Risco de cancro colorrectal em doentes com DII

Risco de cancro colorrectal em doentes com DII

Estudos epidemiológicos do início do século XX apoiam a ideia de existir um maior risco de cancro colorrectal nos doentes que sofrem de DII. Esta associação entre cancro colorrectal e DII não parece ser derivada de factores de risco que ambas as patologias partilhem, mas sim ser efeito secundário à inflamação crónica e, bem assim, outros factores promotores da transformação maligna da mucosa colónica.

Na tentativa de estabelecer uma correlação entre a DII e o cancro colorrectal, múltiplos desafios metodológicos são colocados. São estes, entre outros:

• Definição de início da DII: dado ser muito frequente haver muita dificuldade em estabelecer correctamente o início da DII, o que coloca bias sobre o aumento da duração da DII, isto aumenta a probabilidade de ocorrência de mutações somáticas causadoras de malignidade, podendo, desta forma, o risco de malignização que a DII aporta ser sobrevalorizado. A melhor definição do início de DII é a data de surgimento da primeira sintomatologia clínica e/ou laboratorial ( na falta de dados clínicos ), com subsequente confirmação histopatológica da DII
• Determinação da extensão da DII: verifica-se um risco maior quanto maior a extensão da doença, sendo máximo este risco na situação de pancolite
• Impacto no manuseamento da DII: situações patológicas ou fisiológicas do doente sofrendo de DII, como hereditariedade para cancro colorrectal, idade de início da DII, colangite esclerosante primária concomitante, grau de intensidade da inflamação ou extensão da DII, bem como a severidade da sintomatologia, influenciam no grau de risco de malignização colorrectal
• Incidência versus mortalidade: a incidência do cancro colorrectal pode ser usada como método de previsão de mortalidade, partindo-se do pressuposto de ser similar o prognóstico do cancro esporádico ou do secundário a DII, pressuposto este que não está provado até à data.
• Lead-time bias ( bias por diagnóstico precoce de DII ): monitorização apertada de doentes com DII pode levar a um diagnóstico precoce ( lead-time ) e haver um aumento de diagnósticos de cancros colorrectais que não apresentam ainda clínica. Lead-time e este aumento de número de diagnósticos de cancro colorrectais podem levar a análises de sobrevivência que comparam prognósticos entre cancro colorrectal secundário ou não a DII, dificultando a interpretação, sendo então que a colonoscopia deve ser realizada.
• População em geral versus população seleccionada: dadas as características clínicas da DII, que se faz manifestar de múltiplas e distintas formas, tanto clinicamente como em risco de cancro colorrectal, seria ideal um estudo baseado na população geral. Neste sentido, cuidadosa medição do manuseamento clínico e características populacionais podem atenuar o problema causado por este factor ( população geral vs população já seleccionada ), sendo que os resultados de um estudo podem não poder ser generalizados para uma população onde os doentes são manuseados de acordo com diferentes guide lines seguidas. Colectomia profilática complica ainda mais a generalização do risco estimado. Doente colectomizado deve ser excluído pois que o seu risco de malignização termina com a cirúrgia.
• Avaliação de risco obsoleto versus contemporâneo: dado que o manuseamento das alterações da DII se altera com o tempo e o decorrer da evolução natural desta doença, isto origina um dilema de avaliação do risco de malignização colorrectal. Follow-up é preciso por muitos anos dado, por um lado, o início precoce da DII e, por outro lado, o desenvolvimento cancerígeno demorar muitos anos a se realizar.

Colonoscopia é, nos dias de hoje, o suporte do algoritmo para a monitorização do cancro colorrectal nos doentes que padecem de DII.

Colonoscopia tem a possibilidade de fazer o diagnóstico de cancros tanto já em fase invasiva, e portanto avançada, como nos estadios pré-malignos e permite a realização de biópsia para estudo histopatológico. Meta-análise estima o risco absoluto de cancro colorrectal após ressecção de displasia polipóide em doentes com colite de longa duração.

Actualmente são dados como adquiridos os seguintes factos:

