Neopterina

Neopterinas são produzidas por monócitos, macrófagos e células dentríticas activados após estimulação pelo γ-interferão produzido pelos linfócitos T

Os níveis séricos da neopterina têm uma capacidade de previsão de mortalidade relacionada com HIV mais eficiente do que as manifestações clínicas. Níveis de neopterina elevados foram associados com hepatite pelos vírus da hepatite A, B e C. Níveis séricos de neopterina foram verificados como capazes de prever a resposta ao tratamento da infecção crónica do HCV com interferão peguilado combinado com ribavirina.

O baixo peso molecular da neopterina permite-lhe a passagem rápida na área intravasal onde é libertada na urina após filtração glomerular. A semi-vida no corpo humano é apenas afectada pela excreção renal. Pode ser considerada como um marcador geral da actividade imunológica.

Medição de concentrações de neopterina nos fluídos corporais como soro sanguíneo, LCR ou urina dá informações sobre activação da imunidade celular sob o controlo das Th1. Alta produção de neopterina está associada com aumento da produção de radicais livres de oxigénio. O aumento da neopterina encontra-se nas seguintes doenças, entre outras:

• infecções virais incluindo SIDA, hepatite B e C
• infecções bacterianas incluindo tuberculose e doença de Lyme ( Borrelia )
• infestações por parasitas como o plasmodium
• doenças autoimunes como artrite reumatóide e lupus
• tumores malignos
• rejeição de allograft
• leucodistrofia denominada sindrome Aicardi-Goutieres
• depressão
• politraumatizados
• follow-up de infecções crónicas e monitorização de terapêutica imunoestimulante

A concentração de neopterina em asmáticos, alérgicos ou não alérgicos, apresenta-se diminuída.

Eliminação de dadores de sangue com níveis elevados de neopterina reduz o risco de transmissão de infecções por patogéneos virais conhecidos ou desconhecidos.

Neopterina é um marcador inespecífico de resposta imune mediada pelas Th1 activadas.

A neopterina é produzida a partir da GTP via guanosina trifosfato ciclohidrolase 1 ( GTPCH 1 ) pelos monócitos activados, macrófagos activados, células dendríticas activadas e células endoteliais activadas e, num grau menor, nas células do epitélio renal, fibroblastos e músculo liso vascular após estimulação principalmente pelo γ-interferão e, em menor grau, pelo α- interferão e β-interferão, sendo a sua libertação aumentada pelo α-TNF.

A expressão do mRNA da GTPCH 1 é sinergistica e independentemente induzida pelo γ-interferão através da via JAK/STAT de regulação de transcripção nuclear e através da α-TNF pela via do NF-kB.

Durante as infecções virais agudas, níveis aumentados de neopterina têm sido observados e correlacionam-se bem com a actividade da doença. A determinação da neopterina em dadores de sangue é um excelente meio para reduzir o risco de infecções através das transfusões sanguíneas.

Níveis elevados de neopterina nos fluídos corporais são encontrados no final do período de incubação, antes do início dos sintomas clínicos. Os mais elevados níveis de neopterina ocorrem imediatamente antes dos anticorpos específicos contra os vírus se tornarem detectáveis, o que se verifica 2-4 semanas após o início do aumento da produção de neopterina.

Imunização com vírus vivos, por exemplo varicela, papeira e rubéola e vacinações com vírus, resulta num aumento de neopterina independente da presença de qualquer sintoma. Neopterina deve ser investigado como marcador para avaliar a eficácia protectora da imunidade celular por vacinas estimuladoras contra micobactérias, parasitas ou doenças virais.

Neopterina em infecções virais revelou-se ser capaz de retardar o desenvolvimento de efeitos citopáticos do coxsackie B5 em células Hep-2. O mecanismo proposto é a estimulação da expressão da sintase do óxido nitríco levando a um aumento da produção do óxido nítrico. Outros mecanismos incluem a indução da translocação para o núcleo do NF-kB.

