Doença de Crohn: novas perspectivas

sábado, novembro 23, 2013

Tel/PDGFRβ

Tel/PDGFRβ

A fusão Tel/PDGFRβ apresenta-se na leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC ), um síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico. O oncogéneo Tel/PDGFRβ induz a apoptose pela via JNK/SAPK ( cJun-N-Terminal kinase / stress activated protein kinase ).
Inibição da autorrenovação das células ES ( embryonic stem cell ) e direcção da sua diferenciação para a linhagem mielomonocítica é efectuada pela fusão Tel/PDGFRβ.
Na presença da fusão Tel/PDGFRβ, a mielopoiese está aumentada de forma significativa com diminuição da eritropoiese correspondente.
Nas células expressando a fusão Tel/PDGFRβ não se verifica aumento da apoptose.
Através da via de sinalização ras/erk e STAT 5, a diferenciação das stem cells é induzida pela fusão Tel/PDGFRβ.
A fusão Tel/PDGFRβ exibe, de forma constitutiva, actividade tirosina quinase influenciando a proliferação celular. A fusão Tel/PDGFRβ influencia a apoptose independente da actividade tirosina quinase.

Anti-vinculina

Teste sanguíneo para síndrome de cólon irritável

Um teste sanguíneo para anticorpos que marquem a vinculina - anticorpo anti-vinculina - ( vinculina é uma proteína do citoesqueleto ) está em estudo para determinar se há relacionamento com o síndrome do cólon irritável.

Existem evidências em como o síndrome do cólon irritável tem o seu início após um episódio de gastroenterite aguda, situação que origina um hipercrescimento bacteriano intestinal por meio de eventos neuropáticos. Cytolethal distending toxin B, produzida pelas bactérias causadoras de gastroenterite, tem uma função importante nesta situação. Cytolethal distending toxin B reage de modo cruzado com a vinculina, uma proteína de aderência e migração celular, que predominantemente se situa no epitélio e nervos. Isto pode causar uma lesão a nível nervoso que está na génese do síndrome do cólon irritável.

Concentrações de anticorpo anti-vinculina são substancialmente mais elevadas em doentes com síndrome do cólon irritável comparativamente com pacientes sem síndrome de cólon irritável ou sujeitos saudáveis. Verifica-se que a concentração de anticorpos anti-vinculina são substancialmente mais elevados em doentes com síndrome de cólon irritável que previamente tiveram um episódio de gastroenterite aguda comparativamente com aqueles sem história de gastroenterite aguda.

HLA e aspirina no cancro do cólon

HLA determina a resposta da aspirina no cancro do cólon

Foi demonstrado que a aspirina tem acção positiva no prognóstico dos cancros, em doentes com HLA tipo I e, nomeadamente, no tempo de sobrevida destes pacientes. Desta forma, o HLA tipo I é um biomarcador de previsão sobre o benefício do uso de aspirina nos doentes com cancro do cólon.

O uso da aspirina foi associado com um baixo risco para cancro do cólon, especialmente nos casos hereditários, e formação de pólipos. Este efeito benéfico da aspirina relaciona-se com a inibição de COX 2. Cerca de 70% dos cancros do cólon, expressam COX 2, que se relaciona com a tumorigénese, pelo que a sua inibição pela aspirina pode levar ao efeito benéfico atrás mencionado.

http://youtu.be/47GP4L_c6Tk

Investigações demonstraram que as plaquetas estão envolvidas na metastização, via sanguínea, do cancro. O facto da aspirina inibir as plaquetas pode também explicar o efeito protector da aspirina.

As plaquetas protegem as células tumorais da eliminação pelo sistema imunitário, servindo-lhes de escudo contra este sistema. A aspirina pode ter acção de desmascarar estas células tumorais protegidas pelas plaquetas, atacando a formação plaquetária, e assim as células do sistema imunitário detectam as células tumorais e eliminam-nas.

