Vitamina D
A formação e crescimento ósseo dependem da produção da matriz óssea, composta principalmente por colagéneo, e da sua mineralização através da deposição de cristais de hidroxiapatite, composto basicamente por cálcio e fósforo. A falha do processo de mineralização tem, como uma das principais causas, a inadequada concentração dos iões extracelulares e a falta ou comprometimento de acção dos elementos responsáveis por sua absorpção, particularmente a vitamina D.
Vitamina D: UVB solar, a fonte original
http://www.youtube.com/watch?v=uMiswBTjNls
A vitamina D, no organismo, provem da dieta e, particularmente, da sua síntese na pele a partir da conversão do 7-dehidrocolesterol ( pró-vitamina D ) pela acção dos raios UVB solares. Circula ligada a uma proteína ( DBP ) e na sua activação participam enzimas citocromo P450 mitocondriais. No fígado sofre a primeira hidroxilação, transformando-se em 25-OH-vitamina D, que é a forma circulante mais abundante. No rim sofre uma segunda hidroxilação, passando à forma 1,25-(OH)2-vitamina D, a forma activa da vitamina D.
A actividade da 1-α-hidroxilase renal é regulada pela paratormona, cálcio, fósforo e calcitriol ( vitamina D3 ) por mecanismo de feed-back negativo.
A vitamina D3 , na sua forma activa, liga-se a receptores específicos e activa a transcripção de vários genes nos órgãos alvo. O receptor para a vitamina D3 activa ( VDR ) pertence à superfamília dos receptores nucleares e forma homodímeros ou heterodímeros, principalmente com receptores do ácido retinóico ( RAR ) e do ácido 9-cis-retinóico ( RXR ). Acções não genómicas da vitamina D3 são realizadas através de receptores de membrana com propriedades de ligação hormonal diferentes dos receptores nucleares e citosólicos responsáveis pelo estímulo hormonal rápido da absorpção intestinal do cálcio, denominado transcaltáquia. A forma activa da vitamina D promove a absorpção de cálcio e fósforo no intestino e a reabsorpção do fósforo no túbulo proximal renal. Através do aumento da concentração de cálcio extracelular controla, indirectamente, a secreção de paratormona. A redução da calcemia determina o aumento da paratormona que estimula a reabsorpção tubular de cálcio, promove a mobilização de cálcio ósseo e estimula a formação de 1,25(OH)2-vitamina D nos condrócitos das zonas proliferativas e hipertrófica, onde promove o aumento da concentração de cálcio, estimula a produção de interleucinas 1α e 1β, e promove a proliferação celular. Existem receptores para a vitamina D em linfócitos ( T e B ) , monócitos, adipócitos, hipófise, ovários, testículos, mamas, próstata, timo e músculo cardíaco.
A vitamina D pode aparecer em concentrações baixas por vários factores:
- redução dos metabolitos circulantes por exposição insuficiente à luz UVB
- síndromes de má absorpção como a doença de Crohn
- metabolismo anormal, nomeadamente em hepatopatias crónicas, insuficiência renal crónica, acidose sistémica ou uso de anticonvulsivantes
- genéticos, sejam dependentes da vitamina D tipo I, pela mutação do gene da enzima 1-α-hidroxilase ( autossómica recessiva ) ou seja dependente da vitamina D tipo II ou resistente à vitamina D por mutação do gene do receptor da vitamina D ( autossómica recessiva ) ou defeitos da proteína transportadora da vitamina D ( DBP ) ou do seu receptor, a megalina ( 1-α-hidroxilase , VDR, DBP e megalina )
O envelhecimento é um factor causador de alterações no metabolismo da vitamina D, devido à diminuição da capacidade de síntese cutânea, redução da hidroxilação hepática e renal, redução da concentração e função dos receptores intestinais e da absorpção intestinal associada à menor exposição solar e menor ingestão de vitamina D.
O desiquilibrio, entre a actividade formadora dos osteoblastos e a actividade reabsorptiva dos osteoclastos, resulta em perda de massa óssea e fragilidade esquelética, contribuindo para a fisiopatologia da osteoporose. A paratormona e a calcitonina são os principais reguladores da homeostase do cálcio e respondem à calcémia. A baixa da calcémia induz a produção de paratormona, enquanto que a sua elevação diminui a produção de paratormona. A calcitonina actua diminuido a calcémia por estimular a actividade osteoblástica.
