Procalcitonina

Procalcitonina

Um marcador novo, de fase aguda, usado para o diagnóstico e monitorização dos processos inflamatórios de etiologia bacteriana, e particularmente a sépsis, é a procalcitonina.

As infecções bacterianas podem apresentar sintomatologia escassa e inespecífica. As culturas são exames que requerem tempo, não refletindo sempre a resposta da inflamação sistémica do doente nem disfunção orgânica que possa surgir.

Os exames bacteriológicos culturais podem dar resultados falsos negativos.

         Síntese da procalcitonina em condições                                 Síntese da procalcitonina em condições 

                          fisiológicas                                                               patológicas

A calcitonina e a pró-hormona sua precursora, procalcitonina ( PCT ) são proteínas distintas. Enquanto a calcitonina é sintetisada exclusivamente nas células C tiroideias, após proteólise da PCT e como resposta a estímulos normais hormonais, a PCT é sintetizada em vários tipos celulares e em vários órgãos em resposta a diversos estímulos pró-inflamatórios, sendo principalmente, mas não exclusivamente, a estímulos bacterianos.
A PCT aparece na via sanguínea, não lisada, nos casos de infecções bacterianas graves.

A PCT é um peptídeo muito estável, com semi-vida de 24 horas ( 30 - 45 horas em doentes com doença renal grave ) e formado por 116 amino-ácidos.

A PCT é uma proteína muito estável in vitro sendo muito resistente ao manuseamento pré-analítico e armazenamento, não sendo necessárias condições particulares para estas situações. A concentração sérica da PCT, em indivíduos saudáveis, é da ordem dos 0.05 - 0.1 ng/ml, subindo para valores de 20 - 200 ng/ml ou mesmo 1000 ng/ml em situações patológicas como febre séptica, febre séptica severa ou choque séptico.

Concentrações séricas de PCT de 0.5 ng/ml são consideradas concentrações altas sugerindo síndrome infeccioso bacteriano. Valores de PCT sérico da ordem dos 0.5 ng/ml a 2.0 ng/ml são considerados valores numa zona cinzenta e, como tal, incerta quanto à etiologia bacteriana do estado febril, sendo aconselhável repetir o doseamento às 6 horas e de novo às 24 horas. Valores de concentração sérica de PCT superiores a 2.0 ng/ml são fortemente indicativos de estarmos em presença de um processo infeccioso sistémico.

Valores de concentração sérica de PCT da ordem dos 10 ng/ml ou mais, quase exclusivamente se encontram em situações de infecções bacterianas graves ou choque séptico.

Fortes estímulos para a produção de procalcitonina são as citoquinas pró-inflamatórias e as endotoxinas bacterianas. A procalcitonina pode ter uma função patogénica nos estados febris de etiologia bacteriana embora ainda, com toda a certeza, seja desconhecida a função exacta da procalcitonina. Sabe-se contudo que a procalcitonina apresenta acção de quimioatracção leucocitária e de regulação da produção do óxido nítrico pelas células do endotélio vascular.

Verifica-se um forte aumento da concentração plasmática da PCT nos doentes com febre séptica severa ou choque séptico, seja durante o estado febril como, e principalmente, nos dias iniciais após esse estado febril. Em doentes com SRIS de etiologia não bacteriana verifica-se que as concentrações de PCT se encontram nos limites dos valores baixos ( < 0.1 ng/ml ). Observa-se, no entanto, subida de concentração de PCT nas situações de politraumatismos, pós-grandes cirurgias ou nos grandes queimados, assim como nos recém-nascidos, e esta subida verificada é independente dum processo infeccioso.

Os valores das concentrações da PCT normalizam de forma rápida e uma nova subida pode indicar um desenvolvimento de febre séptica.

