Troponina I de alta sensibilidade acelera a triagem do enfarte do miocárdio

Troponina I de alta sensibilidade acelera a triagem do enfarte do miocárdio

O doseamento da concentração de  hs-TnI tem a capacidade de excluir, de maneira rápida e fácil, os doentes de baixo risco. Este teste tem muito bom valor preditivo negativo.

O doseamento da concentração do hs-TnI tem a capacidade de, rapidamente, diagnosticar cerca de 50% dos doentes que se apresentam com enfarte de miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, seja por diagnosticar os doentes com enfarte do miocárdio, seja por fazer o diagnóstico como doentes com um risco de doença cardíaca muito baixo. Os restantes cerca de 50% dos doentes deverão ser estudados com outros testes, com a finalidade de esclarecer a situação clínica cardíaca.

A principal vantagem destes novos testes de troponina I de alta sensibilidade é o tempo, sendo que a decisão pode ser feita 1 hora após a apresentação. Se as determinações de hs-TnI, tanto à admissão como após 1 hora, forem negativas, os doentes podem ser excluídos de forma segura, o que se revela uma grande melhoria em comparação com os testes clássicos de troponina cardíaca.

Estes novos testes de alta sensibilidade usam valores de cutoff muito inferiores aos usados com os testes convencionais para resultado positivo. Usa-se a concentração de 6 ng/l como cutoff e um delta absoluto das concentrações de 12 ng/l entre as determinações feitas à entrada e 1 hora após a admissão, enquanto que os testes tradicionais usam um cutoff de 27 ng/l ( percentil 99 de uma população referência saudável ).

Foi demonstrado que o melhor valor de cutoff para a concentração sérica da hs-TnI é de 6 ng/l,  concentração significativamente inferior ao valor utilizado pelas técnicas clássicas.

Com o valor de cutoff de 6 ng/l, a técnica de hs-TnI apresenta um valor perditivo negativo de 99.2-99.7 % e um valor perditivo positivo de 80.4-81.5 %.

A mortalidade aos 6 meses nos doentes excluídos do diagnóstico, foi determinada como sendo de cerca de 0.79 %, usando-se os testes de alta sensibilidade e um cutoff de 6 ng/l, o que compara, com uma mortalidade de 1.73 %, quando utilizamos uma técnica clássica de doseamento de TnI e um cutoff de 27 ng/l.

Também se verificou que, numa população sem patologia cardíaca conhecida, utilizando o cutoff de 6 ng/l ( hs-TnI ), foi capaz de se diagnosticar mais mortes cardiovasculares do que com o uso do cutoff de 27 ng/l ( cTnI ) tanto num follow-up de 1 ano como de 5 anos.

Hipervitaminose D não tóxica

Hipervitaminose D não tóxica

A vitamina D, como vitamina lipossolúvel que é, tem capacidade de se acumular no organismo humano e, dessa forma, apresenta um potencial mais elevado de toxicidade do que as vitaminas hidrossolúveis. Hipercalcémia e hiperfosfatémia são as principais consequências da toxicidade por vitamina D.

A hipovitaminose D é, actualmente, considerada uma pandemia e, devido a esta situação, tem-se verificado uma aumentada prescripção de vitamina D por todo o mundo, possibilitando o aparecimento de situações de overdose de vitamina D, com capacidade de originar toxicidade pela vitamina D. 

Manifestações clínicas da hipervitaminose D são secundárias à hipercalcemia, mais do que dos metabolitos da vitamina D, e são verificadas nas situações de toxicidade por vitamina D. As concentrações elevadas de vitamina D têm de ser superiores a 150 ng/ml, de forma continuada, para originarem hipercalcemia bem como outras manifestações clínicas de toxicidade.

Mecanismos da toxicidade da vitamina D

3 mecanismos de toxicidade da vitamina D foram descritos:

• Toxicidade mediada pela forma activa da vitamina D, 1,25-(OH)2-vitamina D
• Entrada de 25-OH-vitamina D livre, para ligar a expressão genética dos genes dependentes da vitamina D, quando os níveis muito aumentados de 25-OH-vitamina D plasmáticos,  excedem a capacidade de ligação da DBP
• Na hipervitaminose D, metabolitos como o 25-OH-vitamina D, 24,25-(OH)2-vitamina D, 25,26-(OH)2-vitamina D e 25-(OH)-vitamina D- 26,23-lactona, saturam a DBP na via sanguínea; quando isto se verifica, as concentrações livres de certos metabolitos, tais como 1,25-(OH)2-vitamina D, podem aumentar significativamente.

Porque os pacientes apresentam normocalcemia nesta situação?

É importante ter em conta que 24,25-(OH)2-vitamina D apresenta-se como substância com potencial de interferir no imunoensaio, sendo assim um factor de erro na interpretação dos resultados.

DBP tem papel de fundamental importância na manutenção da estabilidade da concentração sérica dos metabolitos da vitamina D, modelando a taxa da sua activação, biodisponibilidade e resposta orgânica terminal.

Verificou-se que a inactivação da DBP, origina uma muito menor susceptibilidade ao desenvolvimento de hipercalcemia induzida por hiperdosagem de vitamina D. 25-OH-vitamina D, nas mulheres pré-menopausa, relaciona-se fortemente com os polimorfismos da DBP; no entanto não foi estabelecido ainda que tais polimorfismos protejam nas situações de  toxicidade por vitamina D.

