JAK2V617F : síndrome mieloproliferativo

JAK2V617F: uma mutação somática

As doenças mieloproliferativas são um grupo de doenças em que há uma alteração primária ao nível da stem cell multipotencial ou stem cell pluripotencial, e que leva a uma produção aumentada de um ou mais tipos de células do sangue. As principais doenças mieloproliferativas são a Policitémia Vera ( PV ), Trombocitose Essencial ( TE ) e Mielofibrose Idiopática ( MI ).

PV é caracterizada por aumento do número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas e clinicamente apresenta um aspecto pletórico, prurido e esplenomegalia, podendo complicar-se com fenómenos tromboembólicos, hemorragias e progredir, nos estadios terminais, para mielofibrose e leucemia aguda.

Verifica-se que em todas as doenças mieloproliferativas há uma desregulação dos mediadores do sinal principais.

Na PV os progenitores celulares mostram capacidade de crescimento na ausência de eritropoietina, formando as colónias eritróides endógenas, que são colónias eritróides independentes da eritropoietina, e são hipersensíveis a outras citoquinas, incluindo IGF-1, IL-3, SCF ( stem cell factor ), GM-CSF e TPO ( trombopoietina ). Estas colónias eritróides endógenas não são específicas da PV e aparecem noutras doenças mieloproliferativas.

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Outras propriedades incluem um aumento da expressão de inibidores da apoptose BCL-XL que pode contribuir para uma sobrevivência dependente da eritropoietina das células de linhagem eritróide.

A expressão de Mpl ( receptor da trombopoietina ) pelas plaquetas e megacariócitos nos doentes que sofrem de policitemia vera mostra-se reduzida comparativamente com indivíduos saudáveis. Este dado contudo também não é específico de PV e apresenta-se noutros SMP.

Nos granulócitos, nos doentes com PV, a síntese de RNA pelo gene PRV-1 ( policitemia rubra vera 1 ) mostra-se hiperexpressado.

Em condições normais, a ligação ao receptor da eritropoietina pelos seus ligandos induz rápida fosforilação de Akt e subsequente estimulação das vias de sobrevivência das colónias eritróides. Células vermelhas do sangue na PV apresentam uma fosforilação aumentada de Akt/PKS bem como da Glicogene syntase cinase 3, o que leva a uma vida média eritrocitária aumentada.

Subregulação da expressão JAK2 por iRNA ( RNA de interferência ) leva a uma marcada inibição da formação das colónias eritróides endógenas em doentes com PV.

Na presença da mutação JAK2V617F a actividade da autoinibição do JAK2 é quebrada.

Stem cells hematopoiéticas de doentes com doença mieloproliferativa são hipersensíveis a um leque de factores de crescimento e usam JAK2 para a sinalização.

Há evidências de interrupção do sinal de transdução de JAK2, incluindo activação constitutiva de STAT 3, hiperrregulação de BCL-XL e aumento de actividade de akt. Verificou-se existir fosforilação constitutiva do factor de transcrição STAT 5.

Receptores das vias de apoptose também aparecem alterados na presença da mutação JAK2V617F nos eritroblastos de doentes com PV.

A prevalência da mutação JAK2V617F é mais elevada em doentes com LMA que evoluíram de PV ou MI do que em todas as outras situações.

O nível da actividade de JAK2V617F não é sempre igual. Níveis baixos de actividade quinase propiciam um fenótipo megacariócitico e assim a que o síndrome mieloproliferativo seja a trombocitose essencial; já altos níveis de actividade quinase levam a que seja desenvolvida a PV ( fenótipo eritróide ). Actividade sustentada, dependendo do nível e duração da expressão, levam a que o SMP seja a mielofibrose idiopática.

A zigose parece ter funções importantes na determinação fenotípica, sendo que a homozigose leva a uma actividade quinase aumentada, enquanto que esta actividade é diminuída em heterozigose. Este facto também é capaz de explicar a situação de que é possível a evolução de trombocitose essencial ( heterozigotia; baixa actividade ) para policitemia vera ( homozigotia; actividade quinase alta ) dado que os clones homozigóticos se sobrepõem e, com o tempo, passariam a ser os únicos existentes.

A actividade de JAK2V617F pode ser aumentada por duplicação de alelo mutado por recombinação mitótica, trissomia 9p, desregulação das fosfatases, SOCS e polimorfismos ou mutações em receptores de citoquinas.