A pele é o único local produtor de vitamina D. A pró-vitamina D, ou 7-dehidrocolesterol, é produzida na derme e epiderme. A pró-vitamina D, pela acção dos raios UVB, transforma-se em pré-vitamina D e esta forma homodímeros em 24 horas, transformando-se em vitamina D. Este processo, por ocorrer junto do leito capilar, não depende da temperatura externa ao corpo humano. Todos os derivados do colecalciferol são lipossolúveis e circulam ligados a uma α-globulina, a proteina ligadora da vitamina D ( DBP ). Em menor quantidade, a vitamina D também circula ligada à albumina.
A vitamina D, da dieta alimentar, é absorvida no intestino, ligada a quilomicrons e assim é levada ao fígado, a partir de onde o metabolismo da vitamina D ingerida é igual ao da sintetizada no organismo.
A principal função da vitamina D é manter constantes os níveis do cálcio, tanto intracelular como extracelular. Na manutenção da massa óssea, a vitamina D activa permite a mineralização óssea normal e mobiliza cálcio do osso para a circulação. Participa da maturação do colagéneo e da matriz celular. Os osteoclastos são estimulados pela vitamina D, indirectamente, pela acção da própria vitamina D nos osteoblastos e osteócitos que produzem várias citoquinas, a mais conhecida, uma citoquina da família do α-TNF, o factor estimulador osteoclástico.
A vitamina D tem também acção sobre a regulação do magnésio, libertação da insulina pelo pâncreas, secreção da prolactina pela hipófise, manutenção da musculatura esquelética e alguma participação na depuração da creatinina endógena. Actua, a vitamina D, também de forma parócrina ( efeito parócrino tem função de suprir necessidades dum conjunto de células adjacentes por uma grande concentração de hormonas sem comprometer outras células do corpo com uma possível toxicidade ) na pele inibindo a proliferação de queratinócitos e fibroblastos e estimula a diferenciação terminal dos queratinócitos. O calcitriol induz a diferenciação das células T e B, reduz a capacidade das células T de produzirem interleucina 2 e aumenta a percentagem de células capazes de produzirem interleucinas 13 ou 6. Inibe também a produção das imunoglobulinas. Estimula a diferenciação dos monócitos em macrófagos induzindo-os a formar interleucinas.
Alterações da expressão genética do VDR , 25-hidroxilase da vitamina D e do calcitriol estão implicadas na inibição da carcinogênese particularmente do cancro da mama, melanoma, leucemias, carcinoma da próstata e intestino.
A semi-vida sérica da 25-OH-vitamina D é de 3 semanas e o seu doseamento é o marcador ideal das reservas de vitamina D no organismo. O marcador por excelência da suficiência da vitamina D é o aparecimento de hiperparatiroidismo.
Factores de risco para a hipovitaminose D
A exposição aos raios solares , e nomeadamente às radiações UVB, é essencial à formação da vitamina D, e a sua falta é o mais importante factor de risco de aparecimento de hipovitaminose D. O Inverno, por si só, pela falta de luz solar, é um factor de risco da hipovitaminose D. Uso excessivo de roupas, altas latitudes, uso de protectores solares e confinamento em locais onde não há exposição à luz solar, por serem factores que levam à pouca exposição à luz UVB, são factores de risco de hipovitaminose D. Também, por causarem diminuição da capacidade de sintetizarem vitamina D pela pele, o envelhecimento, o fototipo, a raça amarela ou negra são outros factores de risco. Doenças renais, hepatopatias e insuficiência cardíaca podem actuar como factores de risco da hipovitaminose D.
A vitamina D actua, como foi dito atrás, no pâncreas, nas células β pancreáticas, sendo essencial para a libertação da insulina como resposta à glicemia e para a manutenção da tolerância à glicose.