Rejeição de transplante, doenças auto-imunes, alergias, infecções localizadas, colonização bacteriana ou infecções virais não fazem subir de modo significativo a concentração da procalcitonina ( valores < 0.5 ng/ml )

A sintomatologia habitual das infecções localizadas ou sistémicas não se manifesta e, geralmente, nos doentes com neutropenia febril, é a febre o único indicador de estarmos na presença de uma infecção bacteriana grave. Assim, neutropenia febril é uma urgência médica na qual o tratamento precoce com antibióticos pode fazer a distinção entre a sobrevivência e a morte do doente. De salientar, no entanto, que até cerca de metade dos doentes com neutropenia febril apresentam uma evolução favorável sem que seja descoberto o foco infeccioso e, nestes casos, a suspensão da terapêutica com antibióticos é a medida certa a tomar.
Diferentes marcadores de infecção foram estudados para os doentes com neutropenia febril ( PCR, IL-6, IL-8, PCT ) não existindo ainda um marcador sérico ou biológico com capacidade para indicar eficazmente estarmos em presença ou ausência de uma infecção, e não se verificou haver utilidade dos biomarcadores no manuseamento dos doentes com neutropenia febril.

As recomendações mais actuais relativas aos doentes com neutropenia febril ( geralmente doentes com neoplasias a fazerem quimioterapia ) não sugerem o doseamento das concentrações dos biomarcadores de inflamação, nomeadamente PCR ou PCT, com o objectivo de conduzirem a terapêutica antibiótica.

Foi demonstrada a utilidade da PCT como parâmetro diagnóstico e de follow-up da antibioterapia em infecções nosocomiais ou adquiridas na comunidade, mas o mesmo não se verificou, até hoje, em doentes severamente imunocomprometidos como os que fazem quimioterapia.

A eliminação da PCT é feita principalmente pela acção de enzimas proteolíticas tendo a clearance renal uma acção menor nesta função de eliminação.

Infecção bacteriana sempre acompanha, posteriormente, uma subida da PCT, em doentes com neutropenia febril, mesmo que essa subida se verifique antes da sintomatologia de infecção bacteriana.

Uma concentração elevada de PCT em doentes com neutropenia febril tem uma boa correlação com uma probabilidade mais elevada de cursar com infecção sistémica grave comparativamente com doentes em que o valor da PCT sérica era normal, em que a probabilidade é baixa, de fazerem uma infecção sistémica.

Os doentes com PCT elevada apresentam uma mortalidade muito superior em comparação com a verificada nos doentes com concentração baixa de PCT

Nas crianças, a PCT é o biomarcador de infecção bacteriana mais específico, sendo usado na orientação e duração da antibioterapia tanto nos doentes com infecção de gravidade moderada como de gravidade crítica. Estes dados, no entanto, não se verificam, de igual forma, nos doentes com neutropenia. 

P.S.: dois princípios são usados na determinação laboratorial da procalcitonina:

• imunocromatografia de um passo ( método quantitativo ou semi-quantitativo )
• imunoluminometria

Fósforo

Fósforo

Fósforo, importante elemento profundamente distribuído pelo organismo humano, apresenta-se sob a forma de fosfato orgânico ou inorgânico, estando cerca de 85% ( sob a forma de fosfato inorgânico ) no esqueleto e os restantes 15% apresentam-se combinados com lípidos, proteínas e carbohidratos e fazendo parte de substâncias orgânicas, como fosfolípidos, ácidos nucleicos, fosfoproteínas e compostos de alta energia envolvidos no armazenamento e troca de energia.

O fósforo é um mineral necessário para o desenvolvimento dos dentes e ossos. O fósforo é importante para a contracção muscular e sinalização nervosa. O fósforo é importante na função muscular, controlo do pH sanguíneo, produção de energia, produção das hormonas entre outras funções importantes.

A homeostasia do fósforo depende fundamentalmente de 3 órgãos: intestino delgado que o absorve, rins que o reabsorve e filtra ( envolvido na excreção ) e ossos para o armazenamento.

Cerca de 66% do fósforo ingerido é absorvido de forma activa, principalmente no jejuno, e o restante é excretado pelas fezes.

A absorpção do fósforo aumenta com a diminuição da ingestão do cálcio, com a diminuição do pH intestinal, pela acção da vitamina D e a hormona de crescimento. A paratormona tem acção na absorpção do fósforo como efeito indirecto do metabolismo da vitamina D.