• o risco relativo de cancro colorrectal em doentes com DII é de 30:1 comparativamente com a população em geral ( a terapêutica correcta da DII, nomeadamente com 5-ASA faz com que este aumento de risco seja muito inferior, quase nulo )
• foram feitos estudos que, de modo consistente, demonstram um risco aumentado nos doentes com DII mais extensa, sendo que esse risco é 10-15 vezes superior em doentes apresentando pancolite, 2-3 vezes maior em doentes com colite esquerda, verificando-se não haver um risco acrescido nos doentes com proctite isolada. Os doentes com doença de Crohn apresentam um acréscimo de risco confinado aos que apresentam envolvimento colónico.
• um risco aumentado pode ser consequência de uma incorrecta determinação de início de DII. O impacto deste bias torna-se mais evidente quando um grande risco existente no primeiro ano de afectação pela DII diminui durante um follow-up continuado. O risco de malignização parece aumentar quanto mais prolongado for o período de follow-up.
• sexo e idade de início da DII também foram correlacionados com um risco aumentado de malignização, havendo estudos que revelam um aumento de 60% do risco de cancro no sexo masculino comparativamente com o sexo feminino e um risco significativamente aumentado em doentes cuja DII se iniciou entre os 15-20 anos em comparação com idades mais tardias de início de doença.
• a severidade da inflamação da mucosa aumenta o risco de malignização .
• estudos revelam-se ainda inconclusivos e mesmo contraditórios no que concerne às tendências temporais, havendo estudos que demonstram que a incidência do cancro colorrectal diminui com o tempo de evolução enquanto outros estudos concluem precisamente o contrário.
• colangite esclerosante primária é uma complicação da DII e o risco de cancro colorrectal apresenta-se 5 vezes superior nos doentes que apresentam DII concomitantemente com colangite esclerosante primária comparativamente com os que apenas apresentam DII, especialmente nos casos de cancro do cólon ascendente. Esta associação não se verifica, até hoje, na doença de Crohn.
• está comprovada a acção do 5-ASA na prevenção da malignização. Também tiopurinas parecem mostrar um potencial de prevenção de malignização. Os tratamentos com medicamentos biológicos também mostram alta eficácia na diminuição da incidência de cancro colorrectal.
• história familiar de DII não revelou apresentar interferência no risco de cancro colorrectal em doentes com DII. Já uma história familiar de cancro colorrectal apresentou-se como um factor de risco deste tipo de cancro aumentando-o em doentes com DII.

A DII é uma doença crónica que afecta cerca de 0.4% da população ocidental e que se inicia geralmente em idades jovens

Apolipoproteínas

Apolipoproteínas

As apolipoproteínas ( apo ) desempenham importantes funções no metabolismo lipoproteico, nomeadamente no transporte dos lípidos no meio aquoso plasmático, na ligação aos receptores de superfície com a finalidade de dirigir os lípidos para os órgãos e tecidos alvos, bem como na activação ou inibição das enzimas intervenientes no metabolismo lipídico.

A apo A-I representa cerca de 45% da massa molecular da partícula HDL, actuando como cofactor da LCAT, bem como mediador da transferência do colesterol das células para os HDL, processos estes relevantes no transporte reverso do colesterol.

A apo B é a principal proteína funcional no transporte do colesterol para as células periféricas, sendo que a apo B constitui cerca de 90% da fracção proteica do LDL.

A relação apo B/apo A-I dá o balanço entre partículas de colesterol potencialmente aterogénicas ( apo B ) e as partículas do colesterol anti-aterogénico ( apo A-I ).

O valor preditivo das apo A-I e apo B foi verificado, em alguns estudos, ser superior ao dado pelo doseamento dos lípidos e lipoproteínas, e a relação apo B/apo A-I mostrou, em alguns casos, o melhor valor preditivo para o risco de doença cardiovascular e doença aterosclerótica.

O doseamento plasmático das apo mostra vantagem sobre o das lipoproteínas por aquelas serem feitas de modo directo enquanto que, nomeadamente a LDL, é obtida por meio indirecto através da fórmula de Friedewald, sendo deste modo mais sujeita a erros. As concentrações plasmáticas das apo apresentam pouca influência de variáveis biológicas enquanto que as dos lípidos mostram flutuações das concentrações plasmáticas em resposta a diversos estímulos do controlo metabólico, pelo que variáveis pré-analíticas influenciam menos no doseamento das apo A-I e apo B, que não necessitam de jejum prévio para a correcta determinação.

Em doentes com níveis de LDLᴄ desejáveis, o doseamento da apo B mostra-se melhor marcador de risco cardiovascular do que a LDLc, para ambos os sexos.

A variável isolada mais fortemente associada a uma subida do risco de enfarte agudo do miocardio fatal, foi verificado ser a relação apo B/apo A-I, e este facto acentua-se quando o doente apresenta lipémia dentro dos valores desejáveis.

O índice colesterol total/HDLc subestima, de forma apreciável, o risco cardiovascular.

Estudo em mulheres mais velhas do que 45 anos concluiu que o doseamento do colesterol não-HDL e o índice colesterol total/HDLc apresentam eficácia sobreponível à observada pelo doseamento das apo B e apo A-I e a relação apo B/apo A-I na predição do risco cardiovascular. A apo B mostrou ser o melhor parâmetro isolado na previsão de eventos cardiovasculares futuros em mulheres.

Agentes hipolipemiantes, e particularmente estatinas, têm acção importante sobre o perfil apolipoproteico, alguns mostrando redução significativa dos níveis de apo B enquanto outros determinam aumento dos níveis de apo A-I e outros actuam sobre ambas as apos ( apo B e apo A-I ), pelo que o tratamento com estes agentes se apresenta potencialmente como factor de correcção do balanço anormal entre as lipoproteínas aterogénicas e anti-aterogénicas, balanço este intimamente associado ao risco cardiovascular.

Foram sugeridos os pontos de corte, para homens e mulheres, de respectivamente 0.9 e 0.8, sendo que valores inferiores a estes indicam um menor risco de doença cardiovascular.

Todas as lipoproteínas que contêm apo B apresentam-se estruturalmente como um núcleo ( core ) formado de triglicerídeos e ésteres de colesterol revestidos por uma monocamada superficial formada por fosfolípidos, colesterol não esterificado e apolipoproteínas.