1,25-(OH)2-vitamina D mantém a homeostasia do cálcio, através da promoção do aumento da absorpção do cálcio no intestino e da reabsorpção óssea. No entanto, em situações de marcada toxicidade por vitamina D, hipercalcemia é causada, predominantemente, por uma reabsorpção óssea aumentada. A sinalização para a 1,25-(OH)2-vitamina D e outros metabolitos da vitamina D é feita através do VDR. 1,25-(OH)2-vitamina D liga-se ao VDR e heterodimeriza-se com o receptor do ácido X retinóico ou ácido 9-cis retinóico. Este complexo associa-se com os elementos responsivos da vitamina D ( VDREs ) recrutando proteínas nucleares adicionais que formam um complexo transcripcional pré-inicial.

Vários polimorfismos se conhecem no gene do VDR, embora ainda pouco se saiba  sobre este aspecto. Tais polimorfismos podem ter acção importante pela normocalcemia, em casos de toxicidade por vitamina D.

Vitamina D 24-hidroxilase é o regulador chave na prevenção de desenvolvimento de altos níveis de 1,25-(OH)2-vitamina D. 24-hidroxilase é necessária para o catabolismo da 1,25-(OH)2-vitamina D.

Conclusões

As possibilidades de prevenção da hipercalcemia, em casos de toxicidade por vitamina D, incluem alta concentração de VDP ( vitamin D binding protein ) originando uma baixa biodisponibilidade da vitamina D, mutações ( polimorfismos ) no VDR e hiperactividade da  24-hidroxilase. Geralmente, doentes com toxicidade severa por vitamina D apresentam hipercalcemia aguda e perigosa.

Uma vez que erros eventuais de prescripção ou de administração de vitamina D podem ocorrer, devem os laboratórios adoptar procedimentos de doseamento da calcemia em todos os doentes que apresentem concentrações de vitamina D superiores a 150 ng/ml. Se a calcemia exceder os 13 mg/dl, deve ser gerado um alarme, com um comentário no relatório analítico, sugerindo-se a suspensão da terapêutica com vitamina D. Deve-se ser vigilante quanto aos efeitos adversos secundários à suplementação da vitamina D e uma via de comunicação entre o laboratório e o clínico deve estar aberta com o objectivo de evitar potenciais incidentes perigosos para o doente.

Excesso de pedidos de Urina Tipo II inflacciona as prescripções de antibióticos nos idosos

Excesso de pedidos de Urina Tipo II inflacciona as prescripções de antibióticos nos idosos

A exclusão de infecção urinária pode ser efectuada, de modo muito eficaz, na base do resultado da análise Urina Tipo II. Já um resultado positivo de Urina Tipo II é de menor poder informativo quanto a infecção urinária, particularmente em idosos assintomáticos.

Urina Tipo II que tenha dado resultado positivo pode introduzir biases cognitivos em favor de um diagnóstico de infecção urinária, mesmo nos casos em que os doentes não apresentam critérios de aceitação. Um resultado positivo de Urina Tipo II aumenta, de forma significativa, a probabilidade de ser feito tratamento com duvidoso ou nulo efeito terapêutico, nomeadamente desnecessária antibioterapia ou urocultura efectuada em doentes com piúria ou bacteriúria assintomática.

Prescripções correctas, efectuadas em doentes sem sintomatologia, verificaram-se ser eficazes quanto à exclusão de infecções urinárias, sendo desta forma evitada uma terapêutica desnecessária com antibióticos.

Estudos concluem, que a realização de muitas e desnecessárias análises de Urina Tipo II, na admissão do doente, apresentam um resultado prejudicial. Tanto a solicitação de uroculturas como a prescripção de antibióticos pode melhorar significativamente pela limitação da requesição indiscriminada da análise de Urina Tipo II.

Procalcitonina: biomarcador inflamatório

Procalcitonina: biomarcador inflamatório

Tanto no diagnóstico como na estratificação de risco, monitorização da resposta à antibioterapia bem como na decisão da prescripção ou suspensão da terapêutica com antibióticos, os biomarcadores podem apresentar uma utilidade muito grande.

Determinações seriadas dos biomarcadores fornecem muito mais informações do que uma determinação isolada, uma vez que os biomarcadores não são estáticos mas sim dinâmicos, tendo marcadas variações de concentração em resposta a estímulos inflamatórios diversos, em particular infecções bacterianas. Sendo assim, demonstrou-se que a monitorização diária da PCR é muito útil como sentinela de infecções nosocomiais que tenham sido adquiridas nos 5 dias que antecedem o diagnóstico. Verificou-se que uma elevação contínua ou valores elevados de PCR de forma persistente, associam-se a risco alto de desenvolver uma infecção. Já, pelo contrário, concentrações a diminuirem ou repetidamente baixas se associam a um risco de infecção baixo.
Uma variação diária máxima da concentração do PCR superior a 4.1 ng/ml é um marcador sentinela de infecção muito válido, apresentando uma sensibilidade da ordem dos 92.1% e uma especificidade de cerca de 71.4%; se a concentração de PCR variar mais que 8.7 ng/ml diariamente, a sensibilidade mantêm-se na ordem dos 92.1% mas a especificidade sobe para os 82.1%.
Verificou-se que o aumento da concentração de PCR é superior, de forma muito significativa, nas infecções por Gram negativos comparativamente com aquelas a Gram positivos. Não se verifica com a PCT esta capacidade de prever uma infecção anteriormente à instalação da sintomatologia, não sendo assim a PCT um biomarcador precoce.