90% do fósforo plasmático é filtrado nos glomérulos renais e quase totalmente reabsorvido nos túbulos renais.

A concentração sérica do fósforo é inversamente proporcional à do cálcio sérico ( assim como o magnésio que tem um anti-paralelismo com a concentração do cálcio sérico ).

↑ fósforo sérico ==> ↓ cálcio sérico

Há aumento da fosfatémia com a diminuição da filtração glomerular, aumento da reabsorpção tubular renal e do aporte exógeno ou endógeno.

A diminuição da concentração sérica do fósforo aparece nas situações de alterações tubulares e aumento das perdas. A paratormona inibe a reabsorpção tubular renal pelo que no hiperparatiroidismo primário há um aumento do fósforo urinário.

Os níveis séricos de fósforo dependem da alimentação, sendo que enquanto uma alimentação rica em carbohidratos pode levar a significativo decréscimo, já uma alimentação rica em alimentos enlatados, rica em fosfatos, aumenta o nível do fósforo.

A colheita para doseamento de fósforo deve ser feita de manhã, dado o ritmo circadiano que se verifica.

A fosfatémia resulta da absorpção intestinal, libertação do espaço intracelular e perda óssea. No indivíduo saudável estes processos são relativamente constantes e facilmente regulados pela excreção ou reabsorpção renal dos fosfatos. Alterações destes processos alteram a concentração sérica do fosfato sendo a perda da função reguladora renal o factor principal deste processo.

Outro factor importante na regulação do fósforo sérico é a PTH, bem como a acção da vitamina D, calcitonina, GH e estado ácido-básico.

A paratormona aumentando a excreção renal do fósforo diminui a fosfatémia. A vitamina D aumenta a absorpção intestinal e a reabsorpção renal elevando a fosfatémia, enquanto que a GH por diminuir a excreção renal aumenta a concentração de fósforo sérico.

O fósforo é o anião intracelular predominante sendo que 15-20% do fósforo sérico está na forma inorgânica.

Os valores séricos do fósforo são de diagnóstico limitado, sendo que os resultados devem ser interpretados à luz dos valores séricos de cálcio.

Níveis baixos de fósforo no soro podem resultar de síndrome da desnutrição, má absorpção, hiperparatiroidismo, osteomalácia, alcoolismo agudo, hipocalémia, acidose tubular renal ou tratamento da acidose diabética.

A hipofosfatémia em crianças pode suprimir o crescimento normal.

Hiperfosfatémia pode ser provocada por doenças ósseas, leucemia mielóide, sarcoidose, tumores ósseos, fracturas em processo de consolidação, hipoparatiroidismo, acromegalia, acidose diabética, obstrução intestinal alta ou insuficiência renal. O significado clínico da hipofosfatémia raramente é significativo mas pode alterar o metabolismo ósseo se for uma situação prolongada.

A concentração sérica do fósforo é superior nas crianças comparativamente com os adultos:

• criança com menos de 1 ano ≤ 13.0 mg/dl
• criança de 1 a 13 anos 3.00 – 7.00 mg/dl
• mais de 13 anos 2.50 – 4.80 mg/dl

Os níveis de FGF-23 ( fibroblast growth factor 23 ) aumentam nos estadios iniciais da doença renal crónica e ajudam a manter os níveis de fósforo sérico através da redução da reabsorpção tubular do fósforo. Os níveis de FGF-23 relacionam-se positivamente com o fósforo sérico e fósforo ingerido e negativamente com a idade e função renal residual.

A determinação da fosfatémia pode ser influenciada por vários factores, como:

• antiácidos
• enemas que contenham fosfato de sódio
• suplementos de vitamina D em excesso
• administração de glucose intravenosa
• laxantes que contenham fosfato de sódio
• meticilina

O metabolismo do cálcio e fósforo é correlacionado e associado a factores como a vitamina D e PTH.

No organismo humano cerca de 1% do peso é de fósforo ( cerca de 600 g ).