De salientar que o efeito benéfico da aspirina, usada em doses baixas, apenas se verifica em doentes HLA tipo I.

Nota: ver também "Aspirina e risco de cancro colo-rectal" onde se aborda a intervenção de 15-PGDH

Benefício da ingestão de melancia sobre as mialgias

Melancia e mialgias

A melancia é um fruto composto quase por 90% de água e contém alta concentração de licopene, um carotenoide que pode ter acção positiva sobre cancros e doenças cardiovasculares. A melancia também é rica em vitamina A e C. A melancia é um alimento rico em citrulina, um aminoácido com propriedades antioxidantes, precursor da arginina, que é envolvida na produção de óxido nítrico e creatina, e é um elemento chave do ciclo da ureia que desentoxica a amónia.

Óxido nítrico é envolvido em muitos processos fisiológicos, tais como a mediação de neurotransmissão noradrenérgica e não colinérgica, aprendizagem, memória e neuroprotecção. Também o óxido nítrico tem influência na modulação do fluxo sanguíneo e respiração mitocondrial durante o exercício físico.

O consumo de melancia leva, dada a sua composição, ao aumento plasmático dos níveis de citrulina e arginina. Em teoria, a citrulina, através do seu metabolito arginina e do óxido nítrico, pode aumentar a desentoxicação da amónia gerada no exercício físico e melhorar a recuperação do esforço. A citrulina aumenta a reabsorpção renal do bicarbonato ( com paralela diminuição do cloro sérico ) que desta forma diminui os efeitos do exercício físico sobre a acidose por ele provocado. A citrulina pode diminuir, por estes efeitos, a fadiga muscular.

Estudos verificaram que a suplementação de citrulina levou a uma maior performance física, sem no entanto se verificarem alterações a nível da concentração sérica do ácido láctico.

Novo biomarcador do cancro do pâncreas

Novo biomarcador para identificação de cancro do pâncreas

VEGF-I ( factor de crescimento do endotélio vascular 1 ) permite a distinção entre o cancro pancreático e outras doenças biliares, podendo, por esta razão, ser utilizado como biomarcador de estenoses biliares indeterminadas, seja esta estenose motivada por doença benigna ou maligna.

A VEGF-I está envolvida na angiogénese tumoral. Desta forma, níveis mais altos de VEGF-I relacionam-se com cancro, mas não com outras causas de estenose biliar.

Para um valor de cut off de 0.5 ng/ml de VEGF-I, observa-se uma especificidade de 89% e sensibilidade de 93%. A combinação de VEGF-I com a determinação de CA 19.9 sérico e estudo do lavado do tracto biliar pode aumentar a especificidade e a sensibilidade.

https://www.youtube.com/watch?v=zE4BkAw_lL4

Surpreendentemente, verificou-se que a VEGF-I é negativo nos casos de colangiocarcinoma, apesar deste ser um processo maligno.

Probióticos e sintomatologia gastrointestinal baixa

Probióticos no manuseamento de sintomatologia gastrointestinal baixa

A microbiota intestinal joga um papel importante na sintomatologia gastrointestinal.

Probióticos específicos que ajudam a reduzir a sintomatologia abdominal ( dor, queimor ), são também úteis adjuvantes na terapêutica antibiótica, prevenindo a diarreia secundária a antibioticoterapia e aumentam a segurança em doentes fazendo terapêutica primária. Probióticos também são úteis em doentes com síndrome do cólon irritável, que apresentam diarreia e reduzem o meteorismo e distenção abdominal, melhorando a frequência dos movimentos intestinais e consistência fecal nestes doentes, levando a uma melhoria da qualidade de vida.

Probióticos são microorganismos vivos que quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro.

Os efeitos dos probióticos variam com a idade e estado de saúde do paciente.

Importante salientar que a microbiota intestinal difere das crianças comparativamente com os adultos.

