Homocisteína

Homocisteína

Homocisteína é um homólogo da cisteína, que se diferencia desta, pela cadeia lateral que apresenta um grupo -CH2- antes do grupo tio ( -SH ). A homocisteína pode também derivar da metionina pela desmetilação do grupo metil do C terminal.

A determinação da concentração sérica da homocisteína tem valor na avaliação de doentes com risco cardiovascular, pode lesar o endotélio vascular e promover a trombose. Também se associa a doenças neurológicas. Substâncias como a vitamina B12, ácido fólico ou grupos metil são essenciais na produção de neurotransmissores, sendo desta forma de importância fundamental no desempenho de certas funções mentais, cognitivas e psicológicas. 

Dado se verificar hiperhomocisteinemia quando em presença de baixa concentração de vitamina B6, B12, ácido fólico ou grupo metil, a hiperhomocisteinemia é um dado indirecto de déficit daquelas vitaminas ou grupos metil, e assim de aumento de risco de doença neurológica.

Hiperhomocisteinemia tem como etiologia :

                                                 - factores genéticos

                                                 - déficit de vitamina B6, B9 ou B12

                                                 - déficit de grupos metilo

Hiperhomocisteinemia pode aparecer por factores genéticos ou por dieta pobre em ácido fólico, vitamina B12 ou B6 .

A determinação de homocisteína deve ser feita em amostra obtida por colheita sanguínea após jejum de 12 horas.

Valores de referência:

• normal ….................... 5 – 15 μmol/l
• moderado ….............. 16 – 30 μmol/l
• intermediário …......... 31 – 100 μmol/l
• grave …..................... > 100 μmol/l
• ideal …....................... 5 – 7 μmol/l

A homocisteína é responsável por cerca de 15% dos ataques cardíacos e AVC's

                                 15% dos AVC e ataques cardíacos são-lhe secundários

A homocisteína é abundante em carne bovina, ovos, leite, queijo, farinha branca, enlatados e alimentos altamente processados.

      Hiperhomocisteinemia aumenta para o triplo a frequência de ataques cardíacos

A homocisteína é um produto da metabolização da metionina e aquela se decompôe em cisteína ou, por reacção reversa, origina de novo metionina. Tanto a cisteína como a metionina são substâncias benignas e de valor essencial para a vida.

Ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6 são necessárias para aquelas reacções se processarem. A falta de, pelo menos, uma destas 3 substâncias, origina a subida da concentração sérica da homocisteína.

Estudos demonstraram que níveis, mesmo que apenas ligeiramente, elevados, podem fazer aumentar para o triplo o risco de ataque cardíaco. É esta a razão pela qual cerca de metade dos doentes que sofreram de ataque cardíaco apresentam uma concentração sérica normal de colesterol.

O risco cardiovascular aumenta de forma exponencial nos indivíduos que apresentam hiperhomocisteinemia associada a hipertensão, colesterol elevado ou hábitos tabágicos.

Aceita-se actualmente que a hiperhomocisteinemia se correlaciona com doença coronária, AVC e patologia vascular periférica. A hiperhomocisteinemia apresenta acção negativa sobre a saúde celular e, assim, associa-se a doença de Alzheimer ou demência e, eventualmente, a depressão, distúrbios oculares e osteoporose.

A suplementação com vitamina B12, B6 e ácido fólico é uma medida eficaz na correção da concentração sérica de homocisteína. Esta suplementação chega a diminuir 15-75% do valor da concentração sérica da homocisteína.

Os níveis séricos de homocisteína, podem ser reduzidos através de uma dieta com redução de alimentos ricos em metionina e aumento de produtos como fruta, proteínas vegetais e legumes. Bife de fígado, salmão ou marisco, por aumentarem a ingestão de vitamina B6 e B12, são altamente indicados com esta finalidade.

Hiperhomocisteinemia, que tem uma acção negativa sobre a saúde celular, associa-se a doença de Alzheimer, demência, depressão, distúrbios oculares e osteoporose, entre outras patologias 

A homocisteína é um subproduto da reacção que transforma a metionina em cisteína, sendo que aquele subproduto aparece em presença de diminuída concentração de vitamina B6, B12, ácido fólico e grupos metil.

A homocisteína elevada, para além de surgir em situação de diminuição de concentração sérica de ácido fólico, vitamina B12, vitamina B6 ou grupo metil, também pode aparecer em situações de hipotiroidismo, doença renal, psoríase ou como efeito lateral de alguns medicamentos.