Começam a acumular-se evidências de que o factor inicial da SMP não é a mutação JAK2V617F mas sim um outro factor ainda desconhecido.

JAK2 WT ( selvagem, não mutado ) é necessário à estabilização da forma matura do TPOR ( receptor da trombopoietina ) , sua localização na superfície celular e reciclagem.

JAK2V617F promove de modo eficaz o tráfego de EPOR ( receptor da eritropoietina ) mas o mesmo não se verifica com TPOR, donde doentes homozigóticos para a mutação apresentam uma expressão de TPOR baixa na superfície celular o que concorda com o dado conhecido de que plaquetas e megacariócitos de doentes com PV e doentes com mielofibrose idiopática apresentam baixo nível de TPOR na superfície celular e uma deficiente maturação do receptor da trombopoietina.

Acredita-se que a linhagem linfóide não é atingida pelos efeitos da mutação JAK2V617F dado que a proteína mutada expressa em níveis endógenos requer uma co-expressão de receptores homodiméricos tipo 1, como sejam EPOR, TPOR ou G-CSFR para a independência de factores de crescimento e activação constitutiva da via JAK-STAT e estes receptores de tipo 1 não são expressados na linhagem linfóide, pelo que a mutação apenas atingiria a linhagem mielóide e megacariocítica.

Doentes JAK2V617F negativos podem desenvolver trombocitose essencial ou mielofibrose idiopática. Foi encontrada uma mutação Mpl em 9% dos doentes com mielofibrose idiopática JAK2V617F negativos. Esta mutação MPL W515L proporciona crescimento independente de citoquinas e hipersensibilidade à TPO e também sinalização aumentada intracelular.

Também foi descrita outra mutação Mpl, a MPL W515K sendo que foi verificado que em 5% dos doentes com mielofibrose idiopática e em 1% com trombocitose essencial se observam mutações Mpl, mutações estas ausentes na PV

JAK2V617F como determinante de IPF nas doenças mieloproliferativas

JAK2V617F como determinante de IPF na trombocitose essencial e na policitémia vera

Observou-se que as plaquetas imaturas são hemostaticamente mais activas do que as plaquetas maturas, tanto na trombocitose essencial como na policitémia vera.

Foi também verificado que a mutação JAK2V617F tem uma correlação positiva com a quantidade de IPF, o que pode contribuir para o fenótipo protrombótico que se verifica nestes doentes.

As plaquetas circulantes apresentam sempre uma certa anisocitose, tanto em tamanho como estrutura. Das plaquetas circulantes, aproximadamente 2% são plaquetas imaturas ( IPF ), também chamadas de plaquetas reticuladas, que são plaquetas recentemente libertadas da medula óssea. Estas plaquetas mais novas, apresentam uma superior actividade hemostática, comparativamente com plaquetas mais velhas, e assim mais maturas, com resposta à trombina aumentada e expressão de P-selectina maior.

Na policitémia vera, observa-se, a presença de trombocitose, aumento de IPF, hematócrito aumentado, leucocitose, aumento da percentagem de IPF e de H-IPF ( plaquetas jovens com mais alta quantidade de m-RNA e assim mais alta intensidade de fluorescência ) comparativamente com indivíduos saudáveis assim como nos doentes com trombocitose essencial.

Doentes JAK2V617F positivos apresentam contagens plaquetárias e contagens de IPF significativamente mais elevadas, bem como a percentagem de IPF e de H-IPF, comparativamente com os indivíduos saudáveis, enquanto que JAK2V617F negativos apresentavam contagem plaquetária e de IPF superior às dos indivíduos controlo saudáveis.

                                          # plaquetas         # IPF         % plaquetas          % IPF

JAK2V617F positivo                 ↑                   ↑                      ↑                      ↑

JAK2V617F negativo                ↑                   ↑                       -                      -

Mensuração de IPF é considerada de utilidade na valorização da resposta terapêutica e risco trombótico em pacientes com trombocitose, seja primária ou secundária, sendo que um aumento de IPF se associa a um risco mais elevado. Aumento de percentagem de IPF e H-IPF associa-se com uma aumentada agregação plaquetária em doentes com alto risco de doença arterial coronária.