As citoquinas sintetizam-se como resposta a um estímulo, não estando armazenadas nas células secretoras. Quando as citoquinas são libertadas, têm uma semi-vida curta limitada à sua actividade biológica.

A procalcitonina, ou PCT, é um peptídeo com propriedades de hormona e citoquina, designada por isso de hormoquina, formada por 116 aminoácidos e 13 kDa, precursor da calcitonina, uma hormona hipocalcemiante, que faz parte da família das proteínas denominadas CAPA, sendo codificada no cromossoma 11 pelo gene Catc-1, sendo em condições fisiológicas produzida pelas células C da tiróide.

A procalcitonina é formada por 3 regiões, sendo uma região a aminoterminal ( denominada de amino-procalcitonina ), a região média denominada de calcitonina e uma região carboxiterminal, chamada de katacalcina. Liga-se ao N-terminal uma região formada por 6 amino-ácidos sendo que todo o péptideo, de 122 amino-ácidos, se designa de pré-procalcitonina.

Katacalcina, uma protease, tem a propriedade de transformar a procalcitonina em calcitonina. A síntese da PCT, em situações patológicas, e nomeadamente nas infecções bacterianas, efectua-se nos macrófagos, monócitos, fígado principalmente, e em menor grau nos pulmões e pâncreas.
É desconhecida a função da hiperprocalcitoninemia nas situações de sépsis. Tal como a PCR, a PCT também é um marcador de fase aguda. A PCT, mediador secundário da inflamação, é capaz de aumentar e amplificar a resposta inflamatória na sépsis mas não consegue iniciar essa resposta. A PCT sérica ronda as concentrações de 0.01 ng/ml em situações normais, tendo uma semi-vida de 24 horas ( em casos de patologia renal grave a semi-vida da PCT pode chegar a 35 horas ). A PCT não mostra ter acção no metabolismo do fósforo ou do cálcio, podendo ser reguladora de citoquinas ou metabolito endógeno anti-inflamatório não esteróide.
A cinética da PCT no soro mostra que após o estímulo infeccioso bacteriano, particularmente endotoxinas bacterianas, a concentração de PCT sobe após 4 horas, atingindo o pico às 8-12 horas e se mantém 24 horas, após as quais se inicia a diminuição da concentração sérica de PCT, caso o estímulo infeccioso cesse, atingindo os valores basais 2-3 dias depois. 
Nos casos de sépsis podem ser encontradas concentrações de PCT séricas da ordem dos 1000 ng/ml. A concentração urinária da PCT varia num largo intervalo. A PCT é eliminada fundamentalmente por proteólise, havendo também alguma eliminação renal mas minoritária ( cerca de 1/3 da concentração plasmática ) pelo que se verifica que a função renal não influencia muito na excreção e os níveis séricos da PCT não dependem muito da reserva renal.

Verifica-se, que a PCT tem um valor muito substancial no diagnóstico de muitas patologias, nomeadamente:

• sépsis
• pneumonias bacterianas nosocomiais e comunitárias
• exclusão de bacteriémia em pacientes febris
• reconhecimento de complicações infecciosas de doenças auto-imunes e vasculites
• diagnóstico de endocardite infecciosa
• diagnóstico de infecção em neoplasias
• diagnóstico de infecção em cirrose
• diagnóstico de infecção em pancreatite aguda grave
• diagnóstico de infecção em SIDA
• diagnóstico de infecção em neutropenias
• diagnóstico de infecção nos transplantes
• diagnóstico de infecção no pós-operatório de peritonite
• diagnóstico de infecção no pós-operatório cardiotoráxico
• previsão de complicações pós-operatórias
• diagnóstico diferencial entre meningite bacteriana ou viral grave comunitária
• diagnóstico diferencial entre infecção bacteriana e viral no recém-nascido e nas crianças febris
• diagnóstico diferencial entre SRIS de origem infecciosa e a sépsis
• valorizar o prognóstico da disfunção multiorgânica, servindo de indicador da gravidade das infecções
• valorizar o prognóstico de SRIS

No diagnóstico e terapêutica das pneumonias e infecções respiratórias baixas adquiridas na comunidade, tanto a PCR como a PCT são testes com grande capacidade de auxílio, ajudando na decisão de excluir a antibioterapia quando esta não é necessária.

A concentração de PCT pode elevar-se por estímulos pró-inflamatórios outros que as infecções bacterianas, nomeadamente α-TNF, IL-2 ou IL-6.

A interpretação dos resultados da concentração da PCT para o diagnóstico de infecções requer alguma cautela, principalmente em casos de queimaduras graves, primeiros dias de evolução de grandes traumatismos, situações de insuficiência renal e quando se está a fazer terapêutica com anticorpos monoclonais, situações estas em que pode ser verificada uma subida da concentração da PCT sem que haja infecção. A concentração da PCT também é significativamente influenciada por técnicas de depuração extra-renais.
As células eucarióticas desenvolveram um conjunto de respostas de stress sendo que a resposta de fase aguda é uma delas. O fígado é o local de síntese de muitas das proteínas de fase aguda que são reguladas por citoquinas e hormonas. A PCR é induzida pela IL-6 principalmente, ainda que a α-TNF, IL-1β e γ-interferão também exerçam alguma acção na síntese daquela proteína de fase aguda, sendo desta forma a síntese da PCR um reflexo da produção de citoquinas pró-inflamatórias.

No diagnóstico de sépsis em crianças ou adultos, assim como em complicações infecciosas de diversas patologias, tem-se usado a PCR. A PCR tem uma especificidade limitada sendo que geralmente situações infecciosas não virais cursam com concentrações de PCR mais altas.