O fósforo participa de reacções bioquímicas envolvidas na produção de energia e sua transferência, tem uma concentração intracelular baixa e localiza-se principalmente nas mitocôndrias.

A deficiência crónica de ingestão de fósforo origina hipofosfatémia primeiramente a que se segue depleção intracelular do fósforo.

A hiperfosfatémia verifica-se por 3 grupos de situações:

• redução da excreção do fosfato: doença renal crónica, hipoparatiroidismo e pseudo-hipoparatiroidismo, acromegalia, calcinose tumoral e uso de bifosfonados
• aumento da ingestão de fósforo: rara na ausência de insuficiência renal
• redistribuição do fósforo intracelular: acidose respiratória, lise tumoral

Hiperfosfatémia grave pode induzir hipocalcémia com tetania e calcificações ectópicas nas articulações, tecidos moles, pulmões, rins e conjuntiva.

A hipofosfatémia pode ocorrer por:

• aumento da excreção renal: hiperparatiroidismo, insuficiência renal aguda e recuperação da necrose tubular aguda, pós-transplante renal e síndrome de Fanconi, onde há um defeito do complexo de transporte no túbulo proximal originando redução da absorpção de glicose, aminoácidos e bicarbonato e fosfato
• redução da absorpção intestinal ( desnutrição, desabsorpção e estados de deficiência de vitamina D )
• redistribuição ( alcalose respiratória, síndrome de sedimentação )
• alcoolismo
• diabetes mellitus
• uso de certos medicamentos
• sépsis
• leucemias e linfomas
• hepatopatias
• hiperfosfatemia ligada ao cromossoma X
• raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante

Na investigação laboratorial da concentração sérica do fósforo deve-se fazer também o doseamento de cálcio total e iónico, albumina, magnésio e PTH.

Os doentes com insuficiência renal crónica apresentam um risco cardiovascular muito superior ao da população sem doença renal: os doentes renais são muito mais susceptíveis a terem doença cardíaca e dos vasos sanguíneos periféricos. Isto deve-se, além dos factores de risco tradicionais ( diabetes, dislipidemia, tabagismo ) a factores como o metabolismo mineral, nomeadamente hiperfosfatémia, específicos dos insuficientes renais crónicos.

O fósforo existe em grandes quantidades nas proteínas e sendo assim os principais alimentos aportadores de fósforo são carne, leite e derivados e frutas secas.

A hiperfosfatémia cursa muito frequentemente com hipercalcémia o que leva a que o fósforo e o cálcio se combinem e formem depósitos contendo cálcio nas articulações, órgãos e vasos sanguíneos que provocam endurecimento destes tecidos num processo denominado de calcificação e que desencadeia sintomatologia vária conforme o órgão atingido.:

• calcificação nos olhos: olhos vermelhos e raiados de sangue
• prurido e lesões da pele verificam-se em situações de hiperfosfatémia e hipercalcémia
• calcificações articulares originam inchaço e dilatação das articulações causando dor e limitação dos movimentos; os ossos podem ficar mais frágeis e fraturas ocorrem
• calcificações dos vasos sanguíneos compromete a circulação prejudicando a irrigação dos órgãos
• calcificações do coração com redução do fluxo sanguíneo e maior risco de enfarte do miocárdio
• calcificações pulmonares com problemas respiratórios e doenças pulmonares

Há correlação directa entre hiperfosfatémia e mortalidade.

Doentes com aumento do fósforo sérico ou em risco dele subir não devem ingerir alimentos ricos em fósforo, nomeadamente:

• leite e derivados
• pizzas
• panquecas e waffles
• biscoitos
• cereais e farelos
• vísceras ( miolos, fígado, coração, rins, língua, etc.)
• ervilhas
• feijão
• nozes, amendoins, amêndoas
• chocolate e cacau
• alimentos feitos com farinha integral ( pão, bolos, bolachas, torradas )
• refrigerantes à base de cola
• cerveja
• sardinhas
• salsichas, presuntos, linguiças

Medicamentos existem que se ligam ao fósforo no intestino impedindo a sua absorpção e são eliminados pelas fezes. Os quelantes do fósforo só actuam se tomados às refeições e mesmo assim apenas cerca de metade do fósforo ingerido se liga a esses quelantes. A principal causa de morte nos doentes com doença renal crónica são as doenças cardiovasculares como enfarte de miocárdio e AVC e isto devido a que o fosfato elevado se liga ao cálcio circulante, formando fosfato de cálcio que se precipita nos vasos sanguíneos, calcificando os vasos e obstruindo o fluxo sanguíneo.