A actuação da vitamina D nas células β-pancreáticas pode ser mediada pela ligação da forma activa da vitamina D ao receptor da vitamina D ( VDR ) ou através da conversão de 25-OH-vitamina D em
1,25-(OH)2-vitamina D pela acção da 1-α-hidroxilase presente nas células β pancreáticas. O principal mecanismo de acção da vitamina D sobre a libertação por exocitose da insulina , está relacionado com a activação de endopeptidases cálcio dependentes que promovem a clivagem que facilita a conversão da molécula de pró-insulina em insulina.
Também o cálcio citoplasmático é importante no metabolismo da glicose nas células β-pancreáticas, o qual desempenha importante papel na sinalização da concentração da glicose circulante. A vitamina D melhora a sensibilidade insulínica. Também, porque a vitamina D regula as concentrações extracelulares do cálcio e o fluxo deste ião através das membranas plasmáticas das células β-pancreáticas, a vitamina D afecta a secreção e sensibilidade à insulina indirectamente.
Muitos estudos revelam que a vitamina D pode ter acção na génese da diabetes, dado que aquela vitamina tem acção no metabolismo da glicose/insulina.
O receptor da vitamina D ( VDR ) é encontrado na mucosa intestinal e pertence à família dos receptores das hormonas esteroides/tiroideias. É um receptor intracelular, cuja proteína apresenta 3 partes distintas:
- domínio N-terminal, DNA-ligante, com 2 dedos de zinco
- domínio activo C-terminal ligante
- região extensa, não estruturada, que liga aqueles 2 domínios funcionais
O mecanismo de acção do VDR baseia-se no conhecimento de uma sequência específica de DNA, chamada elemento responsivo à vitamina D. Este sítio de ligação, existente em muitos genes, permite o reconhecimento e acoplamento do VDR após heterodimerização com o receptor X do ácido retinóico que, por sua vez, irá estimular ou inibir a transcripção dos genes de interesse.
Os níveis de expressão do gene do VDR são regulados pela 1,25-(OH)2-vitamina D. A regulação do VDR é feita por várias hormonas, incluindo a paratormona, ácido retinoico e glicocorticoides. O VDR apresenta-se nos tecidos envolvidos na homeostase do cálcio e nos envolvidos nos processos de regulação do metabolismo da glicose, como músculo e células β-pancreáticas.
Inúmeros estudos referem que as concentrações de vitamina D, em indivíduos obesos, são inferiores às dos indivíduos normoponderais ou magros, e são inversamente associados com tensão arterial, concentração sérica da glicose em jejum e concentração sérica da insulina. Desta forma, níveis baixos de vitamina D podem influenciar o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular.
A síntese extra-renal da 1,25-(OH)2-vitamina D actua de forma parócrina na regulação, proliferação, maturação e apoptose celular. Assim sendo, influencia o desenvolvimento das doenças auto-imunes, cardiovasculares e neoplásicas.
Toda a acção biológica da vitamina D depende da sua ligação no receptor da vitamina D ( VDR ), um factor de transcripção dependente do ligando e que pertence à família dos receptores nucleares para hormonas esteroides/tiroideias.
A produção extra-renal da vitamina D é independente dos mecanismos que regulam a síntese renal e está sujeita a regulação por citoquinas e factores de crescimento locais. Desta forma, a sua concentração tecidular depende fundamentalmente da síntese local pelas células que expressam CYP27B1 ( 1-α-hidroxilase ). A vitamina D produzida localmente, actua de forma parócrina/autócrina, e uma vez concluída a sua função é degradada em metabolitos inactivos , não influenciando os níveis circulantes da forma activa da vitamina D.
A vitamina D inibe a proliferação celular, induz a diferenciação das células e a sua apoptose, assim como diminui a angiogénese, contribuindo desta forma para a inibição da carcinogénese. Possui também efeitos imunomoduladores directos sobre as células do sistema imunológico, contribuindo para a regulação da resposta imune inata e adaptativa. As doenças cardiovasculares também são influenciadas pela vitamina D, pelas acções desta vitamina anti-inflamatórias e anti-proliferativas sobre as células musculares lisas, inibição da síntese renal da renina e regulação da função das células β-pancreáticas.
A vitamina D tem várias acções imunológicas. As células apresentadoras de antigéneos e os linfócitos T e B respondem à forma activa da vitamina D, assim como são capazes de a sintetizar.