A cinética da PCR é lenta, sendo que atinge o pico de concentração às 48 horas após o estímulo patológico se fazer sentir, com o início de subida da concentração dando-se às 12 horas ( quando o PCT já está no seu pico ).
O fígado, pela acção da IL-6 fundamentalmente, inicia a produção da PCR, proteína de fase aguda, 4-6 horas após o estímulo inflamatório se fazer sentir, duplicando a concentração a cada 8 horas até atingir o pico de concentração às 36-50 horas. A PCR tem uma semi-vida de 19 horas pelo que após a remoção do estímulo diminui rapidamente a concentração sérica.
A concentração sérica da PCR aumenta sempre na presença de um estímulo inflamatório, exceptuando-se situações de insuficiência hepática muito grave, dependendo a concentração sérica unicamente da intensidade do estímulo e velocidade a que o fígado a sintetiza, sendo que a doença de base ou intervenções terapêuticas como técnicas de depuração extra-renal não têm influência sobre a concentração sérica da PCR ( situações de LES ou artrite reumatóide cursam com concentrações séricas baixas de PCR ).

A concentração sérica da PCR não reflete sempre a gravidade da situação patológica ou presença de disfunções orgânicas. Após a remoção do estímulo inflamatório, a síntese hepática da PCR prossegue durante alguns dias e assim a concentração sérica da PCR pode estar alta mesmo quando já há remissão da infecção.
Na exclusão do diagnóstico de sépsis, a PCT revelou-se apenas levemente superior a outras determinações de reagentes de fase aguda. Na comparação com a PCT, a PCR apresenta como vantagem ser mais barata, haver uma maior acessibilidade, ser bastante simples e a sua determinação é muito mais rápida. No entanto, a PCR, e não a PCT, também é induzida por situações inflamatórias de outra etiologia que não infecciosa, infecções bacterianas minor ou infecções virais. Conclui-se assim que a PCR é mais sensível mas menos específica que a PCT.

Ainda há alguma controvérsia sobre os valores limites de concentração de PCT sérica, para diagnóstico e prognóstico, mas podemos considerar que concentrações superiores a 2 ng/ml apontam para possível infecção bacteriana e concentrações inferiores a 0.5 ng/ml excluem essa situação. Os valores da concentração sérica  da PCT acompanham o agravamento da situação do doente havendo uma maior probabilidade de presença de sépsis grave ou disfunção multiorgânica e consequente maior mortalidade.

Infecção sistémica secundária a infecção bacteriana é o estímulo principal para a produção de PCT. A concentração da PCT sérica sobe em casos de sépsis, choque séptico e inflamação sistémica de diferentes etiologias, como falência multiorgânica. Parasitoses como a malária e infecções fúngicas também se acompanham de aumento da concentração sérica da PCT.

Concentrações séricas de PCT normais são observadas em casos de infecções bacterianas localizadas a um órgão ou tecido e sem manifestações sistémicas, podendo, excepcionalmente, apresentarem ligeiro aumento, raramente superando 2 ng/ml. A concentração sérica da PCT também é muito pouco ou nada aumentada em casos de viroses ou inflamações não infecciosas. A concentração plasmática da PCT correlaciona-se estreitamente com o tipo de infecção em causa e a sua extensão e, particularmente, com as manifestações a nível sistémico da reacção inflamatória secundária à infecção.
No choque séptico bem como em estados complicados de sépsis com disfunção multiorgânica apresentam concentrações de PCT muito elevadas. 
A especificidade da PCT no diagnóstico diferencial entre sépsis severa ou choque séptico é muito grande, não sendo no entanto capaz de diferenciar SRIS e sépsis. No SRIS, a concentração da PCT é inferior à verificada nas situações de sépsis, podendo atingir o valor de 2 ng/ml em cirúrgias ou traumatismos. 
Na monitorização de doentes com infecções sistémicas activas e sua avaliação prognóstica pode usar-se a PCT. Concentrações de PCT em subida ou persistentemente altas indicam que a infecção se mantém e sugerem mau prognóstico. Se os valores das concentrações de PCT se apresentam em queda isso sugere que a infecção se encontra bem controlada e o prognóstico é favorável. 
Os valores das concentrações da PCT nos recém-nascidos são diferentes das encontradas nos adultos, atingindo-se os valores de adulto aos 3 dias de idade. A PCT pode ser usada no diagnóstico de sépsis de recém-nascido, tendo-se de ter em atenção que os valores de referência são diferentes.

Concentrações séricas de PCT em recém-nascidos

Para além do emprego de PCT nos casos de sépsis, também se utiliza aquele marcador em:

• meningite:  o doseamento da PCT sérica na meningite bacteriana mostra-se um bom marcador com muita utilidade no diagnóstico diferencial entre meningite bacteriana e viral, com um valor médio, no caso da meningite bacteriana, de 61 ng/ml; para um cut off de 5 ng/ml, apresenta uma sensibilidade de 94% e uma especificidade de 100%
• pielonefrite: diagnóstico diferencial entre pielonefrite e infecção urinária baixa pode ser feito com o recurso ao doseamento da concentração sérica da PCT, verificando-se que nas infecções baixas o valor da PCT é normal sendo observada uma concentração sérica de PCT  da ordem dos 5 ng/ml na pielonefrite; tem uma sensibilidade da ordem dos 70% e uma especificidade de 83%
• pancreatite:  observam-se valores altos das concentrações séricas da PCT nas pancreatites infectadas enquanto que nos casos de pancreatites estéreis a concentração da PCT se encontra dentro dos valores referência; enquanto na pancreatite crónica a concentração sérica da PCT pode atingir o valor de 6.9 ng/ml, já nas pancreatites biliares esses valores podem ser extremamente altos, da ordem dos 60 ng/ml e nas pancreatites tóxicas a concentração sérica da PCT não ultrapassa 1 ng/ml
• doentes cirúrgicos: os valores da concentração sérica da PCT podem subir nos dias que se seguem a essa intervenção; não se verificam subidas da concentração sérica da PCT nos pós-operatórios de pequenas cirúrgias assépticas mas o valor da PCT sérica pode subir até concentrações da ordem dos 2 ng/ml nos pós-operatórios de grandes cirúrgias, podendo mesmo atingir valores de 5.7 ng/ml; os níveis da PCT baixam após 3 dias da operação cirúrgica e assim podemos concluir que concentrações elevadas ou em subida são indicador de potenciais complicações, sendo desta forma de aconselhar fazer doseamentos seriados consoante o tipo de intervenção cirúrgica em causa
• politraumatizados: nas situações de traumatismos a concentração sérica da PCT é um marcador de risco, muito útil, podendo haver concentrações da ordem dos 5 ng/ml; o pico da concentração observa-se às 12-24 horas pós-traumatismo sendo que concentrações séricas de PCT superiores a 2 ng/ml às 12 horas pós-trauma são um forte indicador de prognóstico negativo
• SDRA: a concentração sérica da PCT varia com a etiologia do SDRA sendo que se a etiologia for bacteriana o valor é da ordem dos 5 ng/ml enquanto que se as toxinas forem a causa etiológica, o valor da concentração sérica da PCT é mais baixa, da ordem dos 3 ng/ml
• transplantes:  infecções sistémicas com uma evolução de poucas horas cursam com valores de concentrações séricas de PCT significativamente elevadas; fazem supor estarmos em presença de sépsis ou infecções bacterianas graves a presença de concentrações séricas de PCT superiores a 10 ng/ml, sendo que nas situações de etiologia viral ou nos casos de rejeição do transplante, a concentração da PCT não sofre alteração
• processos não bacterianos: com excepção de patologias como tumores ( carcinoma medular de células C da tiróide, carcinoma bronquial ou pulmonar ), cirrose hepática grave, doenças pulmonares crónicas, queimados, infecções por fungos, malária ou diálise peritoneal, são patologias bacterianas não infecciosas as que apresentam subida da concentração sérica da PCT; outros processos inflamatórios não cursam com subida da PCT sérica

Concentrações séricas de PCT em diferentes situações fisiológica e patológicas

No diagnóstico diferencial entre a pneumonia bacteriana ou mista e a pneumonia viral primária a PCT mostra-se de menor capacidade comparativamente com a PCR.

Em infecções localizadas ( ex.: empiema, abcesso ) as concentrações séricas de PCT podem ser baixas ou mesmo indetectáveis e dessa forma poderem ser causa de erro de interpretação com consequente atraso do início da antibioterapia a efectuar para estas patologias, se nos orientarmos apenas pelos dados obtidos pela concentração da PCT no soro. Também se verifica que nos casos de endocardite os resultados de doseamento da PCT são falsos negativos

Como marcador de sépsis e infecção grave, a procalcitonina revela-se ser um marcador mais específico que a PCR ou a IL-6, sendo todos os 3 muito sensíveis. A PCT é um bom marcador de prognóstico que consegue identificar doentes graves e com alto risco de complicações e de mortalidade.

Leucocitose, taquicardia ou febre, sinais clínicos de inflamação sistémica, podem ter etiologia infecciosa ou outra. Resultados negativos de culturas bacteriológicas não excluem estarmos em presença de um caso de sépsis. Identificação de infecções bacterianas graves bem como complicações secundárias a um processo inflamatória sistémico podem ser feitas com o recurso ao doseamento da concentração sérica da PCT.

Estudo português realizado concluiu que a combinação da PCR ( > 8.7 ng/ml ) com a temperatura corporal ( > 38.2 ºC ) aumentava a especificidade, para infecção, para os 100%. 

A concentração de PCT não sobe no LCR nos doentes com meningite, assim como também não se observa subida de PCT no líquido ascítico em doentes com peritonite ou nos doentes com pneumonia não se verifica uma subida de PCT no líquido pleural. Independentemente do valor da concentração da PCT sérica, a concentração da procalcitonina nos líquidos biológicos ( LCR, líquido ascítico e líquido pleural ) é sempre muito baixa.

As concentrações da PCT podem ser determinadas por métodos quantitativos ou semi-quantitativos, sendo os princípios usados o da imunocromatografia de um passo ( método quantitativo ou semi-quantitativo ) e de imunoluminescência de um passo com anticorpos monoclonais.

As técnicas usadas na determinação da PCT têm como fundamento o uso de um primeiro anticorpo monoclonal frente à katacalcina e outro anticorpo mono ou policlonal frente à calcitonina, sendo que o que se determina é a calcitonina e a calcitonina-katacalcina.

A PCT é uma análise de urgência e como tal tem como objectivo obter o resultado o mais rapidamente possível, mas visto que a vida média in vitro da PCT é de cerca de 24 horas, a amostra pode ser armazenada por esse período sem prejuízo da correcta determinação analítica.