Procalcitonina vs Neopterina

Procalcitonina vs Neopterina

Febre em pediatria pode ter múltiplas etiologias. Diferenciação entre infecção de origem bacteriana e de outras etiologias é importante dado que o uso da antibioterapia deve ser feito tão cedo quanto possível mas acarreta graves problemas como o surgimento de resistências, toxicidade à droga e aumento de custos.

Marcadores tradicionais, como contagem de leucócitos ou temperatura corporal, são inespecíficos e o exame cultural pode dar resultados tardiamente.

PCR e procalcitonina ( PCT ) têm sido usados no despiste de infecções bacterianas e sépsis. Neopterina também tem sido proposta para o diagnóstico de infecções bacterianas. A PCT é um marcador de fase aguda usado para detectar infecções, principalmente bacterianas, não se alterando as suas concentrações em infecções não bacterianas.

Actualmente, tem-se considerado que o teste rápido de PCT é superior à neopterina e contagem leucocitária no despiste de infecções bacterianas, especialmente em situações de emergência, quando é crucial tomar uma decisão terapêutica.

O diagnóstico de infecção bacteriana pode ser difícil só pela clínica e contagem de leucócitos, e os exames bacteriológicos podem positivar tardiamente, interpretação da colonização local pode ser ambígua e marcadores tradicionais podem ser inespecíficos. Parâmetros como PCR e PCT têm sido considerados nos doentes com sintomatologia infecciosa sistémica.

A procalcitonina é um peptídeo de 116 aminoácidos com uma sequência idêntica à pro-hormona calcitonina, sintetizada nas células C da tiróide, cuja concentração sérica no indivíduo saudável é de 0.01 ng/ml, mas que sobe para valores da ordem dos 20-200 ng/ml em situações de infecção bacteriana ou sépsis, sendo o valor correlacionado directamente com a gravidade da infecção.

A procalcitonina é sintetizada fora da tiróide em doentes com infecções bacterianas, como se constacta nos casos em que doentes previamente tiroidectomizados mostram valores altos, e em subida, aquando de infecções bacterianas se fazem. A síntese da PCT em situações de infecções bacterianas parece ser no fígado e monócitos, como resposta às citocinas IL-6 e α-TNF. Outros locais de síntese de PCT são os pulmões e pâncreas, sendo que a origem parece depender das substâncias estimuladoras da produção da procalcitonina.

A PCT aumenta no soro ao fim de 6 horas após o estímulo, atinge o plateau às 12-48 horas e diminui depois se o estímulo parar. A PCR inicia a subida mais tardiamente que a PCT.

Neopterina também é usada com o propósito, entre outros, de ajudar no diagnóstico da infecção bacteriana. Produzido pelos monócitos, macrófagos e células dendríticas activadas pelo γ-interferão e menos frequentemente também pelo α-interferão. É um marcador de activação do sistema imune celular. O aumento da concentração de neopterina relaciona-se com a lesão endotelial e risco para as complicações sépticas. Neopterina aumenta também, e fortemente, nas doenças virais.

Procalcitonina é considerado um útil marcador precoce para discriminar entre infecção bacteriana sistémica e sépsis. Verificou-se que a cinética e perfil da procalcitonina, comparativamente com a PCR, eram diferentes, sendo que a cinética da PCR era mais lenta do que a cinética da PCT, as concentrações de PCR podem não subir ( ou parar de subir ) em situações mais graves e de sépsis. Pelo contrário, PCT sobe paralelamente à gravidade da situação de sépsis, atingindo os níveis mais altos no choque séptico, tendendo a ser mais elevada a concentração de PCT nos doentes que não sobrevivem comparativamente com os que sobrevivem.