A vitamina D inibe a diferenciação dos monócitos em células dendríticas imaturas, e a sua maturação terminal, induzindo células com propriedades tolerogénicas. Também inibe a secreção, pelas células dendríticas, de citoquinas importantes para o recrutamento e activação dos linfócitos Th1 ( estas células estão implicadas na doença de Crohn ) como a IL-12 e dessa maneira a propagação da resposta imunológica celular. A vitamina D, para além de inibir a IL-12 estimula a produção de IL-10 que inibe a resposta Th1. A vitamina D induz a formação de células T reguladoras CD4+ e CD25+, aumenta a capacidade supressora promovendo a tolerância aos auto-antigéneos e ao transplante.
A vitamina D tem acção extensa sobre as células dendríticas. Inibe a proliferação dos Th1 e produção de citoquinas pró-inflamatórias ( IL-2, γ-interferão e α-TNF ) induzidos por antigéneos e promove a diferenciação de linfócitos Th2 ( intervenientes na colite ulcerosa ) e a secreção de citoquinas anti-inflamatórias ( IL 10 ).
Nas inflamações cutâneas a vitamina D, produzida localmente pelas células dendríticas da epiderme, influencia o recrutamento dos linfócitos T.
Os níveis de concentração sérica de vitamina D, para além de poderem relacionar-se com o aparecimento das doenças auto-imunes, também se relacionam com as exacerbações, sendo significativamente mais baixas as concentrações de vitamina D durante a exacerbação do que nos períodos entre as crises.
A vitamina D actua nos receptores da vitamina D das células normais , bem como nos das células neoplásicas, regulando o ciclo celular e desempenha acções favoráveis à inibição da carcinogénese por meio de múltiplos mecanismos biológicos. Por acção sobre os factores de crescimento, proto-oncogéneos e genes supressores tumorais, induz a apoptose, a diferenciação e inibe a proliferação celular, bem como a angiogénese , a invasão e a metastização tumoral.
Níveis séricos de vitamina D relacionam-se inversamente com o risco de cancro colorretal, tendo-se demonstrado que valores de 33 ng/ml se associam a uma incidência 50% menor de cancro colorretal.
A deficiência de vitamina D, ao nível do aparelho cardiovascular, é considerada um importante factor de risco, pois predispõe à inflamação vascular crónica, hipertensão arterial, pré-eclâmpsia, diabetes tipo II, hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca congestiva. A vitamina D inibe os processos envolvidos na calcificação e proliferação do músculo liso vascular. Regula negativamente o sistema renina-angiotensina, tendo desta forma acção sobre a tensão arterial.
Níveis séricos de vitamina D inferiores a 30 ng/ml associam-se a maior prevalência de doenças cardiovasculares ( doença coronária, enfarte de miocárdio, insuficiência cardíaca e AVC ).
A concentração sérica mínima de vitamina D de 20 ng/ml é necessária para atingir a concentração sérica óptima da paratormona e prevenir as consequências de hiperparatiroidismo secundário. Mais recentemente, verificou-se que o nível de vitamina D necessário para obter um plateaux da concentração sérica de paratormona é de 29.8 ng/ml de vitamina D.
Diversos estudos concluiram que as concentrações séricas de vitamina D se podem distribuir da seguinte forma:
- deficiência < 20 ng/ml
- insuficiência 21 – 29 ng/ml
- suficiência > 30 ng/ml
Outra classificação distribui os valores séricos da vitamina D da seguinte forma:
- deficiência < 10 ng/ml
- insuficiência 10 – 19 ng/ml
- hipovitaminose D 20 – 29 ng/ml
- suficiência > 30 ng/ml
A semi-vida circulante da 1,25(OH)2-vitamina D é de 4-6 horas e a sua concentração de cerca de 1000 vezes menor que a concentração da 25-OH-vitamina D.
A produção local, extra-renal, de 1,25-(OH)2-vitamina D envolve regulação de mais de 200 genes, incluindo os envolvidos na produção da renina nos rins, insulina no pâncreas, crescimento e proliferação de células de mùsculo liso e cardiomiócitos.
Os efeitos vasculares da deficiência da vitamina D são muitos e incluem modulação do crescimento e proliferação das células da musculatura lisa, inflamação e trombose.