Níveis plasmáticos de neopterina correlacionam-se com a carga viral plasmática do HIV. Níveis de neopterina podem prever a mortalidade relacionada com o HIV. Alterações nos níveis de microglobulina mostram a mais alta sensibilidade na detecção do agravamento ( 43 % ) com a neopterina sendo ligeiramente menos sensível ( 41.9 % ) seguida das imunoglobulinas ( 26.8 – 35.2 % ) e adenosina deaminase sendo a que apresenta mais baixa sensibilidade ( 21.8 % ).

Neopterina é um marcador de certeza particularmente útil para a monitorização do control da replicação do HIV nos países em desenvolvimento onde a medição da carga viral não é facilmente disponível e pode ser uma alternativa mais barata particularmente se forem usadas tiras semiquantitativas para testar em urina.

Neopterina apresenta-se elevada na urina em mais de 96% das situações com os níveis mais elevados encontrados em doentes com hepatite A aguda. Os níveis de neopterina não refletem lesão hepatocelular. Níveis de neopterina correlacionam-se muito bem com ALT em doentes infectados com HCV. Os níveis de neopterina apresentam-se como um útil parâmetro de previsibilidade da resposta ao tratamento, com interferão peguilado combinado com ribavirina, da HCV crónica.

Doentes cirróticos apresentam níveis de neopterina significativamente mais elevados do que os observados nos doentes com hepatite crónica.

As concentrações de neopterina usualmente se correlacionam com a extensão e actividade da doença e também é útil na monitorização da terapêutica. Concentrações elevadas de neopterina estão entre os melhores marcadores capazes de prever complicações em doentes com SIDA, doença cardiovascular e vários tipos de cancro.

Neopterina tem sido investigada com o intuito de servir como marcador capaz de distinguir infecções do tracto respiratório inferior bacterianas de virais. Os investigadores encontraram que os níveis séricos de neopterina estão elevados ( > 10 nmol/l ) em 96% de doentes com infecções virais. A concentração de neopterina sérica média era de cerca do dobro nas infecções virais comparativamente com as infecções bacterianas e cerca de 5 vezes as concentrações de controlos normais. A especificidade da neopterina na identificação correcta de infecção do tracto respiratório inferior por virus é de cerca de 69.5% para um cut-off de 15 nmol/l. Doentes a fazerem corticoterapia apresentam um nível de neopterina sérica significativamente mais baixo.

Níveis de neopterina estão elevados no líquor de doentes com meningite asséptica e encefalomielite por herpes simplex ou sarampo. Níveis de neopterina no LCR refletem a produção intratecal pela micróglia uma vez que as pterinas têm uma baixa permeabilidade através da barreira hematoencefálica com uma razão soro/LCR de cerca de 1 para 40. Neopterina do LCR em quantidades normais é derivada do cérebro. Os níveis de neopterina no LCR correlacionam-se bem com a contagem de monócitos no LCR. Em doentes com HIV há uma relação estreita entre a severidade da demência relacionada com SIDA e os níveis da neopterina no LCR..

Nas infecções bacterianas os doentes com sintomatologia de pelo menos 5 dias têm concentrações de neopterina significativamente mais altas do que os doentes em fase mais aguda. Doentes em unidades de cuidados intensivos com sépsis e choque séptico, a razão neopterina / creatinina é significativamente mais alta comparativamente com doentes com outras formas de inflamações sistémicas e níveis de neopterina séricos são mais altos nos não sobreviventes comparativamente com os sobreviventes de sépsis e scores de falência multiorgânica correlacionam-se com os níveis de neopterina.

Níveis de neopterina correlacionam-se negativamente com função renal reduzida refletindo falência renal causando uma redução da excreção da neopterina.

Doentes com infecção a Mycobacterium tuberculosis, apresentam em 83% dos casos níveis acima do limite superior de referência. A correlação com a extensão da tuberculose pulmonar verifica-se com os níveis de neopterina séricos bem como do lavado bronquioalveolar ou da urina. A elevação da concentração de neopterina em doentes com tuberculose é mais pronunciada na urina do que no soro ou lavado brônquico.

