Leucotrienos e lipoxinas

Leucotrienos e Lipoxinas

Lipoxinas são anti-inflamatórios eicosanóides, sintetizados através da interacção da lipoxigenase sobre o ácido araquidónico. As acções anti-inflamatórias das lipoxinas são parcialmente função da sua capacidade de inibição das acções dos leucotrienos.

Existem 3 vias de síntese das lipoxinas a partir do ácido araquidónico. A via clássica, que implica a actividade do 5-LOX nos leucócitos seguida pela acção da 12-LOX nas plaquetas. A segunda via, é a via na qual a acção da 15-LOX das células epiteliais se faz sentir seguida da acção da 5-LOX dos leucócitos. A terceira via, ou via da aspirina, é aquela na qual a aspirina actua na COX-2, no epitélio respiratório, nas células endoteliais ou nos monócitos, com produção de 15-epi-lipoxina com subsequente acção da 5-LOX para produção de lipoxinas.

Doses baixas de aspirina levam a efeitos anti-inflamatórios devidos à sua capacidade de activar a síntese de lipoxinas ( LXA4, LXB4 ); já doses altas de aspirina não actuam sobre a síntese das lipoxinas.

Como se vê, na figura, as duas vias clássicas para a síntese das lipoxinas resultam das acções do 15-LOX das células epiteliais e das 5-LOX leucocitárias ou pela acção combinada do 5-LOX leucocitário seguida da acção da 12-LOX plaquetária. A outra via é a via da acção da aspirina com síntese das lipoxinas epiméricas, 15-epi-LXA4 e 15-epi-LXB4, via na qual há activação de leucócitos, geralmente polinucleares, que actuam sobre o endotélio.

As lipoxinas são potentes anti-inflamatórios eicosanóides, que actuam de forma antagónica aos eicosanóides pró-inflamatórios leucotrieno A4 e também PgE2 e tromboxano A2.

Os leucotrienos A4 e B4 promovem o relaxamento da vasculatura ( aórtica e pulmonar ). Lipoxinas e epi-lipoxinas inibem a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares, vasopermeabilidade mediada pelos polimorfonucleares e a adesão e migração dos polimorfonucleares ao endotélio vascular.

A lipoxina também actua pelo bloqueio da expressão do gene da IL-8, interleuquina com acção sobre a migração leucocitária, acção da α-TNF e a síntese de βTGF ( transforming groth factor β ).

A LXA4, em alguns tecidos, leva à produção de PgI2 e óxido nítrico.

Os leucotrienos são sintetizados predominantemente pelos mastócitos, macrófagos, eosinófilos e basófilos a partir do ácido araquidónico.

Os leucotrienos sintetizados a partir do ácido araquidónico são o LTA4 ( instável ) que é rapidamente convertido em LTB4 e LTC4 pela acção de uma hidrolase ou da sintetase LTC4, respectivamente. O LTC4 é transportado activamente ao exterior da célula, onde se metaboliza a LTD4 e, posteriormente, LTE4. Os leucotrienos C4, D4 e E4 possuem um radical cisteína e, por isso, se chamam cisteinil-leucotrienos, sendo que estes têm 2 tipos de receptores, nomeadamente receptor para LTB4 e receptor para cisteinil-leucotrienos. Os receptores cisteinil-leucotrienos têm 2 subtipos sendo um bloqueado pelos antagonistas ( receptores CisLT1 ) e um subtipo resistente ao bloqueio ( receptores CisLT2 ).

O receptor para LTB4 foi encontrado em placas ateroscleróticas, pelo que se acredita estar relacionado com a patogenia da aterosclerose. Processos inflamatórios, como alergia ou asma, têm os leucotrienos envolvidos na sua patogenia.

Especula-se haver incremento da actividade de 5-LOX em doenças neurológicas como a depressão e ansiedade.