O deficit de vitamina D correlaciona-se com o cancro da mama, próstata e colorretal, sendo que vários estudos apontam para o efeito protector da vitamina D nestes e noutros cancros.
Quando há baixa da concentração sérica de cálcio, a 25-OH-vitamina D, através da estimulação do VDR, induz o aumento da expressão do ligante NF-kB na membrana plasmática do osteoblasto. Este, por sua vez, ligar-se-à ao RANK na membrana plasmática dos pré-osteoclastos, o que induz a sua diferenciação em osteoclastos maduros capazes de aumentar a reabsorpção óssea.
A 1,25-(OH)2-vitamina D pode estar em níveis normais em doentes com sinais de osteomalacia leve a moderada, pois quando ocorre insuficiência ou deficiência de vitamina D, há aumento dos níveis de paratormona que levam a uma maior conversão de 25-(OH)-vitamina D em 1,25-(OH)2-vitamina D, acentuando-se, ainda mais, a deficiência de vitamina D. Adicionalmente a 1,25-(OH)2-vitamina D tem uma semi-vida menor ( 4-6 horas ) do que 25-OH-vitamina D ( 2-3 semanas ) e a concentração sérica não corresponde à sua produção celular, principalmente nas células renais.
Não existe, ainda, consenso, em relação aos níveis de 25-OH-vitamina D. Os níveis de 25-OH-vitamina D são inversamente proporcionais aos níveis de paratormona até os níveis de 25-OH-vitamina D atingirem os 40 ng/ml, concentração na qual os níveis de paratormona atingem o nível máximo. Ocorre aumento do transporte de cálcio no intestino até os níveis de 25-OH-vitamina D atingirem 32 ng/ml. Desta forma consideram-se níveis deficientes de vitamina D quando está abaixo de 20 ng/ml, insuficientes se os níveis estão entre 20 ng/ml e os 29 ng/ml e níveis suficientes quando estes estão acima de 30 ng/ml.
O VDR é uma proteína pertencente à superfamília dos factores reguladores transcripcionais de acção trans, composta por receptores de esteroides e hormonas da tiroide.
A acção da vitamina D dá-se por meio de um receptor nuclear específico, o VDR, que regula, a transcripção génica, pela ligação aos elementos responsivos de vitamina D na região promotora dos genes alvos. Dentre os factores controlados pelo VDR estão os genes da paratormona, controlados negativamente, e os da osteocalcina e as proteínas ligantes do cálcio no intestino e rins, onde tem controlo positivo.
O VDR é expresso em muitos tecidos, mas está principalmente no intestino onde a vitamina D exerce a sua função principal que é aumentar a absorpção de cálcio e fósforo.
http://www.youtube.com/watch?v=onSPZ0aBUKM&feature=related
A densidade mineral óssea pode estar alterada devido à interacção entre o gene VDR e factores ambientais, tais como a actividade física. No entanto, em estudos realizados, apenas o genótipo bb, do polimorfismo BsmI da região 3’ do VDR, apresenta acréscimo significativo da densidade mineral óssea lombar em comparação com o grupo controlo composto por portadores do mesmo genótipo.
O VDR é expresso em vários tecidos e, quando este se encontra na sua forma activada, modula a expressão de diversos genes. Estes incluem variações dos níveis circulantes de 1,25-(OH)2-vitamina D, variações na densidade mineral óssea, secreção e sensibilidade à insulina em resposta a glicose, susceptibilidade à diabetes tipo 1 e tipo 2, obesidade, dislipidemia e hipertensão arterial.
A forma activa da vitamina D, a 1,25-(OH)2-vitamina D, não é indicada para a finalidade de mensurar as concentrações séricas por várias razões:
- as concentrações séricas de 1,25-(OH)2-vitamina D são rigidamente mantidas em concentrações normais
- as concentrações plasmáticas da 25-OH-vitamina D são cerca de 1000 vezes as concentrações da 1,25-(OH)2-vitamina D
- a hidroxilação da 25-OH-vitamina D a 1,25-(OH)2-vitamina D ocorre em vários tecidos, não renais, cobrindo as necessidades básicas
- a semi-vida da 1,25-(OH)2-vitamina D é de cerca de 4-6 horas, enquanto que a semi-vida da 25-OH-vitamina D é de cerca de 2-3 semanas.