Doentes com tuberculose pulmonar apresentam níveis urinários de neopterina mais elevados do que doentes com cancro ou pneumonia, sendo a concentração mais do dobro da reportada para os adultos. A concentração de neopterina pode distinguir tuberculose activa da sua forma latente.

Em doentes com malária por P. falciparum ou P.vivax os níveis urinários de neopterina apresentam-se elevados, mesmo naqueles com baixo grau de parasitemia, observando-se valores de 664-5189 μmol neopterina / mol creatinina.

Produção da neopterina na malária por P.falciparum parece ser um efeito directo dos antigenes do plasmódio nos monócitos/macrófagos. Tratamento com cloroquina é seguido de uma diminuição dos níveis de neopterina urinários.

Podemos dizer que a neopterina é um marcador inespecífico da imunidade mediada por células envolvendo a libertação do γ-interferão. Neopterina pode ser um muito útil marcador para mais precisa estimativa da extensão da doença e assim do seu prognóstico.

### *** ###

Quando os linfócitos T reconhecem estruturas estranhas ou próprias modificadas, eles começam a produzir diferentes neopterinas. Acredita-se que a concentração de neopterina reflete o efeito combinado das influências reguladoras positivas e negativas sobre a população dos monócitos/macrófagos activados pelo γ-interferão, substância esta principalmente formada pelos linfócitos T activados e é o desencadeante para a formação da neopterina. Esta é a razão pela qual o grau de activação dos linfócitos T, especialmente o Th1, os quais são responsáveis pela produção de γ-interferão e IL-2, é de grande importância na produção de neopterina.

A neopterina é bioquímicamente inerte e a sua semivida no organismo humano depende unicamente da excreção renal.

Determinação da neopterina pode ser considerada como marcador indirecto para a quantidade do stress oxidativo induzido imunologicamente. In vitro, derivados de neopterina induzem expressão de NF-kB. Apoptose é induzida ou intensificada por derivados da neopterina e por exemplo a formação da eritropoietina é inibida. Neopterina e 7,8-dehidroneopterina hiperregulam a expressão do proto-oncogéneo c-fos e dessa maneira esta substância pode estar envolvida na transformação maligna das células.

Alterações das concentrações séricas da neopterina são refletidas pelos níveis urinários enquanto a função renal não estiver alterada. De facto, há uma sensibilidade igual das medições de neopterina no soro e na urina. As amostras devem ser protejidas da luz solar dado que a neopterina apresenta alguma sensibilidade à radiação da luz solar directa.

A concentração da neopterina no soro ou plasma é estável 3 dias à temperatura ambiente. Repetidos ciclos congelação-descongelação devem ser evitados pois pode fazer decrescer a concentração de neopterina.

Existe uma variação diurna da razão neopterina/creatinina: na primeira urina da manhã a razão é maior ( cerca de 20% superior ) comparativamente com o resto do dia.

Não há diferenças significativas dos valores das concentrações no soro e no plasma. A concentração média de neopterina é de 5.2 ± 2.5 mmol/ l . Valores normais e limites superiores do intervalo de referência ( percentil 95 ) dependem da idade. A concentração de neopterina no LCR é algo inferior comparativamente às concentrações encontradas no soro ou no plasma.

Conexão temporal entre o desenvolvimento dos sintomas da malária e as concentrações de neopterina séricas foi demonstrada com o P.falciparum tendo-se observado que a concentração de neopterina sobe ainda antes da subida da temperatura.

Em doentes com tuberculose pulmonar, a concentração de neopterina corresponde à extensão e actividade da doença. Durante a terapêutica os valores de neopterina mostram uma pronta resposta ainda mais rápida que outros marcadores como VS ou raio X. O agravamento da doença também é indicado mais precocemente pela subida das concentrações de neopterina do que por outros marcadores.