As concentrações de neopterina nas infecções bacterianas não se correlacionam com a severidade da infecção, apesar de sempre estarem mais elevadas do que o valor em pessoas sem patologia.

Procalcitonina é um teste rápido capaz de predizer infecções bacterianas e seu prognóstico.

Em pacientes criticamente doentes, infecção severa e inflamação sistémica devida a causas não infecciosas, apresentam-se clinicamente de forma muito semelhante e os marcadores tradicionais de infecção ( temperatura corporal, contagem de leucócitos ) são incapazes de as diferenciar. Nestas situações, o recurso à PCT ou neopterina mostra-se de muita utilidade, sendo capaz de diferenciar a etiologia da patologia, seja ela de infecção bacteriana, inflamatória sistémica, doença não infecciosa ou infecção viral.

Estudos demonstraram idêntica eficácia entre PCT e neopterina no estabelecimento da etiologia infecciosa e inflamatória em enfermos criticamente doentes. Neopterina mostrou-se superior em especificidade ( aumento dos verdadeiros positivos ) do que a PCT sugerindo que a neopterina se relaciona com a actividade da resposta inflamatória.

A procalcitonina, em doentes que sofreram lesão cerebral traumática, apresenta-se normal às 3 horas após o trauma mas às 24 horas observa-se um grande aumento da concentração sérica de PCT ( compara com a subida às 6 horas no caso das infecções bacterianas ). Também outros traumatismos, como abdominais ou das extremidades, se acompanham de subida da concentração da PCT, sendo que existem associações positivas entre a severidade da lesão e a concentração de PCT pos-traumática, associação esta não verificada com os traumatismos craneanos.

A neopterina apresenta apenas alterações marginais da sua concentração nos casos de traumatismo craneano, sendo apenas significativo às 108 horas ( compara com a subida da PCT verificada às 24 horas ).

Estudos indicam que a PCT não é capaz de fazer, com acuidade, a distinção entre infecções virais e bacterianas em doentes febris, não graves.

PCR, em doentes com síndrome de resposta infecciosa sistémica ( SIRS ) revelou-se mais específico e sensível como marcador de sépsis do que a PCT. Outros estudos realizados simultaneamente noutros centros revelaram conclusão contrária, demonstrando que PCT é superior comparativamente a PCR, IL-6 ou níveis de lactato.

A concentração sérica da procalcitonina pode subir, para além das infecções bacterianas, em infecções parasitárias e fúngicas.

As principais limitações ao uso da procalcitonina enquanto marcador de sépsis neonatal são:

• concentração pode aumentar em situações de diabetes gestacional
• asfixia fetal
• hipocalcémia
• síndrome de aspiração de mecónio
• doença hemolítica
• doença da membrana hialina
• hipoglicemia
• ressuscitação pós-parto
• hemorragia intracraneana
• pré-eclâmpsia materna
• amnionite clínica
• hipertensão
• administração de tensioactivo intratraqueal
• ruptura prolongada de membranas
• colonização materna por Streptococos grupo B

Glucofurina C vs Glucoproteína C

Glucofurina C vs Glicoproteína C

                                 Glucofurina C                               Glucoproteína C

Glucofurina C é uma glicoproteína, tal como são as glicoproteínas, a espectrina, glicocalix, actina e fibronectina.

Glicofurína C

Glicoproteína C

O extremo externo da glucofurina é portador da antigéneo do grupo MNS.

Glicoproteína C

Glucofurina C

O vírus da gripe fixa-se ao ácido siálico, presente em todas as glicofurinas ( A, B, C, D e E ) e produz aglutinação, permanecendo no exterior do eritrócito.

Glucofurina C

Glicoproteína C

Glucofurina C tem a capacidade de estabilizar a membrana eritrocitária, formando envoltura hidrofílica ao redor do glóbulo vermelho, impedindo a adesão a outras células ou às paredes vasculares.

Glucofurina C

O parasita da malária pode ligar-se à glucofurina A ou C e infectar os eritrócitos.