Enquanto a VLDL apresenta as apo B100, C-I, C-II e E, já a LDL apresenta em mais de 90% a apo B100 sendo a LDL a responsável pelo transporte da maior parte do colesterol.

Via exógena de montagem das lipoproteínas

Nas quilomicra há predomínio de triglicerídeos sobre o colesterol no core da partícula. Os triglicerídeos são hidrolisados pela LPL no core das quilomicra, libertando ácidos gordos livres captados pelo tecido adiposo e músculos. Durante esta hidrólise o quilomicron diminui de tamanho, sendo transferidos alguns componentes superficiais para as HDL, e o restante constitui o remanescente do quilomicron, que adquirindo apo E proveniente da HDL é captada pelo hepatócito, sendo a partícula degradada e libertando o colesterol da dieta no fígado.

É esta a via exógena de montagem e catabolismo das lipoproteínas.

Via endógena de montagem das lipoproteínas

Na via endógena é a VLDL a interveniente que origina a LDL, passando pelo estado intermédio da IDL, e isto pela interacção da LPL sobre a VLDL no endotélio capilar, sendo o triglicerídeo hidrolisado e originando os ácidos gordos que se dirigirão, tal como na via exógena das quilomicra, para tecido adiposo ( armazenamento ) ou músculo ( energia ).

Conforme a IDL se transforma em LDL, a apo E se liberta, permanecendo unicamente a apo B100 na partícula. De salientar que cada partícula desta cascata, desde a VLDL até LDL passando pela IDL, apenas contém uma apo-B100.

Na hidrólise das quilomicra, bem como da VLDL, a apo C-II permite esta hidrólise dos triglicerídeos pela LPL enquanto a apo E acelera a captação pelo fígado dos remanescentes.

De referir que os quilomicra contêm a forma apo B-48 enquanto que as VLDL apresentam a forma completa apo B-100. Os remanescentes das quilomicra são degradadas após terem sido absorvidas pelo hepatócito, ao contrário dos remanescentes da VLDL que tendem a ser processados a nível dos sinusóides hepáticos para se transformarem em LDL.

Lipoproteína (a ) ou Lp(a) é uma classe de partículas de lipoproteínas de síntese hepática possuindo composição lipídica semelhante à LDL. A LDL distingue-se da Lp(a) pela presença da lipoproteína [ apo(a)], proteína estruturalmente homóloga à do plasminogéneo. Níveis altos da apo(a) têm acção aterogénica e pro-trombótica. Os níveis plasmáticos do Lp(a) são praticamente determinados na totalidade pela variação genética do Lp(a).

As principais apos da HDL são a apo A-I e apo A-II formadas no fígado e intestino delgado.

A maioria das apos e fosfolípidos que originam a HDL nascente são secretados inicialmente na superfície das quilomicra e VLDL. Depois da LPL hidrolisar o triglicerídeo em quilomicra e VLDL, o conteúdo lipidíco do núcleo torna-se menor, ocorrendo redundâncias de colesterol não éster e fosfolípido na camada superficial, sendo estes componentes redundantes de superfície transferidos para HDL. As HDL-nascentes também captam o excesso de colesterol não éster e fosfolípidos dos tecidos periféricos. Este colesterol de HDL é esterificado pela LCAT, que é activada pela apo A-I na superfície da HDL esterificando o colesterol livre, fazendo com que entre para o core. A partícula de HDL-nascente se transforma em HDLз, maior e mais flutuante, que progride para HDL2, ainda maior. A apo A-II pode ser adicionada a HDL2 destinada ao transporte de colesterol éster para o fígado por meio da proteína transferidora do colesterol éster ( CETP ). A lipase hepática da superfície do fígado hidrolisa o fosfolípido e o triglicerídeo da HDL2 diminuindo o tamanho desta e que vai originar a HDL, ainda menor.

A lipase hepática liga-se ao endotélio dos sinusóides hepáticos e actua nas lipoproteínas. Hidrolisa os fosfolípidos e triglicerídeos da LDL e HDL originando as LDL pequenas e densas e, por outro lado, converte HDL2 em HDLз.

Raramente aterosclerose estabelecida não cursa com anormalidades lipoproteicas ou lipídicas detectáveis. A quantificação da apo B e Lp(a) revela muitas vezes a presença de alterações lipoproteicas mínimas, como por exemplo LDL pequena e densa.

Verificou-se existir uma associação entre HDLc e a prevalência e gravidade da doença coronária.

Estudo efectuado no Brasil demonstrou que concentrações séricas mais elevadas de triglicerídeos e/ou VLDLc e mais baixos da HDLc e/ou apo A estão em paralelo com maior gravidade de doença coronária.

O LDL oxidado difere do LDL nativo dado as proteínas e lípidos que a constituem encontrarem-se modificadas por espécies reactivas de oxigénio ( anião superóxido, radicais hidroxilo e peróxidos ) que os macrófagos, entre outras células, produzem.