Probióticos aliviam a sintomatologia apresentada pelos doentes com síndrome do cólon irritável, seja na variante de obstipação ou na de diarreia.

A dor abdominal, que se manifesta no síndrome do cólon irritável, é reduzida pela acção dos probióticos. Também o meteorismo e distensão abdominal são, significativamente, reduzidos pela acção dos probióticos.

A flatulência não mostrou apresentar melhoria pelo uso de probióticos. Pelo contrário, a obstipação diminui aquando do uso dos probióticos. A frequência dos movimentos intestinais e consistência destes movimentos, apresentou significativa melhoria em doentes com síndrome de cólon irritável a quem foi administrado probióticos. A diarreia não mostrou melhorias pela utilização dos probióticos nestes doentes; já em doentes que apresentam diarreia associada a antibioticoterapia, os probióticos demonstraram ser úteis como terapêutica adjuvante na prevenção ou redução da duração da diarreia. Também na diarreia secundária à terapêutica contra H. pylori, os probióticos mostraram ser úteis na prevenção, duração e redução da intensidade da diarreia associada.

Devido à melhoria sintomatológica que ocorre, pelo uso dos probióticos, conclui-se que a qualidade de vida destes doentes com síndrome do cólon irritável sofre considerável melhoria.

Os probióticos não demonstraram, até hoje, significativos efeitos laterais. Sintomatologia como náuseas moderadas e exantema severo, embora muito raramente suceda, pode obrigar a descontinuação da administração dos probióticos. Efeitos laterais frequentes são fadiga, prurido e diarreia, embora em estudos comparados com placebo não se tenha verificado diferença significativa na ocorrência entre o grupo do placebo e o grupo dos probióticos.

Os probióticos devem ser seleccionados baseando-se na sintomatologia do doente, indicações clínicas e evidência de disponibilidade. Não há probiótico que alivie todo o tipo de sintomatologia.

O consumo regular de probióticos é importante porque a sua permanência no cólon é transitória e desaparecem em poucos dias embora haja diferença do tempo de colonização entre as diferentes estirpes.

quinta-feira, novembro 21, 2013

CCAAT/EBP

CCAAT-enhancer binding proteins ( C-EBPs )

Esta família de factores de transcripção é formada por 6 membros, nomeadamente C/EBP α a C/EBP ζ. Elas promovem a expressão de certos genes através da interacção com o seu promotor. C/EBPs quando ligadas ao DNA podem recrutar co-activadores, tais como CBP, que por sua vez podem abrir a estrutura cromatina ou recrutar factores de transcripção basais.

As proteínas C/EBP inteactuam com a box motif CCAAT ( citidina-citidina-adenosina-adenosina-timidina ), box esta presente em vários genes promotores caracterizados por um domínio altamente conservado bZIP ( basic-leucine zipper ) localizado no C-terminal e envolvido na dimerização ligação ao DNA tal como outros factores de transcripção da família contendo o domínio leucina zipper ( i.e. C-Fos e Jun ).

O domínio C/EBPs bZIP é composto por uma α-hélice que ao se dimerizar forma uma “coiled coil” ( estrutura em cauda de porco ).

Os membros da família C/EBP podem homodimerizar ou heterodimerizar com outra C/EBP e outros factores de transcripção que podem possuir, ou não, o domínio leucina zipper. Esta dimerização é necessária para o C/EBP se ligar especificamente ao DNA.

C/EBP também possui domínios de activação no N-terminal e domínios reguladores.

As proteínas C/EBP encontram-se nos hepatócitos, adipócitos ( interactuando com a leptina ), células hematopoiéticas, baço, rins, cérebro e outros órgãos.

Estas proteínas C/EBP actuam em funções como proliferação celular, crescimento e diferenciação, no metabolismo e na imunidade. A expressão da C/EBP é regulada através de estímulos hormonais, mitogéneos, citoquinas, nutrientes e outros factores.