Procalcitonina

Procalcitonina

Um marcador novo, de fase aguda, usado para o diagnóstico e monitorização dos processos inflamatórios de etiologia bacteriana, e particularmente a sépsis, é a procalcitonina.

As infecções bacterianas podem apresentar sintomatologia escassa e inespecífica. As culturas são exames que requerem tempo, não refletindo sempre a resposta da inflamação sistémica do doente nem disfunção orgânica que possa surgir.

Os exames bacteriológicos culturais podem dar resultados falsos negativos.

         Síntese da procalcitonina em condições                                 Síntese da procalcitonina em condições 

                          fisiológicas                                                               patológicas

A calcitonina e a pró-hormona sua precursora, procalcitonina ( PCT ) são proteínas distintas. Enquanto a calcitonina é sintetisada exclusivamente nas células C tiroideias, após proteólise da PCT e como resposta a estímulos normais hormonais, a PCT é sintetizada em vários tipos celulares e em vários órgãos em resposta a diversos estímulos pró-inflamatórios, sendo principalmente, mas não exclusivamente, a estímulos bacterianos.
A PCT aparece na via sanguínea, não lisada, nos casos de infecções bacterianas graves.

A PCT é um peptídeo muito estável, com semi-vida de 24 horas ( 30 - 45 horas em doentes com doença renal grave ) e formado por 116 amino-ácidos.

A PCT é uma proteína muito estável in vitro sendo muito resistente ao manuseamento pré-analítico e armazenamento, não sendo necessárias condições particulares para estas situações. A concentração sérica da PCT, em indivíduos saudáveis, é da ordem dos 0.05 - 0.1 ng/ml, subindo para valores de 20 - 200 ng/ml ou mesmo 1000 ng/ml em situações patológicas como febre séptica, febre séptica severa ou choque séptico.

Concentrações séricas de PCT de 0.5 ng/ml são consideradas concentrações altas sugerindo síndrome infeccioso bacteriano. Valores de PCT sérico da ordem dos 0.5 ng/ml a 2.0 ng/ml são considerados valores numa zona cinzenta e, como tal, incerta quanto à etiologia bacteriana do estado febril, sendo aconselhável repetir o doseamento às 6 horas e de novo às 24 horas. Valores de concentração sérica de PCT superiores a 2.0 ng/ml são fortemente indicativos de estarmos em presença de um processo infeccioso sistémico.

Valores de concentração sérica de PCT da ordem dos 10 ng/ml ou mais, quase exclusivamente se encontram em situações de infecções bacterianas graves ou choque séptico.

Fortes estímulos para a produção de procalcitonina são as citoquinas pró-inflamatórias e as endotoxinas bacterianas. A procalcitonina pode ter uma função patogénica nos estados febris de etiologia bacteriana embora ainda, com toda a certeza, seja desconhecida a função exacta da procalcitonina. Sabe-se contudo que a procalcitonina apresenta acção de quimioatracção leucocitária e de regulação da produção do óxido nítrico pelas células do endotélio vascular.

Verifica-se um forte aumento da concentração plasmática da PCT nos doentes com febre séptica severa ou choque séptico, seja durante o estado febril como, e principalmente, nos dias iniciais após esse estado febril. Em doentes com SRIS de etiologia não bacteriana verifica-se que as concentrações de PCT se encontram nos limites dos valores baixos ( < 0.1 ng/ml ). Observa-se, no entanto, subida de concentração de PCT nas situações de politraumatismos, pós-grandes cirurgias ou nos grandes queimados, assim como nos recém-nascidos, e esta subida verificada é independente dum processo infeccioso.

Os valores das concentrações da PCT normalizam de forma rápida e uma nova subida pode indicar um desenvolvimento de febre séptica.

Rejeição de transplante, doenças auto-imunes, alergias, infecções localizadas, colonização bacteriana ou infecções virais não fazem subir de modo significativo a concentração da procalcitonina ( valores < 0.5 ng/ml )

A sintomatologia habitual das infecções localizadas ou sistémicas não se manifesta e, geralmente, nos doentes com neutropenia febril, é a febre o único indicador de estarmos na presença de uma infecção bacteriana grave. Assim, neutropenia febril é uma urgência médica na qual o tratamento precoce com antibióticos pode fazer a distinção entre a sobrevivência e a morte do doente. De salientar, no entanto, que até cerca de metade dos doentes com neutropenia febril apresentam uma evolução favorável sem que seja descoberto o foco infeccioso e, nestes casos, a suspensão da terapêutica com antibióticos é a medida certa a tomar.
Diferentes marcadores de infecção foram estudados para os doentes com neutropenia febril ( PCR, IL-6, IL-8, PCT ) não existindo ainda um marcador sérico ou biológico com capacidade para indicar eficazmente estarmos em presença ou ausência de uma infecção, e não se verificou haver utilidade dos biomarcadores no manuseamento dos doentes com neutropenia febril.

As recomendações mais actuais relativas aos doentes com neutropenia febril ( geralmente doentes com neoplasias a fazerem quimioterapia ) não sugerem o doseamento das concentrações dos biomarcadores de inflamação, nomeadamente PCR ou PCT, com o objectivo de conduzirem a terapêutica antibiótica.

Foi demonstrada a utilidade da PCT como parâmetro diagnóstico e de follow-up da antibioterapia em infecções nosocomiais ou adquiridas na comunidade, mas o mesmo não se verificou, até hoje, em doentes severamente imunocomprometidos como os que fazem quimioterapia.

A eliminação da PCT é feita principalmente pela acção de enzimas proteolíticas tendo a clearance renal uma acção menor nesta função de eliminação.