A hiperhomocisteinemia pode aparecer em situações de hipotiroidismo, doença renal, psoríase, efeito leteral de alguns medicamentos, ingestão de álcool ou café e hepatopatias

Idosos e vegans são grupos que apresentam maior risco de hiperhomocisteinemia, dado que os idosos se alimentam mal e apresentam problemas de absorpção das vitaminas envolvidas, e os vegans praticam uma alimentação pobre nestas vitaminas.

Também, na população em geral, ingestão elevada de álcool ou café aumenta o risco de hiperhomocisteinemia, bem como o uso de drogas, gastropatias ou doenças intestinais ( DII por exemplo ) e hepatopatias.

Discute-se se a homocisteinemia é um agente da doença ou apenas um indicador de deficiência de nutrientes, estes sim factores de doença.

A homocisteína, derivado da metionina hepática, sofre metabolização nas vias de desmetilação e transulfuração de modo que a sua concentração sérica e urinária é reflexo da síntese celular. A homocisteína plasmática se encontra na forma oxidada, sob a forma de dissulfetos, contendo enxofre, que incluem homocisteína, apresentando-se como dímeros de homocisteína, e dissulfetos mistos de homocisteína e cisteína. No plasma aparece 2 - 5% de homocisteína livre, na sua forma reduzida, e 70 – 80% se liga a proteínas, principalmente albumina. A homocisteína plasmática total é pois a soma de todas as homocisteínas livres e ligadas a proteínas que apresentam um grupo tiol.

O metabolismo da homocisteína é feito por desmetilação, via esta preferencialmente ocorrendo em jejum, e por transulfuração que é a via que se verifica funcionar nas situações de sobrecarga de metionina. Para se manter constante o meio intracelular, é necessária a passagem de homocisteína para o meio extracelular. As concentrações de homocisteína no plasma e na urina refletem a sua síntese celular, utilização e integridade das vias do seu metabolismo. A metionina é catabolizada a homocisteína, s-adenosilmetionina e s-adenosilhomocisteína, a nível hepático.

Metabolismo da homocisteína: - desmetilação  ( em jejum )
                                                    - transsulfuração ( em sobrecarga de metionina )

O metabolismo da homocisteína é regulado através da s-adenosilmetionina, folatos e estado redox.

A hiperhomocisteinemia pode ter factores causais fisiológicos, genéticos, nutricionais, hormonais ou causados por drogas.

A base genética da hiperhomocisteínemia difere consoante a via metabólica em causa. Assim, a mutação CβS, que aparece na via da transulfuração, que ocorre nas situações de sobrecarga de metionina, é uma condição autossómica recessiva que se verifica no cromossoma 21, apresentando 33 mutações pontuais. Mutação CpG nos exons 3, 6 e 7 podem provocar hiperhomocisteinemia.

A incidência é extremamente rara para homozigotia ( 1:200000 ) mas muito mais frequente para heterozigotia ( 1:70 a 1:2000 ). A actividade enzimática é variável e apenas menos de 50% da população geral tem uma homocisteína basal com valores normais e teste de sobrecarga alterado. A frequência de ocorrência de mutação de CβS na população geral é de 1% e verifica-se 30 – 40% dos doentes com doença vascular precoce são heterozigóticos para a mutação CβS.

A mutação no gene 5-MTHFR ( 5-metiltetrahidofolato redutase ) encontra-se na via da remetilação ( que se verifica nas situações de jejum ) e localiza-se no cromossoma 1, apresentando 10 mutações, sendo uma termolábil e missesence, com actividade enzimática inferior a 40% do normal, sendo encontrada em 50% dos polimorfismos. 8% da população geral é homozigótica para a mutação 5-MTHFR termolábil. Os níveis de folato apresentam grande influência nos homozigotos, ocorrendo hiperhomocisteinemia apenas quando os valores de folato são inferiores a 15.4 nmol/l, e não ocorre hiperhomocisteinemia nos heterozigotos, excepto nas situações de falta de folato. 

A mutação 5-MTHFR pode coexistir com a mutação CβS, factor V de Leiden e mutação do gene ACE.

Pode ocorrer mutação do gene da MS, enzima que depende da vitamina B12 e que catalisa a remetilação da homocisteína em metionina que, tal com na via da 5MTHFR, se verifica em situações de jejum. Esta mutação do gene da MS, associa-se a doença cardíaca isquémica, principalmente em fumadores.