Verificou-se que doentes que receberam transplante renal, que se encontram em alto risco de mortalidade cardiovascular, apresentam percentagens mais elevadas de IPF e H-IPF, associadas a uma agregação plaquetária mais elevada.

Os doentes com síndrome mieloproliferativo, nomeadamente policitémia vera ou trombocitose essencial, apresentam um turn over plaquetário aumentado e, por este motivo, apresentam um IPF superior comparativamente com indivíduos controlo saudáveis.

DNA mitocondrial

DNA mitocondrial

DNA mitocondrial é um tipo de DNA existente nas mitocôndrias e de herança quase exclusivamente materna. Corresponde a cerca de 1-2% de DNA celular e codifica 37 genes.

Mitocôndrias são organelos celulares existentes no citoplasma em número de várias centenas. As mitocôndrias são os organelos onde, pelo metabolismo da glicose, a célula produz ATP e assim a energia de que necessita.

DNA mitocondrial é um tipo de DNA, existente nas mitocôndrias, único e em forma de anel, capaz de codificar 13 proteínas, vários ácidos ribonucleicos e enzimas. As doenças mitocôndriais podem ser causadas por alteração do DNA mitocondrial ou nuclear. Também as proteínas mitocôndriais podem ser codificadas por genes mitocôndriais ( cerca de 10% ) ou nucleares ( mais de 90% das proteínas ).

Tecidos com alta produção de energia ,como coração, músculos ou cérebro, apresentam um maior risco de alteração de função decorrente de anormalidades ao nível das mitocôndrias.

Dada a herança do DNA mitocôndrial ser exclusivamente materna ( actualmente aceita-se que em excepcionais ocasiões foi encontrado herança paterna ), todos os descendentes de uma mulher podem estar em risco de herdar a anormalidade mas nenhum descendente de um homem com a anormalidade mitocôndrial sofre esse risco de herança.

No Homem há apenas um caso descrito de DNA mitocôndrial herdado do pai.

O DNA mitocôndrial é uma dupla cadeia circular em que uma cadeia é rica em guanina, chamada cadeia H ou pesada, e uma cadeia rica em citosina, denominada cadeia L ou leve. A cadeia H codifica 28 genes, enquanto a cadeia L codifica 9 genes. São assim codificados 37 genes sendo que 13 genes codificam proteínas enquanto 22 genes codificam RNA transportador ( tRNA ). Dois genes são usados na constituição do RNA ribosomal ( rRNA ).

As mitocôndrias declinam a sua função com o envelhecer do organismo. As oleoginosas, sendo ricas em gorduras “boas”, favorecem a função mitocôndrial. Com o envelhecimento, há um declínio da função mitocôndrial e diminuição da oxidação, havendo assim maior lesão do DNA celular. Há simultaneamente declínio de NAD+ com a idade, substracto este que facilita a oxidação mitocôndrial no ciclo de Krebs.

Reposição de NAD+ na mitocôndria pode atrasar a progressão das doenças como o cancro e atrasar o envelhecimento. Outras actitudes também beneficiam a função da mitocôndria como:

• uma boa noite de sono
• exercício físico ( um atleta tem até mais 50% de mitocôndrias nas células do organismo, principalmente no coração )
• alimentação pobre em açúcar e rica em gorduras “boas”
• níveis hormonais equilibrados
• concentrações vitamínicas séricas ideais, particularmente vitamina D e A
• concentração de minerais ideal, particularmente magnésio
• alimentação rica em proteínas, especialmente as que apresentam lisina, capaz de aumentar a concentração de l-carnitina

Na formação dos ovócitos, a separação das mitocôndrias não segue nenhuma regra ( segregação mitótica ) conhecida, pelo que podem ser formados ovócitos com mitocôndrias com mais DNA mutado, em que o feto irá ter doença generalizada com fenótipo pior, ou ovócitos com uma quantidade de mitocôndrias menor com menos DNA mutado e logo um feto com doença mais restrita e fenótipo mais atenuado.

As doenças mitocondriais involvem-se nas doenças degenerativas e muito frequentemente também em doenças neoplásicas.

As doenças degenerativas mitocondriais relacionam-se com perda de função a nível celular e orgânica levando a doenças por intoxicação, com danos celulares tóxicos, ou por deficiência energética celular.