Infecção bacteriana sempre acompanha, posteriormente, uma subida da PCT, em doentes com neutropenia febril, mesmo que essa subida se verifique antes da sintomatologia de infecção bacteriana.

Uma concentração elevada de PCT em doentes com neutropenia febril tem uma boa correlação com uma probabilidade mais elevada de cursar com infecção sistémica grave comparativamente com doentes em que o valor da PCT sérica era normal, em que a probabilidade é baixa, de fazerem uma infecção sistémica.

Os doentes com PCT elevada apresentam uma mortalidade muito superior em comparação com a verificada nos doentes com concentração baixa de PCT

Nas crianças, a PCT é o biomarcador de infecção bacteriana mais específico, sendo usado na orientação e duração da antibioterapia tanto nos doentes com infecção de gravidade moderada como de gravidade crítica. Estes dados, no entanto, não se verificam, de igual forma, nos doentes com neutropenia. 

P.S.: dois princípios são usados na determinação laboratorial da procalcitonina:

• imunocromatografia de um passo ( método quantitativo ou semi-quantitativo )
• imunoluminometria

Fósforo

Fósforo

Fósforo, importante elemento profundamente distribuído pelo organismo humano, apresenta-se sob a forma de fosfato orgânico ou inorgânico, estando cerca de 85% ( sob a forma de fosfato inorgânico ) no esqueleto e os restantes 15% apresentam-se combinados com lípidos, proteínas e carbohidratos e fazendo parte de substâncias orgânicas, como fosfolípidos, ácidos nucleicos, fosfoproteínas e compostos de alta energia envolvidos no armazenamento e troca de energia.

O fósforo é um mineral necessário para o desenvolvimento dos dentes e ossos. O fósforo é importante para a contracção muscular e sinalização nervosa. O fósforo é importante na função muscular, controlo do pH sanguíneo, produção de energia, produção das hormonas entre outras funções importantes.

A homeostasia do fósforo depende fundamentalmente de 3 órgãos: intestino delgado que o absorve, rins que o reabsorve e filtra ( envolvido na excreção ) e ossos para o armazenamento.

Cerca de 66% do fósforo ingerido é absorvido de forma activa, principalmente no jejuno, e o restante é excretado pelas fezes.

A absorpção do fósforo aumenta com a diminuição da ingestão do cálcio, com a diminuição do pH intestinal, pela acção da vitamina D e a hormona de crescimento. A paratormona tem acção na absorpção do fósforo como efeito indirecto do metabolismo da vitamina D.

90% do fósforo plasmático é filtrado nos glomérulos renais e quase totalmente reabsorvido nos túbulos renais.

A concentração sérica do fósforo é inversamente proporcional à do cálcio sérico ( assim como o magnésio que tem um anti-paralelismo com a concentração do cálcio sérico ).

↑ fósforo sérico ==> ↓ cálcio sérico

Há aumento da fosfatémia com a diminuição da filtração glomerular, aumento da reabsorpção tubular renal e do aporte exógeno ou endógeno.

A diminuição da concentração sérica do fósforo aparece nas situações de alterações tubulares e aumento das perdas. A paratormona inibe a reabsorpção tubular renal pelo que no hiperparatiroidismo primário há um aumento do fósforo urinário.

Os níveis séricos de fósforo dependem da alimentação, sendo que enquanto uma alimentação rica em carbohidratos pode levar a significativo decréscimo, já uma alimentação rica em alimentos enlatados, rica em fosfatos, aumenta o nível do fósforo.

A colheita para doseamento de fósforo deve ser feita de manhã, dado o ritmo circadiano que se verifica.

A fosfatémia resulta da absorpção intestinal, libertação do espaço intracelular e perda óssea. No indivíduo saudável estes processos são relativamente constantes e facilmente regulados pela excreção ou reabsorpção renal dos fosfatos. Alterações destes processos alteram a concentração sérica do fosfato sendo a perda da função reguladora renal o factor principal deste processo.

Outro factor importante na regulação do fósforo sérico é a PTH, bem como a acção da vitamina D, calcitonina, GH e estado ácido-básico.

A paratormona aumentando a excreção renal do fósforo diminui a fosfatémia. A vitamina D aumenta a absorpção intestinal e a reabsorpção renal elevando a fosfatémia, enquanto que a GH por diminuir a excreção renal aumenta a concentração de fósforo sérico.

O fósforo é o anião intracelular predominante sendo que 15-20% do fósforo sérico está na forma inorgânica.

Os valores séricos do fósforo são de diagnóstico limitado, sendo que os resultados devem ser interpretados à luz dos valores séricos de cálcio.

Níveis baixos de fósforo no soro podem resultar de síndrome da desnutrição, má absorpção, hiperparatiroidismo, osteomalácia, alcoolismo agudo, hipocalémia, acidose tubular renal ou tratamento da acidose diabética.

A hipofosfatémia em crianças pode suprimir o crescimento normal.

Hiperfosfatémia pode ser provocada por doenças ósseas, leucemia mielóide, sarcoidose, tumores ósseos, fracturas em processo de consolidação, hipoparatiroidismo, acromegalia, acidose diabética, obstrução intestinal alta ou insuficiência renal. O significado clínico da hipofosfatémia raramente é significativo mas pode alterar o metabolismo ósseo se for uma situação prolongada.