Os factores fisiológicos mais importantes na hiperhomocisteinemia são o sexo e a idade, sendo que os homens apresentam níveis superiores aos das mulheres em cerca de 21%. Mulheres pós-menopausa apresentam valores mais altos do que os verificados pré-menopausa. A concentração sérica aumenta com a idade em ambos os sexos. Distúrbios dietéticos fazem subir a homocisteinemia.

Hiperhomocisteinemia: mais frequente no sexo masculino
                                       aumenta a frequência com o aumento da idade
                                       diminuição de estrogénios diminui a concentração da homocisteína
                                       aumenta com o hipotiroidismo mas o hipertiroidismo não interfere

Metotrexato e anti-convulsivantes como fenitoína e carbamazepina, por diminuirem a concentração do ácido fólico, fazem subir a homocisteinemia. Também a vitamina B6 diminui com o óxido nitroso e com a teofilina.

A diminuição de estrogéneos aumenta a homocisteína sérica. Na gravidez, verifica-se uma diminuição de 50% de homocisteína. Terapêutica hormonal também faz diminuir a homocisteína, bem como o faz também o tamoxifeno, usado no cancro da mama. Testosterona não apresenta efeitos sobre a concentração de homocisteína.

Hipotiroidismo faz subir a concentração da homocisteína mas o hipertiroidismo apresenta-se com níveis idênticos aos controlos saudáveis.

A determinação da homocisteína utiliza como método gold standard a cromatografia líquida de alta pressão ( HPLC ) com detecção electroquímica. Deve ser feita esta determinação após um jejum de 12 horas e após teste de sobrecarga com metionina ( determinação basal de homocisteína seguida de ingestão oral de metionina em dose de 100 mg/Kg ou 4 g/m² e nova determinação após 2 e 8 horas ). A sobrecarga de metionina causa um aumento da síntese de homocisteína, dado haver uma maior concentração de metionina exposta às células; defeitos de transulfuração são detectados com maior sensibilidade e este teste de sobrecarga de metionina é capaz de diferenciar defeitos das vias de remetilação ou transulfuração. Também indivíduos com o metabolismo alterado da homocisteína podem ser identificados, apesar de poderem apresentar níveis plasmáticos em jejum dentro dos valores referência.

Determinação deve ser feita após jejum de 12 horas e então administra-se sobrecarga de metionina.
O teste da sobrecarga de metionina consegue distinguir as 2 vias

FPIA, quimioluminescência e o método cromatográfico com detecção de fluorescência são técnicas com sensibilidade, especificidade, reprodutibilidade, precisão e padronização muito aceitáveis na determinação da homocisteínemia.

Hiperhomocisteinemia pode verificar-se em 5 – 7% da população geral, enquanto que 13 – 47% dos doentes com doença vascular aterosclerótica sintomáticos apresentam níveis moderados a intermediários.

Relação da hiperhomocisteinemia e diversas patologias

1. Doenças vasculares: verifica-se existir correlação entre homocisteína e aterosclerose, tromboembolismo arterial e venoso. A hiperhomocisteinemia e hiperhomocisteinúria é um factor de risco independente para doença cardiovascular, trombose e aterosclerose.

Para valores de 10 mmol/l, cada 5 mmol/l de homocisteína sérica apresentam um acréscimo de risco cardiovascular de 80% em mulheres e 60% em homens, 50% em AVC e um aumento de 6.8 vezes de doença vascular periférica

A hiperhomocisteinemia causa lesão endotelial, crescimento do músculo liso da parede vascular, aumento da adesividade plaquetária, maior oxidação da LDL-colesterol com deposição na parede do vaso e activação da cascata de coagulação. A homocisteína é um regulador natural leucocitário incluindo a adesão ao endotélio e migração transendotelial. A homocisteína induz leucócitos e sua adesão ao endotélio, migração leucocitária transendotelial e lesão endotelial mediada por leucócitos que muda de forma selectiva o padrão de expressão da proteína de quimioatracção dos monócitos ( MCP-1 ) e interleucinas, que por sua vez sinalizam neutrófilos e respostas celulares com libertação de citoquinas e agonistas inflamatórios, como α-TNF.

