Invasão metastática da medula óssea

Invasão metastática da medula óssea

Medula óssea é um dos órgãos mais frequentemente envolvidos por metástases tumorais que se disseminam pela via sanguínea, sendo que nos adultos os tumores da próstata, mama e pulmão são os mais frequentemente envolvidos neste processo de metastização. Retinoblastoma, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma e tumores neuroectodérmicos primitivos são os tumores que nas crianças mais vezes metastizam para a medula óssea.

Com excepção das metástases tumorais de carcinomas de células escamosas que não pulmonares, o atingimento da medula óssea é rara e o mesmo se verifica nos casos dos tumores de tecidos moles.

Podemos suspeitar de invasão medular por metástases quando:

• dor óssea surge
• casos de fracturas patológicas, lesões líticas ou escleroses reveladas por meios radiológicos
• “hot spots” inexplicáveis revelados em PET ou scan ósseo
• imagem anormal na RNM
• hipercalcémia ou fosfatase alcalina aumentada
• alterações hematológicas inexplicáveis

Metástases na medula óssea

Nas situações de invasão medular por metástases, a anemia leucoeritroblástica é a alteração do foro hematológico mais frequente mas não é uma alteração específica desta situação metastática e encontra-se em cerca de 50% dos casos. O estudo do mielograma dá um resultado para invasão metastática em 28% das situações enquanto que a biópsia óssea positiva em 35-45% dos casos.

Célula tumoral invasora da medula óssea

As principais dificuldades encontradas para fazer o diagnóstico de metástases tumorais invasoras da medula óssea são:

• diferenciar células metastáticas de células tumorais hematopoiéticas, como sucede nos casos de envolvimento de linfoma não hodgkiniano de alto grau ou nas situações de LMA com fibrose
• determinar a localização do tumor primitivo quando este é desconhecido
• como parte do estadiamento tumoral fazer a determinação de pequenos focos de tumor metastático
• fazer a identificação de células malignas metastáticas em depósitos que sejam fortemente escleróticos

No esfregaço de sangue periférico, nas situações de metástases que invadem a medula óssea, observa-se anemia normocrómica normocítica, sendo outras alterações citológicas menos comuns, observando-se em 33-50% dos casos eritroblastos e precursores neutrofílicos na via sanguínea, sendo esta situação designada de anemia leucoeritroblástica quando se acompanha de anemia.

Anemia leucoeritroblástica

A presença de anemia leucoeritroblástica correlaciona-se melhor com o grau de fibrose medular reactiva do que com a extensão da infiltração metastática maligna sendo mais associada a metástases de carcinomas da próstata, mama, estômago e pulmão.

Células de metástase na medula óssea

mostrando coalescência

Células malignas em número significativo, observadas no sangue periférico, são raras nas crianças e mais ainda nos adultos. Anemia das doenças crónicas, anemia ferropénica, trombocitopenia, trombocitose, neutrofilia, eosinofilia, anemia hemolítica microangiopática ou formação de rouleaux são alterações que podem surgir mas que são devidas à doença subjacente ( cancro primário ) e não às metástases em si mesmas.

No mielograma, quando a mielofibrose reaccional secundária à infiltração medular se apresenta, podemos observar um “dry tap” ou uma pequena quantidade de medula óssea pode ser obtida, com células hematopoiéticas e células tumorais ou ambas, sendo aspirada com dificuldade.

Quando há uma renovação óssea acelerada, o aspirado de medula óssea pode conter, para além de células tumorais, também osteoblastos e osteoclastos. Por vezes a amostra é constituída total ou parcialmente por células necrosadas e isto deve fazer suspeitar de estarmos em presença de uma infiltração maligna.

Agregado de osteoblastos mimetizando

células neoplásicas

Uma amostra satisfatória para mielograma pode ser constituída por um grande número de células tumorais misturadas com células hematopoiéticas normais ou as células tumorais podem ser escassas e de difícil observação, sendo importante a observação dos bordos e cauda da lâmina de mielograma para encontrar estas células tumorais, mostrando-se importante a observação de várias lâminas de mielograma.

Células de metástases com

vacúolos coalescentes

A detecção de células neoplásicas, quando se apresentam escassas, no mielograma é facilitada por técnicas que usam anticorpos monoclonais apropriados, como os que reagem com citoqueratina, antigéneo carcinoembrionário e antigéneo da membrana epitelial ( EMA ), permitindo a identificação de células neoplásicas em número muito reduzido em caso de positividade daquelas reacções.

Células tumorais com

pigmento citoplasmático

Células malignas, no mielograma, apresentam-se com morfologia característica. Assim, estas células malignas que invadem a medula óssea são observadas no estudo do mielograma como sendo células consideravelmente maiores do que as outras células hematopoiéticas, à excepção dos megacariócitos. Na infância, nos tumores de células pequenas, as células malignas podem ser de dimensões similares às dos blastos. Células malignas são frequentemente coesivas entre si, agrupando-se em agregados celulares, com ou sem células malignas dispersas e isoladas. Raras vezes, apenas são observadas células malignas isoladas, não formando aqueles agregados, mas a regra é serem vizualizados agregados celulares de células malignas metastizadas.

Células metastizadas

Células neoplásicas são habitualmente pleomórficas tanto em tamanho como em forma e características do seu núcleo. Os contornos celulares podem apresentar uma delimitação mal definida ou as células podem mesmo apresentar uma forma “smudge”, sendo que algumas células malignas se apresentam multinucleadas. Os núcleos das células malignas metastizadas são hipercromáticos e nucléolos podem ser observados bem como, frequentemente, são vizualizadas figuras de mitose. Células de carcinomas, por regra, apresentam citoplasma abundante com basofilia variável e vacuolizações. Estas células são, por vezes, fagocíticas, como acontece com os tumores da mama, pulmão, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma, rabdomiossarcoma e meduloblastoma.

Agregados celulares de células metastizadas

Célula metastizada com aspecto “smudge”

A observação de células tumorais de metástases na medula óssea não permite, geralmente, dizer onde se localiza o tumor primário, pelo que é útil a realização de biópsia óssea para determinar essa localização. Excepções existem, como é o caso do melanoma, em que a observação de células metastizadas permite fazer o diagnóstico do tumor primário pois observa-se nestas células o pigmento que as reconhece, embora nos casos de melanoma amelanótico esta possibilidade não se verifique.

Células de melanoma observando-se

o pigmento melânico

Células de melanoma observando-se

o pigmento melânico

As células metastáticas invasoras da medula óssea devem ser distinguidas de células de linfoma, blastos de leucemia aguda e células neoplásicas da histiocitose das células de Langerhans ou mastocitose sistémica.

Histiócito

As células malignas metastáticas também devem ser diferenciadas de células endoteliais, fibroblastos do estroma, osteoblastos, osteoclastos, megacariócitos atípicos ou eritroblastos esmagados.

Agregado celular por coalescência das células metastizadas

Na medula óssea invadida por células metastáticas, alterações reactivas são observadas, nas quais se podem incluir número aumentado de plasmócitos e mastócitos, hiperplasia granulocítica e megacariocítica, macrófagos em número aumentado e reservas de ferro aumentadas.

Agregado celular por coalescência de células neoplásicas metastizadas

Observe-se a leucoeritroblastose

Técnicas de imunocitoquímica e imunofenotipagem por citometria de fluxo são importantes auxiliadoras na despistagem de células metastáticas da medula óssea. Também a citogenética e a análise de genética molecular podem dar importante contributo. Outro estudo de importancia fundamental na despistagem de metástases invasoras de medula óssea é a biópsia óssea.