodisplásicos.

Critérios de diagnóstico de TE do PVSG ( Polycythemic Vera Study Group )

Plaquetas > 600000/μl

Hematócrito < 40% ou massa eritrocitária normal ( < 125% do valor normal )

Ferro medular presente ou ferritina sérica normal ou VGM normal

Ausência de cromossoma Filadélfia ou fusão BCR/ABL 1

Fibrose colagénea medular ausente ou menos de 1/3 da área da biópsia óssea, sem

     esplenomegalia nem síndrome leucoeritroblástico acompanhante

Ausência de evidências morfológicas ou citogenéticas de SMD

Ausência de causa para trombocitose reactiva

Critérios de diagnóstico de TE da OMS ( 2001 )

1. Critérios positivos

Trombocitose persistente > 600000/μl

Biópsia medular com proliferação da série megacariocítica, com aumento dos mega-

       cariócitos maduros e de tamanho grande

2. Critérios de exclusão

Não evidência de policitémia vera

        massa eritrocitária normal ou hemoglobina inferior a 18.5 mg/dl nos homens ou

        16.5 mg/dl nas mulheres

        ferro medular presente, ferritina normal ou VGM normal

       se as condições anteriores não se cumprem, ausência de aumento da massa eritro-

       citária ou da hemoglobina para cifras de policitémia vera após tratamento com Fe

Não evidência de LMC ( cromossoma Filadélfia ou fusão BCR/ABL 1 )

Não evidência de mielofibrose idiopática

       ausência de del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21;q26)

       ausência de displasia granulocítica, escassos megacariócitos

Ausência de causa de trombocitose reactiva por inflamação, infecção, neoplasia ou  esplenectomia

A descrição da mutação JAK2V617F nos síndromes mieloproliferativos BCR/ABL 1 negativos, levou a um avanço no diagnóstico da trombocitose essencial. Verificou-se que 50-60% dos doentes com trombocitose essencial apresentam aquela mutação JAK2V617F de forma heterozigótica e são homozigóticos em 1-3% dos casos.

Apesar da mutação JAK2V617F indicar a presença de uma trombocitose clonal, esta mutação não é específica dum fenótipo clínico e, portanto, ter a mutação JAK2V617F não é significativo de, obrigatoriamente, estarmos em presença de uma trombocitose essencial.
40-50% dos doentes com trombocitose essencial são JAK2V617F negativos.

Verificou-se que doentes com trombocitose essencial e com a mutação JAK2V617F apresentam, à data do diagnóstico, valores mais altos de hemoglobina, leucócitos, neutrófilos, concentração de eritropoietina, concentração de ferritina, e maior tendência à microcitose, ou seja, um fenótipo mais semelhante ao da policitémia vera. Quando o paciente se apresenta com trombocitose e sem estes dados referidos, é mais frequente serem JAK2V617F negativos.

Estes doentes sem a mutação apresentam, no entanto, alterações características de síndrome mieloproliferativo, nomeadamente esplenomegalia, alterações citogenéticas, crescimento endógeno ou espontâneo de colónias de eritrócitos, sobreexpressão de PRV-1 e transformação para leucemia aguda e mielofibrose, todos estes dados sendo inequívocos de mieloproliferação.

A biópsia medular, dos doentes com a mutação JAK2V617F, apresenta maior celularidade global e mielopoiese, apesar de nem sempre se observarem diferenças entre o grupo com mutação JAK2V617F em relação aos doentes sem esta mutação, relativamente aos megacariócitos, seja no aspecto do núcleo ou tendência a agrupamento, ou no padrão da reticulina.

Os doentes com a mutação costumam ser mais velhos do que os que a não possuem, têm maior tendência a tromboses no ano anterior ao do diagnóstico e tendem, mais frequentemente, a evoluir para a policitémia vera, o que levou a ser proposta a hipótese de que a trombocitose essencial JAK2V617F positiva e a policitémia vera possam ser um contínuo biológico e não duas entidades distintas. Na trombocitose mutada, a eritrocitose pode ser influenciada por factores genéticos e/ou fisiológicos.

De referir que o número mínimo de plaquetas para o diagnóstico de trombocitose essencial JAK2V617F positiva, poder ser feito, é de 450000 plaquetas/μl, e não o limite mínimo anteriormente proposto de 600000 plaquetas/μl.