A LDL oxidada contribui em maior grau para o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas do que o LDL nativo, dado que pela presença do factor quimiotático nos LDL oxidados pode haver up take de LDL oxidado pelos monócitos da circulação. Este factor quimiotático não se encontra no LDL nativo. A mobilidade dos macrófagos, bem como a sua capacidade de saírem da íntima, são reduzidas pelo factor quimiotático dos LDL oxidados, levando à produção de células esponjosas. Episódios trombóticos podem ser originados pela citotoxicidade dos LDL oxidados que levam à perda da integridade do endotélio.

As apolipoproteínas são as responsáveis pela estabilização da estrutura lipoproteica, desempenhando funções várias no metabolismo dos lípidos como reguladores da actividade enzimática da lipase hepática, LPL e LCAT ou agindo como sinal mediador de endocitose.

O risco de aterosclerose liga-se mais fortemente ao número de partículas aterogénicas circulantes que entram em contacto e entram na parede da artéria comparativamente com a quantidade de colesterol existente nas lipoproteínas.

Os níveis plasmáticos das apo dão melhor informação sobre o risco de doença cardiovascular do que as lipoproteínas, pois as concentrações plasmáticas das apo são determinadas geneticamente, e assim sofrem pequena variação pelas variáveis biológicas, enquanto que as flutuações plasmáticas dos lípidos são mais influenciáveis por estas variáveis biológicas.

A apo A-II, uma das apo mais abundantes no HDL, é exclusivamente sintetizada no fígado sob a forma de preproapo A-II que é clivada em proapo A-II que posteriormente origina a apo A-II presente, sob a forma dimérica, no plasma. A apo A-II tem a capacidade de inibir LCAT ( prejudicial ), inibir a actividade da CTEP ( benéfico ) e inibir a captação do colesterol pelo fígado ( prejudicial ).

A apo A-II tem a capacidade de inibir o efluxo do colesterol celular no metabolismo do HDL e consequentemente aumentar o risco de aterosclerose.

Apo A-II tem uma acção pro-inflamatória por estimular a formação de hidroperóxidos lipídicos nas células da parede arterial e induzir a transmigração monocitária, não se observando que a apo A-II proteja a oxidação.

Apo A-IV participa no transporte reverso do colesterol tendo desta forma acção anti-aterosclerótica activando LCAT, incrementa a actividade da CETP e liga e capta os HDL pelos hepatócitos.

Apo A-V tem uma relação inversa com a trigliceridemia podendo reduzir a concentração plasmática dos triglicerídeos.

Valores altos da razão apo B/apo A-I encontram-se frequentemente em indivíduos obesos.

A apo(a), estruturalmente homóloga ao plasminogéneo, é um inibidor fisiológico deste e por isto pode originar um estado de pré-coagulação, sendo assim a apo(a) considerada aterogénica e factor de risco de doença coronária. A apo(a) apresenta-se em várias isoformas sendo de maior risco de doença cardiovascular as isoformas mais pequenas.

Apolipoproteínas

Apolipoproteínas

Os lípidos combinados com proteínas denominam-se lipoproteínas

Apolipoproteína ( apo ) é uma proteína que se liga a lípidos formando, desta forma, uma lipoproteína. A apo é pois a fracção proteica da lipoproteína. Existem vários tipos de apos, sendo os principais a apo A e a apo B, estando cada uma destas associadas ao colesterol-HDL ( apo A ) ou colesterol-LDL, -VLDL ou -IDL ( apo B ). A apo A associa-se ao colesterol dos tecidos, ajudando no transporte para o fígado, enquanto a apo B é a responsável pela ligação do colesterol-LDL aos receptores celulares, sendo parte constituinte deste colesterol-LDL, e pode originar o acúmulo nas artérias, destes lípidos, com a formação das placas de ateroma.

As apoproteínas, ou apolipoproteínas, são pois a parte proteica das lipoproteínas. São proteínas anfipáticas ( substância anfipática é aquela substância, como os lípidos, com duplo carácter em relação à água, é polar e apolar ao mesmo tempo, isto é, possui solubilidade e insolubilidade em água ) com alta composição em estruturas helicoidais associadas de forma débil às lipoproteínas. As apos são mais helicoidais quando se incorporam às lipoproteínas, sendo α-hélices com resíduos hidrófilos e hidrófobos colocados em posições opostas na estrutura. As α-hélices das apoproteínas, flutuam sobre os fosfolípidos das lipoproteínas, servindo como ligandos para os receptores celulares e como coenzimas do metabolismo das lipoproteínas. Pode haver transferência de apoproteínas entre várias lipoproteínas distintas.

As apos são sintetizadas principalmente no fígado e intestino delgado.