A concentração de neopterina é capaz de fazer o diagnóstico diferencial entre infecções bacterianas ( valores menores ) e virais ( valores superiores ).

Complicações sépticas podem ser previstas em doentes politraumatizados ou submetidos a cirurgia pelas concentrações da neopterina.

Nas DII, sejam elas doença de Crohn, colite ulcerosa ou doença celíaca, os níveis de neopterina estão fortemente correlacionados com a actividade da doença. Desta forma scores foram desenvolvidos baseados apenas na concentração de neopterina, hematócrito e frequência de fezes líquidas, tendo-se verificado que este simples score atinge semelhantes resultados comparativamente com o CDAI.

Quantificação da neopterina nas DII é útil na monitorização terapêutica das DII.

Também foi verificada correlação entre a concentração de neopterina e a extensão da lesão cardíaca nas situações de cardiomiopatia dilatada. Indivíduos saudáveis com risco aumentado de arteriosclerose apresentam-se com níveis de neopterina estatisticamente mais elevados do que pessoas com baixo risco de arteriosclerose, mas as alterações da concentração de neopterina usualmente permanecem dentro dos limites do intervalo de referência para os indivíduos saudáveis. Pelo contrário, doentes após enfarte de miocárdio temporariamente aumentam as concentrações de neopterina.

Certas doenças malignas estão associadas a níveis mais altos de neopterina. No entanto, dado que a neopterina é libertada por células do sistema imunológico mas não por células tumorais, neopterina não é um marcador tumoral em sentido comum: activação das células T, provavelmente induzida por células malignas, leva à formação de citoquinas e à activação de monócitos/macrófagos para a produção de neopterina. A maioria dos doentes com neoplasias hematológicas mostra concentrações aumentadas de neopterina enquanto que em doentes com cancro da mama os níveis de neopterina estão geralmente normais ou muito pouco aumentados.

Valor preditivo significativo para o prognóstico foi encontrado com os valores da concentração de neopterina antes do início da terapêutica, nomeadamente em neoplasias ginecológicas e hematológicas, em doentes com carcinoma dos brônquios, cancro da próstata, carcinoma hepatocelular e cancro gastrointestinal. Correlação verifica-se durante o tratamento nas situações de curso sem complicações, mas pelo contrário nas situações de remoção incompleta do tumor ou recorrência do processo maligno verifica-se manutenção de concentrações altas ou em subida de neopterina. A concentração de neopterina pode ser usada também para o diagnóstico como indicador adicional na diferenciação entre doença benigna e maligna..

As mesmas citoquinas responsáveis de forma importante na produção da neopterina parece serem essenciais no desenvolvimento da anemia e perda de peso.

Transfusão sanguínea ou de produtos sanguíneos sempre apresenta um certo risco de transmissão de agentes infecciosos ou provavelmente também processos malignos. Até hoje apenas alguns poucos testes específicos para anticorpos contra os agentes mais perigosos, nomeadamente HIV e vírus das hepatites, são executados com regularidade. Devido a razões logísticas é apenas possível introduzir um número limitado de tais testes específicos no screening de rotina das doações de sangue. Uma vez que há vários patogéneos que não podem ser despistados por esta forma, exame anamnésico deve pelo menos parcialmente preencher esta lacuna. Assim, o chamado “teste inespecífico” de medição da concentração de neopterina pode ser útil para detectar várias patologias que representam um certo risco para os doentes transfundidos. Infecções com vírus, incluindo os retrovirus, bactérias que vivem intracelularmente mas também processos auto-imunes e certas doenças malignas levam a activação do sistema imune celular e consequentemente à subida da neopterina em indivíduos mesmo que assintomáticos.

Concentrações de neopterina estão aumentadas já nas fases mais iniciais das infecções, mesmo antes dos anticorpos específicos serem produzidos, sendo assim capaz de estreitar o chamado período de janela.