A deficiência da vitamina D dificulta a capacidade das células β pancreáticas em converter a pró-insulina em insulina. Verifica-se baixa concentração de 25-OH-vitamina D em indivíduos intolerantes à glicose e/ou diabéticos. Com o aumento da concentração de 25-OH-vitamina D, verifica-se também um aumento da sensibilidade à insulina e sua secreção aumentada. Estudos apontam para que uma das funções do VDR é a homeostase da glicose. Está bem estabelecida a presença de VDR em células β pancreáticas, sendo que as variações alélicas do gene VDR modulam a função da célula β, de modo que numa população de risco para a diabetes tipo 2 os polimorfismos do gene VDR influenciam a secreção de insulina em resposta à PTGO. Sugere-se também que a secreção de insulina em resposta à sobrecarga oral de glicose se correlaciona com os níveis de mRNA do VDR dos monócitos.
Concentração de Vitamina D
1 ng/ml = 2.496 nmol/l
Especula-se que a insuficiência da vitamina D não seja apenas consequência da menor exposição ao Sol, em obesos, mas também um dos factores que desencadeiam o acúmulo da gordura corporal
Obesidade ======== Insuficiência da vitamina D
Uma das causas da deficiência de 25-OH-vitamina D, em indivíduos obesos e com diabetes tipo 2, pode estar ligada ao depósito de vitamina D nos adipócitos, diminuindo a sua biodisponibilidade e accionando o hipotálamo, para desenvolver uma cascata de reacções que resulta no aumento da fome e diminuição do gasto energético. A correlação entre a concentração sérica de 25-OH-vitamina D e a gordura corporal está bem evidenciada. Também a forma activa da vitamina D, 1,25-(OH)2-vitamina D, quando elevada, desencadeia um mecanismo de feed-back negativo à síntese de 25-OH-vitamina D no fígado.
Nos adipócitos, in vitro, a paratormona e a 1,25-(OH)2-vitamina D podem elevar a concentração intracelular de cálcio, o que impede a lipólise induzida pelas catecolaminas e promove a expressão da ácido gordo sintase, o que contribui para o acúmulo de gorduras.
Concentrações nanomoleculares de 1,25-(OH)2-vitamina D, em pré-adipócitos, podem inibir a adipogénese e reduzir o acúmulo de tiacilglicerol em até 50% comparativamente com células controlo diferenciadas.
Este facto está em consonância com a teoria de que a influência de 1,25-(OH)2-vitamina D pode ser exercida antes da transição de pré-adipócito para adipócito, altura em que existe maior disponibilidade de VDR.
A vitamina D também tem acção sobre a tensão arterial, como se teoriza pelo facto de os valores de tensão arterial sistólica e diastólica estarem positivamente associados à distância ao Equador e, portanto, à diminuição de exposição ao Sol e, supostamente, menor concentração de 25-OH-vitamina D.
A hipertensão ocorre principalmente pela activação inadequada do sistema renina-angiotensina. Diversos estudos demonstram que os níveis séricos da 1,25-(OH)2-vitamina D se correlacionam negativamente com a tensão arterial ou com a actividade da renina plasmática, tanto em normotensos como em hipertensos.
A acção da 1,25-(OH)2-vitamina D, influenciando a expressão génica, ocorre por meio da VDR que se encontra em várias células e tecidos, tais como o aparelho justaglomerular. A supressão da expressão da renina pela 1,25-(OH)2-vitamina D, in vivo, é independente da paratormona e do cálcio. A 1,25-(OH)2-vitamina D, além de inibir a expressão da renina no aparelho justaglomerular, também bloqueia a proliferação da célula vascular muscular lisa. A suplementação de 1,25-(OH)2-vitamina D regula o sistema renina-angiotensina. Verificou-se que a administração de 1,25-(OH)2-vitamina D reduziu a tensão arterial, para além da interferência que exerceu na actividade da renina plasmática e níveis de angiotensina II.
Foi verificado, em vários estudos, existir associação entre a presença de polimorfismo no gene VDR e alterações do metabolismo lipídico, mais especificamente, nas concentrações séricas do HDL, colesterol e triglicerídeos.
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