No Homem existem muitos tipos de apo, sendo as mais importantes as seguintes:

• apo A-I: com 243 aminoácidos e 29 kDa, activam a lecitina-colesterolaciltransferase ( LCAT )
• apo A-II: com 77 aminoácidos e 17 kDa, inibe a LCAT e activa a lipase hepática. Única apo dimérica, composta por 2 polipeptídeos iguais, de 77 aminoácidos cada, ligados por uma ponte S-S na cistina 6
• apo A-III
• apo A-IV: com 376 aminoácidos e 46 kDa, tem acção na absorpção lipídica a nível intestinal
• apo B-48: com 2152 aminoácidos e 241 kDa, actua na depuração do colesterol
• apo B-100: com 4536 aminoácidos e 513 kDa, tem também acção na depuração do colesterol
• apo C-I: com 56 aminoácidos e 6.6 kDa, hipotetiza-se que active a LCAT
• apo C-II: com 79 aminoácidos e 8.9 kDa, tem acção na activação da lipoproteína lipase
• apo C-III: com 79 aminoácidos e 8.8 kDa, hipotetiza-se que tenha acção sobre a inibição da lipoproteína lipase e activação da LCAT
• apo D: com 169 aminoácidos e 19 kDa, tem função desconhecida
• apo E: com 299 aminoácidos e 34 kDa, actua na depuração do colesterol
• apo F
• apo G
• apo H
• apo I
• apo J ou cluterina

Com excepção do dímero apo A-II, todas as apos são monómeros.

O fígado secreta as apo A-I e A-II, enquanto que os enterócitos apenas secretam apo A-I

As apos destacam-se no seu papel de marcadores de risco coronário. Nesta função de marcador de risco de patologia coronária, destacam-se as apo A-I e apo B e a relação apo B/apo A-I.

As lipoproteínas são partículas esféricas, formadas por um núcleo lipídico, de lípidos neutros não polares, nomeadamente ésteres de colesterol e triglicerídeos, envolvidos por substâncias polares, os fosfolípidos, colesterol livre e proteínas. A apolipoproteína é o componente proteico das lipoproteínas.

As apo distinguem-se entre si pelo tamanho e composição química, desempenhando 4 funções principais:

• agregam e secretam as lipoproteínas ( apo B-100, apo B-48 )
• oferecem integridade estrutural à lipoproteína ( apo B, apo E, apo A-I, apo A-II )
• são co-activadores enzimáticos ( apo C-I, apo C-II, apo C-III )
• ligam-se ou fazem ancoragem aos receptores de proteínas específicas para a captação celular ( apo A-I, apo B-100, apo E )

As lipoproteínas subdividem-se, segundo padrões de densidade, em alta, baixa, intermédia e muito baixa densidade;

• HDL com uma densidade compreendida entre 1.063 g/ml e 1.210 g/ml
• LDL com uma densidade compreendida entre 1.019 g/ml e 1.063 g/ml
• IDL com uma densidade compreendida entre 1.006 g/ml e 1.019 g/ml
• VLDL com uma densidade inferior a 1.006 g/ml

Para além das lipoproteínas em circulação, também podemos encontrar os quilomicra, cuja densidade é inferior a 0.95 g/ml, e que mais não são que a forma transitória da gordura absorvida no intestino.

Os HDL são constituídos por 50% de apo ( A-I em maior quantidade, A-II, C-I, C-II, C-III, E e J ), 20% de colesterol livre e esterificado, 15% de fosfolípidos e 5% de triglicerídeos.
90-95% dos HDL, as que contêm mais apo A-I ( Lp AI ), apresentam electroforeticamente mobilidade α e 5-10% apresentam mobilidade β

Apolipoproteína A-I ( apo A-I )

Verifica-se existir uma relação independente e inversa entre patologia coronária e a concentração de HDL-colesterol e a sua apo principal, a apo A-I.

Apolipoproteína A1

HDL-colesterol e apo A-I, para além de serem marcadores de diminuição de risco cardiovascular, também mostram acção directa antiaterogénica.

A apo A-I é o principal componente da HDL-colesterol e o seu gene situa-se no cromossoma 11, conjuntamente com os genes da apo C-III e apo A-IV, sendo sintetizado predominantemente a nível hepático e intestinal. A apo A-I estimula o efluxo do colesterol das células periféricas, dando o substracto para LCAT que está envolvido na maturação da HDL.

Apolipoproteína

Transporte reverso do colesterol

O transporte reverso do colesterol, retira o colesterol livre das células, por uma acção das HDL. Os ésteres de colesterol, por acção da LCAT, são transferidos para as lipoproteínas que contêm apo B, por acção da CETP. O colesterol das HDL é removido de forma selectiva pelos receptores SR-BI ( via directa ), após os triglicerídeos terem sofrido hidrólise pelos LLH. Pela via indirecta, os receptores B/E hepáticos removem as VLDL, LDL e quilomicra. As partículas de HDL retornam ao interstício, reiniciando a retirada do colesterol, ou são catabolizados no rim por endocitose mediada pela cubilina/megalina. As PLA-2 e LLE também têm participação na transformação e catabolismo das HDL

** LCAT enzima lecitina colesterol aciltransferase

** CETP proteína de transferência do colesterol esterificado

** LLH lipase hepática

** PLA-2's enzimas fosfolipase A2 solúveis

** LLE lipoproteína lipase endotelial

Transporte reverso do colesterol

HDL-colesterol e apo A-I são mediadores importantes do processo envolvente do transporte de colesterol livre dos tecidos periféricos, como paredes arteriais, e subsequente transporte para o fígado e outros tecidos esteroidogénicos, um fenómeno chamado de transporte reverso do colesterol. Este transporte reverso do colesterol tem função anti-aterogénico e possibilita a eliminação, por via biliar, do colesterol. A HDL-colesterol também actua por forma directa e indirecta nos locais de lesões ateroscleróticas por meio de acção antioxidante e anti-inflamatória.