Tecidos com menor necessidade de energia e em que mutações de DNA mitocondrial surgem, podem ser assintomáticos. Já se aquelas mutações se apresentarem em tecidos que usam muita energia, como cérebro ou músculos, a sintomatologia pode ser grave, daí que muitas patologias mitocondriais sejam encefalomiopatias. A patologia é tanto mais grave quanto maior a heteroplasmia, ou seja, maior a percentagem de DNA mitocondrial mutado

O DNA mitocondrial é herdado apenas da mãe. O desaparecimento do DNA mitocondrial paterno deve-se a uma enzima responsável pela degradação do DNA em mitocôndrias paternas. Foi denominado de enzima CPS-6 a enzima responsável por esta degradação das mitocôndrias paternas. As mitocôndrias paternas libertam a CPS-6. Após a fecundação do óvulo pelo espermatozóide, a membrana das mitocôndrias dos espermatozóides perdem a sua integridade libertando a enzima CPS-6 que passando para a matriz mitocondrial desencadeiam processos que originam a degradação do material genético bem como de todo o organelo. A CPS-6 libertada pelas mitocôndrias paternas age conjuntamente com as enzimas de origem materna funcionando como enzimas que degradam as proteínas.

Quando o espermatozóide não possui CPS-6, o processo de degradação mitocondrial paterno é mais lento e a morte do ovo recém formado tem maior probabilidade de acontecer.

De referir que as mutações no DNA mitocondrial têm grande probabilidade de não serem herança materna mas sim de origem em mutação nova presente apenas no feto.

• homoplasmia: genoma mitocondrial todo idêntico, seja mutado ou não mutado
• heteroplasmia: genoma mitocondrial com genes mutados e não mutados

Consoante a mutação seja de aumento ou diminuição de produção de energia, as patologias mitocondriais serão de mais ou menos danificadas. Num doente homoplásmico, essa redução ou diminuição é mais acentuada. Num doente heteroplásmico, o resultado da alteração de produção de energia, e assim do dano na célula, é resultante da soma do aumento e diminuição da produção de energia resultantes das mutações que ocorrerem.

Os órgãos mais afectados pelas mitocondriopatias são os que mais necessitam de energia e são nomeadamente cérebro, músculos, coração e fígado.

A função mitocondrial é beneficiada pela ingestão de gorduras boas existentes nas oleoginosas. O envelhecimento leva a uma diminuição da função mitocondrial com diminuição de oxidação, e assim de produção de energia pelas mitocôndrias com lesão de DNA celular. Com o envelhecimento também se verifica uma diminuição do NAD+ fundamental para a oxidação mitocondrial no ciclo de Krebs. A reposição de NAD+ pode retardar a progressão de patologias como cancro e retardar o envelhecimento.

Os mecanismos de herança do DNA mitocondrial ( mtDNA ) incluem um óvulo com, em média, 200000 moléculas de mtDNA, enquanto que um espermatozóide humano saudável tem, em média, 5 moléculas. A degradação do mtDNA ocorre nos espermatozóides ainda estando estes no tracto genital masculino; nos óvulos fertilizados e em alguns organismos a degradação do mtDNA ocorre quando se verifica falha de entrada de mtDNA no esperma do ovo. Foi verificado que as mitocôndrias de espermatozóides são ubiquitinadas e são depois degradadas nos proteosomas.

Herança mitocondrial masculina em humanos apenas foi verificada num único caso.

Como qualquer DNA, o mtDNA é uma dupla hélice formada por 2 cadeias, sendo uma cadeia pesada, cadeia H rica em guanina, e uma cadeia leve, cadeia L , rica em citosina. A cadeia H codifica 28 genes, enquanto que são codificados 9 genes pela cadeia L, totalizando 37 genes, sendo que 13 destes genes codificam proteínas e 22 desses genes codificam tRNA. As subunidades pequena e grande do rRNA são codificadas pelos restantes 2 genes do mtDNA.

Taxa de mutação:

taxa de mutação do mtDNA é de 3-2.7x10⁻⁵ / base / geração de 20 anos

A taxa de mutação do mtDNA é significativamente superior à taxa de mutação do genoma humano, que é de 2.5x10⁻⁸/base/geração.

A taxa de mutação do genoma humano inteiro é da ordem de 1.1x10⁻⁸/base/geração.

Factores que influenciam a taxa de mutação incluem o tipo de amostra, região do genoma e período de tempo analizado.