Critérios diagnósticos para Trombocitose Essencial

                                             JAK2V617F negativo              JAK2V617F positivo

Plaquetas                       > 600000/μl em 2 determinações             > 450000/μl

                                           com 1 mês de intervalo

Mutação                                            Não                                         Sim

Trombocitose reactiva                    Exclusão                                         -

Ferritina                                        > 20 μg/l                                         -

Exclusão de outras neo-                     LMC                                  PV, mielofibrose

plasias, essencialmente                 mielofibrose,                               mielodisplasia

                                                    PV, SMD                           JAK2V617F positiva

Diagnósticos diferenciais:

1. Leucemia mielóide crónica: o rearranjo BCR/ABL 1 deve ser negativo nos casos de trombocitémia essencial, excluindo-se assim a LMC; não se aceita a existência de trombocitose essencial cromossoma Filadélfia positivo ou BCR/ABL 1 positivo uma vez que o oncogéneo vABL não se apresenta na trombocitémia essencial, mas sim a mutação JAK2V617F
   
   
   
   Leucemia mielóide crónica
   
   
2. Policitémia vera: a exclusão de eritrocitose, com absoluta certeza, só se pode fazer quando se demonstra que a massa eritrocitária é inferior a 125% do valor calculado depois de excluir ou tratar uma ferropenia. A combinação de massa eritrocitária aumentada e JAK2V617F positivo é praticamente patognomónica de policitémia vera. A massa eritrocitária nem sempre se correlaciona com aumento da citémia. 7-19% dos doentes com trombocitose isolada, tinham policitémia vera, de acordo com os valores obtidos da massa eritrocitária, e teriam sido erradamente diagnosticados de trombocitose essencial se se tivesse em consideração apenas os valores de hemoglobina propostos pela OMS ( 18.5 mg/dl para os homens, 16.5 mg/dl para as mulheres ). Estes doentes eram todos JAK2V617F positivos, enquanto os negativos para esta mutação tinham uma citémia normal. Também para o diagnóstico diferencial da trombocitose essencial, relativamente à policitémia vera, podemos utilizar, com interesse, a concentração de eritropoietina diminuída, a presença de crescimento endógeno de colónias eritróides e a histologia medular. A concentração de eritropoietina diminuida e a presença de crescimento endógeno de colónias eritróides não são, no entanto, específicas da trombocitose essencial, e podem observar-se também na policitémia vera. O padrão histológico medular numa policitémia vera com início trombocitémico é de difícil avaliação e pouca reprodutibilidade interobservadores.
   
   
   
   Intensa hiperplasia hematopoiética global
   
   
3. Trombocitose secundária: com o objectivo de excluir uma hipossiderémia, a concentração de ferritina deve ser normal ou aumentada na ausência de marcadores inflamatórios ( VS, PCR, fibrinogéneo ) 
   
   
   
   
   
   Trombocitose secundária
   
   
4. SMD: além da displasia morfológica granulocítica e megacariocítica, deve constactar-se ausência de certas alterações citogenéticas que podem acompanhar a trombocitose
   
   
   
   
   
5. Mielofibrose primária: a trombocitose essencial é de muito difícil diferenciação com a mielofibrose primária que mostre esplenomegalia, síndrome leucoeritroblástico, dacriócitos e fibrose medular. A biópsia medular pode dar informações importantes por mostrar marcada fibrose. A histologia típica da trombocitose essencial, denominada de true ET, caracteriza-se por hipercelularidade, com megacariócitos com núcleo multilobulado e aspecto maturo, com tendência a se agruparem, sem aumento da eritropoiese nem granulopoiese, e ausência de fibrose. O achado importante morfológico no reconhecimento das formas iniciais de mielofibrose primária é a observação de hipercelularidade, proliferação neutrófila e atipía dos megacariócitos que apresentam núcleos com lobulação anormal e cromatina atípica. A reticulina, nas formas ainda prefibróticas, não se encontra aumentada. CD34 é um marcador característico da mielofibrose primária, mas não é ainda observado nas formas pré-fibróticas.
6. Trombocitoses familiares hereditárias: entidades transmissíveis de forma autossómica dominante, onde se observam mutações do gene c-Mpl ou do gene da trombopoietina, embora estas alterações genéticas não sejam sempre positivas.

Estudos clínicos retrospectivos mostram que a esperança de vida destes doentes não é alterada, relativamente à da população em geral, ainda que este facto talvez só se observe nos primeiros 10 anos da evolução da doença. De referir, no entanto, que a trombocitose essencial é uma doença de pessoas idosas. A esperança de vida, contudo, após a segunda década de evolução da doença, parece ser diminuída devido à transformação clonal mielóide.