A apo A-I também tem a capacidade de agir como “limpador” de lípidos oxidados.

HDL-colesterol forma-se no plasma e no compartimento extravascular, ao contrário das outras lipoproteínas que se formam no fígado e intestino, sofrendo transformação na circulação.

As apo A-I, que são os principais constituintes da HDL-colesterol, são sintetizadas nos hepatócitos e enterócitos, passando para a circulação, quer como forma livre quer associada a lípidos. No plasma associam-se a componentes lipídicos que se desprendem dos quilomicra e VLDL na hidrólise dos triglicerídeos sob a acção da lipase lipoproteica. A redução do núcleo destas partículas favorece a projecção de elementos de superfície, como sejam os fosfolípidos ou colesterol livre, que caracteriza a primeira fase do transporte reverso do colesterol e que compreende a remoção pelas HDL do colesterol celular, esterificação pela lecitina colesterol aciltransferase e sua transferência para as lipoproteínas que contêm apo B, podendo então o colesterol ser removido pelo fígado para ser eliminado por via biliar.

Verifica-se que os níveis de apo A-I estão reduzidos de forma acentuada em doentes com coronariopatia. É controversa a questão sobre se apo A-I ou HDL é melhor marcador preditor para o risco de doença coronária. Todos os estudos mostraram correlação inversa entre os níveis de apo A-I e a doença coronária. Os níveis de apo A-I apresentam-se baixos em homens com doença coronária, mas este facto não ocorre nas mulheres com doença coronária. A correlação dos níveis de apo A-I em mulheres com doença coronária apenas é significativa quando é feita correcção para o colesterol total e IMC.

Estudos apontam para o facto de outros factores, para além da HDL-colesterol, serem importantes no risco coronário e o mesmo se verifica com apo A-I.

Apo A-I e HDL diminuem a activação e agregação plaquetária, estimulam a fibrinólise e corrigem a capacidade vasodilatadora prejudicada que surgem da disfunção endotelial que a dislipidemia induz ou da aterosclerose.

Apolipoproteína B ( apo B )

A apo-B é a apolipoproteína maior existente nas quilomicra, LDL, VLDL ou IDL, tendo um papel fundamental na estrutura proteica das lipoproteínas. Apenas se apresenta uma molécula de apo B em cada lipoproteína, permanecendo unida a esta desde a síntese hepática até à depuração da circulação.

Apolipoproteína B

Uma vez que cada partícula de lipoproteína contém uma só molécula de apo B ( lipoproteína <---> apo B ), e 90% das lipoproteínas são LDL, para uma mesma concentração de LDL, um aumento de apo B sugere a existência de partículas com menor relação lípido/proteína, ou seja partículas de LDL pequenas e densas.

A apo B também tem por função a ligação entre LDL e o receptor celular da LDL

A apo B48, cuja concentração plasmática é baixa, é um importante componente das quilomicra, sendo sintetizada nos enterócitos e tem função importante na absorpção lipídica da dieta.

A apo B100 é de síntese hepática, tendo acção reguladora da síntese e eliminação do colesterol.

O gene do apo B encontra-se no cromossoma 2, sendo que mutações neste gene podem originar diminuída afinidade com a LDL aumentando os níveis circulantes de LDL-c. A semi-vida plasmática de apo B mutada é tripla a quádrupla da apo B normal, podendo assim ser mais oxidada e com maior capacidade aterogénica. Os níveis plasmáticos dos indivíduos mutados para apo B podem atingir os valores de 400 mg/dl, embora possam ser normais as concentrações desta LDLc.

Também a situação de hipo-β-lipoproteinemia leva à síntese de proteínas B truncadas, existindo níveis mais baixos de lipoproteínas contendo apo B no plasma, o que origina níveis baixos de LDLc.

Pacientes podem não possuir a proteína de transporte de lípidos essencial para a formação das lipoproteínas e assim, dado não poderem fazer quilomicra absorvem mal as gorduras e as vitaminas A,B,D e K.

Dado que cada partícula com potencial aterogénico contém apenas uma molécula apo B, o nível desta apo B plasmática representa o número total de partículas aterogénicas. A apo B48 é responsável por menos de 1% das apo B plasmáticas e assim, na prática, o total de apo B plasmático é igual ao número de partículas apo B100 plasmáticas que engloba VLDL, LDL, IDL e Lp(a) sendo que mais de 90% destas partículas são LDL. De referir que nas situações de hipertrigliceridemia esta relação se mantém.

A determinação da apo B apresenta vantagem sobre a determinação de LDL como preditor da patologia cardiovascular, principalmente quando está presente a LDL pequena e densa, uma vez que a concentração de colesterol, nesta situação, está subestimando o número de partículas de LDL.

No tratamento com estatinas, verificou-se vantagem similar. Foi observada a superioridade como preditor de acontecimentos cardiovasculares de apo B sobre a LDL em todas as condições, independentemente do sexo, idade, concentração de triglicerídeos ou de colesterol total.

Os triglicerídeos têm papel conhecido na doença ateromatosa podendo acumular risco de doença cardiovascular. Concentração sérica de triglicerídeos superior a 400 mg/dl invalida o cálculo da VLDL e do LDL e desta forma a avaliação do risco cardiovascular fica prejudicada.