DII associa-se a aumentado risco de carcinoma colorrectal. Este risco aumentado, relaciona-se com o stress oxidativo que acompanha o processo inflamatório crónico que se observa existir no intestino destes pacientes.

O stress oxidativo pode causar danos no DNA que são cumulativos, directa ou indirectamente, esta através de peroxidação lipídica. A resposta antioxidante e os mecanismos de reparação de DNA podem ser comprometidos pelo stress oxidativo. Estes vários processos contribuem para a mutagénese no intestino e assim à carcinogénese que se associa às DII.

Risco aumentado de neoplasia colorrectal em doentes com doença de Crohn, ainda que quase nulo, está ligado a duração da doença, idade precoce de início da patologia e presença de displasia bem como estenose ou derivações intestinais com exclusão de segmentos. A maior duração e extensão da doença serem factores que se relacionam positivamente com risco aumentado de cancro colorrectal está de acordo com o facto de este risco ser devido à inflamação existente.

A metilação dos genes e seu silenciamento por essa metilação é um fenómeno epigenético implicado no cancro colorrectal, seja esporádico seja secundário às DII.

Num processo inflamatório, as células inflamatórias libertam altas quantidades de espécies reactivas de oxigénio ou de nitrogéneo entre outras substâncias que podem ser tóxicas. Estes radicais livres têm além de capacidades inflamatórias, também são um mecanismo importante de dano oxidativo de DNA. Entre estas substâncias tóxicas são de destacar o óxido nítrico, peróxido de hidrogéneo, radicais hidroxilos, aniões superóxido e peroxinitrito.

Indivíduos homozigóticos para a variante de cisteína apresentam maior instabilidade cromossómica, menores indícios de reposição de 8-OHdG e grande sensibilidade à inactivação da enzima por parte de agentes oxidativos. Desta forma, pacientes com este polimorfismo no gene OGG1 quando sujeitos a condições inflamatórias e de grande stress oxidativo, como acontece nas DII, podem sofrer mutações de forma mais fácil e assim haver um risco de desenvolvimento neoplásico aumentado.

O α-TNF pode ter efeito indirecto como mutagéneo através da produção aumentada de elementos reactivos de oxigéneo.

Mutações no mtDNA também se verificam, sendo que estas mutações perpétuam o stress oxidativo causando ciclo vicioso em que a molécula de mtDNA é danificada pelo stress oxidativo e a molécula de mtDNA gera maiores quantidades de espécies reactivas com aumento do risco de alterações do DNA nuclear

Efeito protector da vitamina D e omega 3 sobre cancros e doenças cardíacas

Efeito protector da vitamina D e omega 3 sobre cancros e doenças cardíacas

Foram estudados os efeitos protectores sobre o desenvolvimento de cancro e doenças cardíacas pela toma diária alta de vitamina D ( 2000 UI ) e omega 3.

No final do estudo não foram observados benefícios pela suplementação de omega 3 na prevenção de doenças cardiovasculares ou cancro. A mesma conclusão foi encontrada para a suplementação de vitamina D.

De salientar, no entanto, que nas pessoas que não consomem peixe na alimentação, o suplemento de omega 3 diminui o risco de ataque cardíaco. Os suplementos de omega 3 foram capazes de reduzir em 28% o risco de doença cardíaca sendo que aquela percentagem sobe para 77% nos indivíduos que não ingerem peixe na alimentação.

Aptidão cardiorrespiratória e níveis séricos de vitamina D

Aptidão cardiorrespiratória e níveis séricos de vitamina D

Verifica-se haver correlação positiva entre os níveis séricos da vitamina D e a aptidão cardiorrespiratória.

Sabe-se há muito tempo da influência positiva da vitamina D sobre a saúde óssea. Tem vindo a ser acumulada evidência da função da vitamina D em muitos tecidos e órgãos como os músculos, coração e outros.

Define-se aptidão cardiorrespiratória à capacidade de coração e pulmões serem capazes de fornecer oxigéneo aos músculos no decorrer do exercício físico. O teste que melhor monitoriza a aptidão cardiorrespiratória é o VOշ, ou seja consumo máximo de oxigéneo durante o esforço físico.

Verificou-se que quanto maior a aptidão cardiorrespiratória mais saudável é o indivíduo e a sua longevidade é maior.