C/EBP têm muitas implicações no desenvolvimento e funcionamento das células nervosas.

C/EBP β tem acção na diferenciação neuronal, no processo de aprendizagem, sobre a memória, na função das células gliais e neuronais e na expressão do factor neurotrófico.

A função de C/EBP β é regulada por vários mecanismos, incluindo a fosforilação, acetilação, activação e repressão via outros factores de transcripção, elementos oncogénicos ou quimiocinas e autorregulação. A C/EBP β pode interactuar com NF-kB levando a trans activação potencial.

A fosforilação de C/EBP β pode ter um efeito de activação ou de repressão.

Papel na adipogénese

C/EBP β e C/EBP δ são induzidos transitoriamente nos primeiros estadios de diferenciação do adipócito, enquanto que C/EBP α é hiperregulado nos estadios terminais da adipogénese.

C/EBP β e δ promovem a adipogénese, pelo menos parcialmente, por induzirem a expressão dos factores “master” adipogénicos de transcripção C/EBP α e PPAR γ.

C/EBP α é requerido tanto para a adipogénese como para a função normal do adipócito.

Papel na osteoporose

C/EBP β possui 2 isoformas, sendo uma a isoforma longa ( LAP ) e, outra, a isoforma curta ( LIP ). Enquanto a isoforma longa activa o gene MafB , já a isoforma curta suprime.

MafB activado suprime a osteoclastogénese ( formação de osteoclasto ). Desta forma uma hiperregulação da isoforma LAP diminui o número de osteoclastos, enfraquecendo o processo osteoporótico, enquanto que hiporregulação de LIP aumenta a massa óssea.

O balanço LAP/LIP é determinado pela proteína mTOR. A inibição do mTOR tem a capacidade de parar a actividade osteoclástica.

https://www.youtube.com/watch?v=X59XrsFvEkw

Proteossoma

Proteossoma

O proteossoma 26 S, o mais comum dos proteossomas, é um complexo de proteínas com capacidade para degradar as proteínas em seus constituintes peptídeos com 7-9 aminoácidos e consumo de ATP.

O proteossoma faz parte do sistema ubiquitina-proteossoma e degrada as proteínas previamente ubiquitinadas, sendo a ornitina descarboxilase a única excepção, sendo que esta faz a proteólise associada à antienzima do seu inibidor.

http://youtu.be/hvNJ3yWZQbE

O proteossoma 26 S é constituído por um complexo catalítico central de nome proteossoma 20 S que se liga lateralmente a complexos regulatórios 19 S. O proteossoma 20 S, em forma de cilindro, é formado por 2 anéis alfa e 2 anéis beta, na sequência alfa-beta-beta-alfa, sendo cada anel constituído por 7 subunidades e sendo os anéis alfa estruturais e os anéis beta com função catalítica.

As subunidades alfa fazem a estabilização das subunidades beta que realizam as clivagens proteicas. É função das subunidades alfa, também, a ligação ao complexo 19 S.

O proteossoma 26 S apresenta-se como um tubo, com duas entradas nas extremidades 19 S, um complexo 19 S que se liga a cadeia poliubiquitina e se anexa à subunidade 20 S, utilizando a energia do ATP para fazer o desdobramento da proteína e preparando o canal que leva ao local proteolitico 20 S.

Existem cerca de 30000 proteossomas na célula, quer intranucleares quer extranucleares.

A ubiquitina, proteína que faz parte do sistema proteossoma-ubiquitina, é uma proteína de 76 aminoácidos com função de ubiquitinar ( sinalizar ) as proteínas destinadas à degradação, necessita de enzimas para actuar e afecta praticamente todos os processos celulares como o transporte transmembrana ou a reparação e transcripção do DNA.