Na síntese dos leucotrienos, a etapa chave é a síntese de 5-HPETE, pela acção do 5-LOX, a partir do ácido araquidónico libertado dos fosfolípidos da membrana pela fosfolipase A2. As lipoxigenases ( 5-LOX, 12-LOX e 15-LOX ) constituem uma família de enzimas citoplasmáticas que oxidam o ácido araquidónico. O constituinte principal é a 5-LOX que promove a bioformação dos leucotrienos.

Ao contrário das LOX's, as COX's estão em todas as células excepto nos eritrócitos maturos e têm por função a ciclização seguida de oxidação do substracto, produzindo as prostaglandinas intermediárias PgG2 e PgH2, percursoras das prostaglandinas e tromboxanos.

Os leucotrienos C4, D4 e E4 resultam da adição do glutatião ao LTA4 pela glutatião-S-transferase e são potentes mediadores da inflamação. O LTA4 também pode originar o LTB4, que é um potente quimiotático. Os leucotrienos, ao contrário das prostaglandinas, não são ubiquitas e apresentam-se fundamentalmente nos pulmões, leucócitos, plaquetas e fígado. Os leucotrienos são potentes mediadores da inflamação local e não são inibidos pelos AINE's.

Uma consequência potencial do bloqueio das COX's pelos AINE's é o aumento da produção dos leucotrienos a partir do ácido araquidónico, por este não ser metabolizado com vista à formação de prostaglandinas. A hipersensibilidade à aspirina está relacionada com este desvio da rota de metabolização do ácido araquidónico, já que os leucotrienos são mais inflamatórios que os produtos da prostaglandina H sintase.

Estes fármacos alteram a resposta imunitária, seja celular ou humoral, e podem suprimir outros mediadores da inflamação diferentes das prostaglandinas.

Os AINE's alteram a resposta inflamatória inibindo a activação dos neutrófilos com consequente libertação das enzimas celulares inflamatórias como colagenase, elastase, hialuronidase e outras. Os AINE's também intervêm na imunomodelação, pois várias prostaglandinas e leucotrienos são imunomodeladores. A PgE2, pela sua inibição, leva a um aumento da imunidade celular.

Os corticóides inibem a libertação do ácido araquidónico dos fosfolípidos da membrana, diminuindo os produtos, tanto da COX como da LOX. Em pessoas sensíveis, a aspirina e os AINE's apresentariam acção farmacológica inibitória sobre a actividade da prostaglandina sintetase, inibindo as COX-1 e COX-2 em todas as células, resultando na interrupção da síntese da PgE2 e seus efeitos modeladores nas células inflamatórias e superprodução de cisteinil-leucotrienos ( Cis-LT ) pelo direccionamento para a via da LOX.

A resposta imune ocorre quando as células imunocompetentes se activam ante organismos estranhos ou substâncias antigénicas libertadas durante a resposta inflamatória aguda ou crónica. O resultado deste processo pode ser benéfico, pois os organismos invasores são fagocitados ou neutralizados, ou esse processo ser prejudicial se se conduz a um processo inflamatório crónico sem resolução do processo prejudicial subjacente. A inflamação crónica implica a libertação de mediadores não proeminentes na resposta aguda, nomeadamente interleucinas ( IL-1, IL-2, IL-3 ), α-TNF, interferãos e factores de crescimento derivados das plaquetas. A lesão celular na inflamação leva à libertação de enzimas lisosómicas leucocitárias, ao que se segue a libertação de ácido araquidónico dos fosfolípidos da membrana por acção da fosfolipase A2. Os eicosanóides actuam directamente no processo inflamatório e derivam do ácido araquidónico.

A acção das LOX's sobre o ácido araquidónico dá origem aos ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos ( HPETES ) que originam derivados hidróxidos e leucotrienos.

A 5-LOX encontra-se nas células inflamatórias ( neutrófilos, mastócitos, basófilos, macrófagos e eosinófilos ). Esta enzima, 5-LOX, origina a LTA4 que se converte em LTB4 ou em LTC4 ( esta última se se conjuga com glutatião ) e esta por sua vez origina LTD4 e LTE4 pela acção das peptidases.