Num estudo efectuado, em que foi relacionada a aptidão cardiorrespiratória e o nível sérico de vitamina D, verificou-se que quanto maior a concentração de vitamina D sérica maior a aptidão cardiorrespiratória, sendo que neste estudo a VOշ era de cerca de 4.3 vezes mais elevada no quartil superior da concentração sérica da vitamina D comparativamente com o quartil inferior.

Deficiência de vitamina D em idosos e risco de depressão

Deficiência de vitamina D em idosos e risco de depressão

Estudos apontam para que a deficiência de vitamina D é directamente proporcional ao aumento do risco de desenvolvimento de depressão em indivíduos com idade avançada.

Estes dados têm particular importância, dada a grande prevalência de deficiência de vitamina D nos idosos, o facto de que risco de toxicidade ou efeitos colaterais da toma de vitamina D são diminutos, bem como o efeito negativo que a depressão causa na longevidade e status funcional de idosos.

Suplementação de vitamina D, em idosos, em conjunto com cálcio: sim ou não?

Vitamina D

Suplementação de vitamina D, em idosos, em conjunto com cálcio: sim ou não?

Estudo meta-analítico demonstrou que suplementação com cálcio, vitamina D ou ambos em conjunto, em pessoas idosas, não reduz o risco de fracturas ósseas em adultos com mais de 50 anos que vivam em ambulatório.

A osteoporose, cuja existência é directamente proporcional com a idade, é causa de fracturas ósseas particularmente vértebras e colo do fémur. As guidelines actualmente seguidas, apontam para um suplemento diário de cálcio e vitamina D. Estas guidelines são no entanto motivo de controvérsia, havendo quem as sustente e quem as rejeite.

Estudo recente efectuado por metanálise, com uma população estudada numerosa, aponta para a suplementação com cálcio, vitamina D ou ambos não leva a uma diminuição do risco de fractura óssea.

Vitamina D e cancro colo-rectal

Vitamina D e cancro colo-rectal

As concentrações séricas de vitamina D influenciam no risco de desenvolvimento de cancro colo-rectal.

Estudos recentes efectuados nos Estados Unidos, verificaram que doentes com concentrações insuficientes de vitamina D ( 20 – 29 ng/ml ) apresentam um risco de 31% de aparecimento de cancro colo-rectal. Os mesmos estudos verificaram que concentrações de vitamina D acima de 30 ng/ml levam a uma redução de 22% do risco de cancro colo-rectal. Observou-se também que a protecção contra o risco de cancro colo-rectal não sofre um aumento paralelo ao aumento da concentração sérica de 25-OH-vitamina D acima de determinada concentração, sendo essa protecção semelhante qualquer que seja o nível da 25-OH-vitamina D.

Vitamina D e cancro da mama

Vitamina D e cancro da mama

Foi verificado que concentrações séricas de vitamina D cursam inversamente com o risco de cancro mamário.

Foi determinado que o nível sérico de 25-OH-vitamina D mais protector do risco de cancro mamário era de 60 ng/ml, substancialmente superior ao nível sérico considerado como suficiente que é de 30-36 ng/ml e mais adequado a evitar problemas cardiovasculares.

A incidência de cancro mamário em mulheres com concentrações séricas de 25-OH-vitamina D de 60 ng/ml, ou superiores, era de 82% inferior ao que apresentam mulheres com a concentração de 20 ng/ml de 25-OH-vitamina D.

Viagra e vacina contra a gripe na prevenção de metástases cancerígenas

Viagra e vacina contra a gripe na prevenção de metástases cancerígenas

Metástases tumorais podem ser prevenidas após cirúrgia de remoção tumoral através da associação de viagra com vacina contra a gripe.

Esta associação de viagra e vacina contra a gripe é eficaz no combate à metastização por oferecer um fortalecimento do sistema imunitário do doente, havendo uma redução de cerca de 90% das metástases.

A cirúrgia do cancro pode tornar o sistema imunitário mais fraco e assim tornar mais fácil a metastização tumoral.

A cirúrgia ao cancro enfraquece o sistema imunitário por alterar a função das células NK, responsáveis pela exterminação das células metastáticas.

Foi verificado que viagra combate o enfraquecimento das células NK e a vacina contra a gripe dá uma maior força àquelas células.

Este estudo aponta para a associação entre viagra e vacina contra a gripe como sendo uma estratégia de resolução de problemas do sistema imunitário secundárias à cirúrgia.