A concentração sérica do fósforo é superior nas crianças comparativamente com os adultos:

• criança com menos de 1 ano ≤ 13.0 mg/dl
• criança de 1 a 13 anos 3.00 – 7.00 mg/dl
• mais de 13 anos 2.50 – 4.80 mg/dl

Os níveis de FGF-23 ( fibroblast growth factor 23 ) aumentam nos estadios iniciais da doença renal crónica e ajudam a manter os níveis de fósforo sérico através da redução da reabsorpção tubular do fósforo. Os níveis de FGF-23 relacionam-se positivamente com o fósforo sérico e fósforo ingerido e negativamente com a idade e função renal residual.

A determinação da fosfatémia pode ser influenciada por vários factores, como:

• antiácidos
• enemas que contenham fosfato de sódio
• suplementos de vitamina D em excesso
• administração de glucose intravenosa
• laxantes que contenham fosfato de sódio
• meticilina

O metabolismo do cálcio e fósforo é correlacionado e associado a factores como a vitamina D e PTH.

No organismo humano cerca de 1% do peso é de fósforo ( cerca de 600 g ).

O fósforo participa de reacções bioquímicas envolvidas na produção de energia e sua transferência, tem uma concentração intracelular baixa e localiza-se principalmente nas mitocôndrias.

A deficiência crónica de ingestão de fósforo origina hipofosfatémia primeiramente a que se segue depleção intracelular do fósforo.

A hiperfosfatémia verifica-se por 3 grupos de situações:

• redução da excreção do fosfato: doença renal crónica, hipoparatiroidismo e pseudo-hipoparatiroidismo, acromegalia, calcinose tumoral e uso de bifosfonados
• aumento da ingestão de fósforo: rara na ausência de insuficiência renal
• redistribuição do fósforo intracelular: acidose respiratória, lise tumoral

Hiperfosfatémia grave pode induzir hipocalcémia com tetania e calcificações ectópicas nas articulações, tecidos moles, pulmões, rins e conjuntiva.

A hipofosfatémia pode ocorrer por:

• aumento da excreção renal: hiperparatiroidismo, insuficiência renal aguda e recuperação da necrose tubular aguda, pós-transplante renal e síndrome de Fanconi, onde há um defeito do complexo de transporte no túbulo proximal originando redução da absorpção de glicose, aminoácidos e bicarbonato e fosfato
• redução da absorpção intestinal ( desnutrição, desabsorpção e estados de deficiência de vitamina D )
• redistribuição ( alcalose respiratória, síndrome de sedimentação )
• alcoolismo
• diabetes mellitus
• uso de certos medicamentos
• sépsis
• leucemias e linfomas
• hepatopatias
• hiperfosfatemia ligada ao cromossoma X
• raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante

Na investigação laboratorial da concentração sérica do fósforo deve-se fazer também o doseamento de cálcio total e iónico, albumina, magnésio e PTH.

Os doentes com insuficiência renal crónica apresentam um risco cardiovascular muito superior ao da população sem doença renal: os doentes renais são muito mais susceptíveis a terem doença cardíaca e dos vasos sanguíneos periféricos. Isto deve-se, além dos factores de risco tradicionais ( diabetes, dislipidemia, tabagismo ) a factores como o metabolismo mineral, nomeadamente hiperfosfatémia, específicos dos insuficientes renais crónicos.

O fósforo existe em grandes quantidades nas proteínas e sendo assim os principais alimentos aportadores de fósforo são carne, leite e derivados e frutas secas.

A hiperfosfatémia cursa muito frequentemente com hipercalcémia o que leva a que o fósforo e o cálcio se combinem e formem depósitos contendo cálcio nas articulações, órgãos e vasos sanguíneos que provocam endurecimento destes tecidos num processo denominado de calcificação e que desencadeia sintomatologia vária conforme o órgão atingido.:

• calcificação nos olhos: olhos vermelhos e raiados de sangue
• prurido e lesões da pele verificam-se em situações de hiperfosfatémia e hipercalcémia
• calcificações articulares originam inchaço e dilatação das articulações causando dor e limitação dos movimentos; os ossos podem ficar mais frágeis e fraturas ocorrem
• calcificações dos vasos sanguíneos compromete a circulação prejudicando a irrigação dos órgãos
• calcificações do coração com redução do fluxo sanguíneo e maior risco de enfarte do miocárdio
• calcificações pulmonares com problemas respiratórios e doenças pulmonares

Há correlação directa entre hiperfosfatémia e mortalidade.

Doentes com aumento do fósforo sérico ou em risco dele subir não devem ingerir alimentos ricos em fósforo, nomeadamente:

• leite e derivados
• pizzas
• panquecas e waffles
• biscoitos
• cereais e farelos
• vísceras ( miolos, fígado, coração, rins, língua, etc.)
• ervilhas
• feijão
• nozes, amendoins, amêndoas
• chocolate e cacau
• alimentos feitos com farinha integral ( pão, bolos, bolachas, torradas )
• refrigerantes à base de cola
• cerveja
• sardinhas
• salsichas, presuntos, linguiças

Medicamentos existem que se ligam ao fósforo no intestino impedindo a sua absorpção e são eliminados pelas fezes. Os quelantes do fósforo só actuam se tomados às refeições e mesmo assim apenas cerca de metade do fósforo ingerido se liga a esses quelantes. A principal causa de morte nos doentes com doença renal crónica são as doenças cardiovasculares como enfarte de miocárdio e AVC e isto devido a que o fosfato elevado se liga ao cálcio circulante, formando fosfato de cálcio que se precipita nos vasos sanguíneos, calcificando os vasos e obstruindo o fluxo sanguíneo.