Apo B e apo A-I são indicadores úteis e fáceis de dosear na avaliação dos efeitos terapêuticos com estatinas, na medicação anti-lipídica. As estatinas reduzem apo B ( ligadas a LDL, VLDL, IDL, quilomicra ) e aumentam apo A-I ( ligadas ao HDL ).

Relação apo B/apo A-I

Verificou-se que a relação apo B/apo A-I apresenta importante valor preditivo na doença coronária. A relação apo B/apo A-I mostrou ser o factor de risco com maior força na estratificação do risco e controlo terapêutico. A relação apo B/apo A-I mostrou superioridade comparativamente com a relação consagrada colesterol total/HDL-c.

Esta relação apo B/apo A-I foi preditor de eventos em situação pós-tratamento com estatinas ao contrário da LDL-c.

O doseamento das apos tem demonstrado ter um valor importante na prevenção de doenças cardiovasculares como factor de risco destas doenças. A apo B reflete o número de partículas lipoproteicas aterogénicas contrariamente ao que representa a apo A-I, que dependendo da HDL indica as partículas anti-aterogénicas.

Como se mencionou anteriormente, a capacidade antiaterogénica da apo A-I é-lhe conferida pela habilidade de remover o colesterol celular do organismo, sendo assim o seu doseamento plasmático uma importante medida na determinação do risco cardiovascular do doente. A apo B vai além do LDL-colesterol. As partículas de LDL variam no que diz respeito à sua composição ( LDL-colesterol, LDL pequenas e densas ) enquanto que a apo B é um índice mais preciso que consegue identificar de forma mais exacta a partícula LDL comparativamente com o critério de medida do HDL-colesterol.

Apo B é um critério mais exacto do que LDL-colesterol ou colesterol não HDL como marcador de risco de doença cardiovascular e é um melhor guia na terapêutica com estatinas.

Durante o tratamento com estatinas, LDL não é um bom critério de sucesso desse tratamento, ao contrário do que se verifica com apo B e da relação apo B/apo A-I.

As partículas de HDL contêm a enzima paraoxonase que hidrolisa os peróxidos lipídicos, sendo catalizador da ruptura dos fosfolípidos oxidados em LDL e elimina os produtos resultantes da oxidação da LDL, nomeadamente lipoperóxidos e lipofosfatidilcolina. A HDL, enquanto anticoagulante e pró-fibrinolítica, inibe a activação do factor X, a activação plaquetária e a secreção de plasminogéneo tecidual ( tPA ) e do inibidor do plasminogéneo ( PAI ). Tem também a capacidade de estimular a actividade da PCR.

Colesterol-HDL

A HDL tem acção de protecção endotelial pelos seguintes mecanismos:

• inibição da infiltração de LDL-oxidados
• inibição da adesão de monócitos no endotélio por inibição das VCAM-I e ICAM-I e da e-selectina
• menor produção de endotelina 1
• estimulação da síntese de PgI2
• modulação da produção de peptídeo natriurético C
• activação de eNOS ( síntese do óxido nítrico endotelial )
• estimulação da produção de células musculares lisas
• prevenção do dano celular e necrose resultantes da activação do sistema complemento

Colesterol-HDL e colesterol-LDL

Proteínas só podem ser consideradas apolipoproteínas se:

• tiverem propriedades únicas e distintas química, física e imunologicamente
• tiverem propriedades distintas estrutural e funcionalmente
• sejam componente integral do sistema de transporte dos lípidos
• tiverem a propriedade de formarem lipoproteínas

As apos produzem o chamado sistema ABC, com a finalidade de ser uniformizada a designação das apos.

Lp(a)

Algumas proteínas das apos são constituídas por vários polipeptídeos, com propriedades únicas e distintas, formando parte do componente integral do sistema de transporte de lípidos e participam em conjunto com outros polipeptídeos na formação das apos. Os polipeptídeos são designados pelo acréscimo de números romanos à apo que integram: A-I, C-II, etc. Para além desta subdivisão das apos, também alguns polipeptídeos podem ter variantes, sendo estas designadas por número árabe: A-I.1, C-III.2, etc.

As lipoproteínas podem ser divididas em famílias, sendo que uma família lipoproteica é um sistema polidisperso de partículas contendo apenas uma apoproteína. Quando uma lipoproteína apenas tem uma família, isto é uma única apolipoproteína, esta designa-se de primária, simples ou discreta. Família secundária ou complexa é a lipoproteína formada por mais de uma apoproteína.

Neste conceito, as lipoproteínas designam-se pelas apos que as formam. As lipoproteínas são designadas por HDL, LDL, VLDL, IDL, Lp(a), CM ( quilomicrom ).

Novos conceitos em lipoproteínas

A designação das apo B inclui a percentagem de peso comparativamente com a apo B mais pesada a que foi atribuída a designação de apo B100 ( 100 = 100% ), sendo as restantes chamadas de apo B48 ( 48% ), apo B74 ( 74% ), etc.