Está ainda em estudo o papel da homocisteína na doença coronária: factor de risco ou consequência. Sugere-se a hipótese de uma concentração moderada de homocisteína sérica seja preditiva de evento coronário eventualmente secundário a aterosclerose

2. Doenças hepáticas: Enzimas do ciclo da metionina ( via da transulfuração ) são sintetizadas nos hepatócitos. Por deficiência de CβS, a hiperhomocisteinemia severa, que se verifica, origina manifestações clínicas como aterosclerose, trombose, atraso mental, osteoporose e anomalias esqueléticas, desencadeando o aparecimento de esteatose hepática onde se observa aumento dos hepatócitos que apresentam dismorfismos como multinuclearidade e vacúolos citoplasmáticos com lípidos. A esteatose hepática que ocorre nas situações de hiperhomocisteinemia surge pelo retículo endoplasmático, sob stress induzido pela homocisteína, activa a transcripção dos genes envolvidos no processo de lipogénese e assim aparece a lesão hepática. Nas hepatopatias crónicas, o clearance da metionina está aumentado e a homocisteina apresenta-se diminuída, verificando-se uma menor incidência de doenças coronárias em cirróticos, pondo-se a hipótese de este baixo risco de coronariopatia em doentes com hepatopatia crónica se relacionar com o baixo nível plasmático da homocisteína, mas outros factores, até agora desconhecidos, deverão estar envolvidos também. A cirrose apresenta uma diminuição acentuada de s-adenosil-l-metionina, aumento do clearance da metionina e hipohomocisteinemia.

3. Homocisteína e factor de von Willebrand: O endotélio, que é o órgão endócrino mais importante do organismo, apresenta responsabilidade elevada nas doenças degenerativas e inflamatórias. O factor de von Willebrand é um processo muito eficiente na avaliação da disfunção endotelial, tendo uma elevada sensibilidade.

O fvW é secretado pelas células endoteliais e megacariócitos, sendo aumentada a sua síntese em casos de lesão ou estímulo das células endoteliais, podendo ir esse aumento de 2 a 10 vezes.

O fvW liga-se ao colagéneo, e a outros componentes da parede vascular, sendo um mediador da adesão plaquetária ao subendotélio vascular lesado. Num vaso lesado, a matriz de colagéneo é exposta e liga-se ao fvW circulante no plasma, e este por sua vez se liga às plaquetas através da glicoproteína GpIb/IX/V que se liga, intracelularmente, à filamina do citoesqueleto plaquetário.

Pelo menos em doentes diabéticos, a relação entre a homocisteína e a aterotrombose não pode ser explicada pela associação entre o fvW e a homocisteína.

Tratamento de hiperhomocisteinemia

O tratamento da hiperhomocisteinemia depende da causa, e a normalização dos níveis séricos de homocisteína ocorrem dentro de 4 – 6 semanas após o início do tratamento.

Doentes com defeitos funcionais graves de MS ou mutação termolábil da 5-MTHFR não respondem ao tratamento vitamínico, sendo necessário suplemento de betaína e/ou metionina juntamente com ácido fólico.

Vitamina B6 diminui a concentração de homocisteína no soro apenas em doentes com deficiência de vitamina B6 ou heterozigotos com deficiência CβS. Reposição, juntamente com piridoxina isolada, não é capaz de corrigir a concentração sérica de homocisteína em jejum, e melhores resultados são obtidos quando o folato é associado.

Vitamina B12, associada ou não a ácido fólico, também pode ser eficaz no tratamento da homocisteína elevada sérica.

Ácido fólico, co-factor importante da metilação da homocisteína, convertendo-a em metionina, reduz a hiperhomocisteinemia de jejum e após sobrecarga de metionina, mesmo em doentes com deficiência parcial de CβS e 5-MTHFR. Verifica-se uma associação inversa da homocisteína com o ácido fólico, tanto em doentes como em pessoas saudáveis, sendo mesmo o único tratamento capaz de ser eficaz em pessoas sadias.

Suplementação de metionina está indicada nas situações de deficiências da via de remetilação. Nesta situação, consumo de proteínas pode ter indicação, no entanto consumo exagerado de proteínas animais ricas em metionina pode levar à subida de homocisteína, seja em jejum ou após sobrecarga de metionina, particularmente nos doentes que apresentam deficiências de piridoxina e concentrações normais de ácido fólico e vitamina B12.

Conclusões

Hiperhomocisteinemia e doença arterial, principalmente coronária, tem sido relacionada, considerando-se que o aumento da concentração sérica da homocisteína é mesmo um factor de risco para aquela patologia. O doseamento da homocisteína sérica ajuda na identificação dos doentes em risco de patologia cardiovascular.