A via ubiquitina-proteossoma tem 2 fases ( ubiquitinação pela ubiquitina e degradação pelo proteossoma ) e dispende energia na sua acção catabólica/proteolítica, originando oligopeptídeos de 7-9 aminoácidos como produto final da degradação proteica. Esta via ocorre no citosol e tem 3 etapas distintas, cada uma das quais com intervenção de uma enzima, nomeadamente E1 ( activadora da ubiquitina ), E2 ( conjugadora ) e E3 ( ligase ).

De referir que enquanto a ubiquitinação é uma reacção reversível, a degradação com produção de oligopeptídeos de 7-9 aminoácidos é uma reacção irreversível, pois apenas assegura hidrólises e não sinteses.

A principal função do sistema proteossoma é a degradação de proteínas inutilizadas ou com erros de produção. Outras funções deste sistema são o fornecimento de aminoácidos para a síntese de novas proteínas, remoção de excesso de enzimas e remoção de factores de transcrição nomeadamente factores de transcripção não funcionais.

A actividade do sistema proteossoma no ciclo celular é principalmente evidente na transição G1 para S, anafase da mitose e no final da mitose.

O sistema proteossoma actua na degradação proteica das proteínas que controlam a formação e degradação do fuso acromático. Também, dada a replicação do DNA ser inibida por um inibidor específico para a cinase, a degradação deste inibidor por fosforilação pelo sistema ubiquitina-proteossoma origina o início desta replicação, possibilitando a transição da fase G1 para a fase S onde se sintetizam as biomoléculas que vão integrar a nova célula.

O sistema proteossoma também actua no sistema imunitário, e nomeadamente no reconhecimento dos antigéneos. Neste sistema são produzidos peptídeos antigénicos derivados dos antigéneos que levam à maturação linfocitária T específica ao nível do complexo major de histocompatibilidade.

Os proteossomas estão continuamente a degradar factores apoptóticos. A inibição dos proteossomas, por este motivo, tem-se tornado uma nova estratégia no combate ao cancro.

gp130

GP 130

GP 130, também chamado de glicoproteína 130, transdutor do sinal IL 6, receptor de oncostatina M ou IL 6β, é uma proteína transmembrana que constitui o membro fundador da classe dos receptores das citoquinas. Forma uma subunidade dos receptores de citoquinas tipo I dentro da família do receptor IL6

A gp130 tem importância na transdução do sinal que se segue à ligação da citoquina ao seu receptor.

Interactua com a janus quinase na cascata de sinalização respectiva.

Estruturalmente é composta por 5 domínios de fibronectina tipo III e um domínio imunoglobulina-like C2 na sua porção extracelular.

Características

Todos os membros da família do receptor da IL 6 se ligam com gp130 para fazerem a transdução de sinal. Isto processa-se da seguinte forma: IL6 liga-se ao seu receptor e estas 2 proteínas unidas ligam-se a gp130, formando um complexo de 3 proteínas, que se homodimerizam constituindo um complexo hexamérico, que é capaz de produzir os sinais na cascata de sinalização respectiva.

Outras proteínas se associam a gp130, como sejam cardiotropina I ( CT-I ), factor inibitório leucémico ( LIF ), factor neurotrófico ciliar ( CNTF ), oncostatina M ( OSM ) e IL 11.

Característico de gp130 é a presença do motivo WSXWS. Outras proteínas apresentam também este motivo, nomeadamente LIF-R, OSM-R e G-CSF-R.

http://youtu.be/Uy7sX6FZ69s

A perda de gp130, no rato, origina alterações letais como sejam alterações do desenvolvimento do miocárdio ventricular e defeitos hematopoiéticos onde se inclui número reduzido de stem cells no baço e fígado.

A gp130 não apresenta actividade tirosina quinase. A gp130 é fosforilado em tirosina após se complexar com outras proteínas. A fosforilação leva à associação com proteínas JAK/STAT. Também as vias ras e MAPK podem ser activadas.

A gp130 também interactua com JAK 1, SOCS 3, LIF-R e Shc 1.