As únicas biologicamente importantes são as apo B100 e apo B48. A distinção entre apo B100 e apo B48, que provêm do mesmo gene, é devida ao mRNA intestinal que é formado de um códão STOP, não se sabendo ainda qual o enzima responsável por esta transformação, mas que revela especificidade muito alta de órgão.

A apo I foi inicialmente designada de apo S por ser induzida pela ingestão de açúcar.

Apo J ou cluterina existe no HDL e pode ser associada ao colesterol e fosfolípidos para formar imunocomplexos circulantes.

As apos têm as seguintes funções:

• são componentes integrantes das lipoproteínas
• intervêm no transporte transcelular lipídico

•              *     transporte do colesterol pela apo B
•              *     catabolismo mediado por receptores pelas apo B e apo E
•              *     efluxo do colesterol efectuado pela apo A-I

• actuam pela inibição de várias enzimas

Uma proteína tem de ser sintetizada, modificada intra e extracelularmente, incorporar lípidos, ser remodelada e transferida ao plasma. A síntese destas proteínas é exclusivamente hepática ou intestinal, com a única excepção da apo E, cuja síntese é no cérebro, e as sínteses minor da apo C-I na suprarrenal e apo E no rim e suprarrenal.

Verifica-se que nos doentes diabéticos pode ocorrer glicosilação não enzimática.

A densidade das lipoproteínas é inversamente proporcional ao seu diâmetro. Electroforeticamente, as lipoproteínas designam-se de quilomicra ( sem mobilidade electroforética ), α-lipoproteínas ( mobilidade na zona das α-globulinas ), β-lipoproteínas ( com mobilidade na zona das β-globulinas ), pré-β-lipoproteínas ( lipoproteína com mobilidade na zona das α2-globulinas ).

Quilomicra e VLDL são particularmente ricas em triglicerídeos ao contrário das LDL que são ricos em colesterol

HDL, as lipoproteínas mais pequenas, são as mais densas devido ao seu mais alto conteúdo em apolipoproteínas ( cerca de 50% ) sendo que a apo A-I prefaz 70-80% das proteínas totais, enquanto que as restantes apoproteínas são a apo A-II e apo C, e em quantidades muito pequenas as apo D, apo E e apo A-IV.

Lipoproteínas

Metabolismo das lipoproteínas

O metabolismo das lipoproteínas depende das apolipoproteínas constituintes das lipoproteínas.

Os ésteres de colesterol, fosfolípidos e triglicerídeos são hidrolizados, originando seus metabolitos que consoante o comprimento da cadeia vão directamente para a corrente portal ( ácidos gordos de cadeia curta e média ) ou são absorvidos pelos enterócitos ( ácidos gordos de cadeia longa ).

A apo A é a apoproteína mais abundante nas quilomicra mas a apo B48 é fundamental para a formação desta lipoproteína. Nas situações patológicas, em que não há apo B, as quilomicra não se formam.

Importante a noção que as apoproteínas contendo apo B ( quilomicra, VLDL, IDL, LDL ) transportam lípidos para as células enquanto que as apo A ( ligadas a HDL ) transportam colesterol das células para o fígado, para a sua catabolização, sendo este fenómeno designado de transporte reverso do colesterol. O transporte reverso do colesterol compreende 3 fases:

1. efluxo do colesterol das células extra-hepáticas para o plasma
2. modificação intravascular do colesterol, por processo envolvendo LCAT, com transferência dos ésteres de colesterol para a apo B
3. transferência do colesterol para os hepatócitos

A transferência do colesterol é processada envolvendo as HDL, que são captadas por receptores, sendo transferidos os ésteres de colesterol por retroendocitose ou translocação.

Por retroendocitose entende-se endocitose mediada por receptor. Os macrófagos captam as HDL recebendo os ésteres de colesterol, intervindo neste processo CETP e CI

Receptores BE ( receptores que reconhecem apo B e apo E )

A maioria das LDL só é catabolizada após fixação aos receptores da membrana celular. O receptor tem 2 zonas funcionais e uma de ligação, na parte externa da membrana e na zona de internalização, no folheto interno dessa membrana. Os receptores são sintetizados nos ribossomas, onde se encontra como precursor dos receptores, que migra para o complexo de Golgi. É no cromossoma 19 que se encontra o gene destes receptores BE. Os lisosomas captam as LDL, sendo as proteínas hidrolizadas em aminoácidos e os ésteres de colesterol e ácidos gordos são formados a partir do colesterol.

De referir que os macrófagos não possuem receptores para as LDL mas captam LDL modificadas.

Proteína modificada à lipoproteína ( LPR )

Com 5 domínios funcionais, a LPR não reconhece a apo B, ligando-se fracamente à VLDL, mas com alta afinidade aos remanescentes da VLDL ricos em apo E.

Existem os receptores para VLDL, receptores 2 das apo E e receptores das HDL.

Estudos efectuados para avaliação do risco coronário não revelaram os doseamentos séricos de apo A-I e apo B terem vantagem sobre as lipoproteínas convencionais ( HDL, VLDL, LDL, IDL, quilomicra ) apesar de haver associação estatística entre apo A-I e doença coronária, sendo o custo inferior quando usamos as lipoproteínas convencionais comparativamente com as apolipoproteínas.