Clostridium
difficile
No
intestino vivem, simbioticamente, triliões de microrganismos que
constituem a flora intestinal, a maioria dos quais são bactérias.
Tratamento com antibióticos ou com quimioterapia é potencialmente
perigoso, pois alguns dos microrganismos da microbiota intestinal
podem provocar infecções graves, como é o caso do Clostridium
difficile, uma vez que há
destruição de outras bactérias e assim uma disbiose da flora
intestinal. Estas infecções provocadas por estes microrganismos da
flora intestinal normal, que geram patologia, podem ser muito graves.
Como resultado destas bactérias, o doente desenvolverá diarreia que
pode originar inflamação do cólon, ou enterocolite, podendo
ocasionar até mesmo ruptura da parede e perfuração.
Doentes
infectados com Clostridium difficile estão
altamente recomendados para evitar contactos por forma a não
transmitirem a doença.
Clostridium
difficile é uma bactéria gram
positivo, formadora de esporos, causadora de diarreia associada a
antibioticoterapia que, sendo um componente minor da flora
intestinal, sofre um supercrescimento quando o doente é submetido a
terapêutica com antibióticos. Infecção por C.difficile
é a causa mais frequente de colite pseudomembranosa que, em várias
ocasiões, podem desencadear um megacólon tóxico, doença que pode
fazer perigar a vida.
Infecção
por C.difficile é um
problema cada vez maior em estabelecimentos de saúde, sendo que se
contabilizam em cerca de 14000 mortos por ano nos Estados Unidos.
C.difficile
num intestino que sofreu um processo de destruição das outras
bactérias que constituem a microbiota normal colónica, usualmente
após antibioterapia, multiplica-se exponencialmente e dá origem a
uma superinfecção por C.difficile.
Estas bactérias libertam toxinas que podem provocar meteorismo,
diarreia e dor abdominal que pode ser grave. Sintomatologia latente
da infecção por C.difficile
pode semelhar a sintomatologia gripal ou um síndrome do cólon
irritável.
As
toxinas A e B do C.difficile
glicosilam a proteína Rho provocando a remodelação do
citoesqueleto, ruptura das tight-juntions e desprendimento das
células epiteliais da membrana basal. Adicionalmente, ambas as
toxinas levam à libertação de citoquinas pró-inflamatórias,
provocando intensa resposta imune com recrutamento de neutrófilos e
monócitos.
Durante
a progressão da infecção aguda por C.difficile
no hospedeiro, esta bactéria inicia o ciclo esporulativo com
libertação de esporos para o ambiente colónico, donde
posteriormente sairão para o meio ambiente à volta.
Interessante
o facto de que apesar da sua extrema resistência a factores
externos, os esporos de C.difficile
apenas germinam na presença de ácido cólico ou do derivado ácido
taurocólico e certos amino-ácidos como l-glicina e l-histidina.
Família
de sais biliares, como o ácido quenodesoxicólico, possui muito
maior afinidade pelo receptor de germinação dos esporos de
C.difficile
comparativamente com os ácidos cólicos e derivados e, dessa forma,
actuam como inibidores da germinação. De referir que os esporos que
germinam no cólon são inibidos pela presença de oxigénio.
A
antibioterapia, ao alterar a microbiota intestinal capaz de
metabolizar os sais biliares primários, produz um incremento
significativo nos níveis de ácido cólico ou derivados, que
acoplado a uma diminuição da microflora intestinal competitiva
permite que os esporos de C.difficile,
presentes no epitélio colónico, germinem, proliferem, colonizem
nichos vários e libertem toxinas, levando ao quadro clínico da
infecção por C.difficile.
As
cepas de C.difficile
podem produzir ou não toxinas. As cepas toxigénicas possuem uma
ilha genómica chamada locus de patogenecidade ( PaLoc ). A maioria
destes locus de patogenicidade têm 5 genes, sendo que um deles
codifica a enterotoxina A e outro a enterotoxina B. Estas toxinas
penetram nas células epiteliais glicosilando a proteína Rho e causando a desagregação da actina, com alteração do citoesqueleto, bem como
degradação das tight-juntions, por redistribuição da ocludina, com
consequente alteração da arquitectura da barreira epitelial.
A
toxina A adere à gp96 do epitélio colónico, sendo translocada ao
citoplasma, provocando libertação de citoquinas pró-inflamatórias
como leucotrienos, PgE2, α-TNF,
e activa IL-1 e IL-6 pelos monócitos que incrementam a migração
neutrófilica.
Ambas
as toxinas, A e B, activam os nervos entéricos, provocando elevada
produção de neuropéptideos, incluindo substância P ( SP ) e
neurotensina ( será provavelmente a razão da acção de S.
boulardii ) e produzem elevada
secreção de cloreto nas células epiteliais intestinais com
consequente secreção de fluidos e diarreia.
A cepa 027,
hipervirulenta, possui uma delecção de 12-39 pares de bases no
receptor de toxina C produzindo um aumento dos níveis da produção
de toxinas na fase estacionária.
Nas
etapas iniciais da colonização, C.difficile
produz uma remodelação da superfície celular mediante a expressão
de factores toxigénicos auxiliares de virulência, permitindo
eficiente colonização das superfícies colónicas. O C.difficile
está coberto por proteínas superficiais, algumas com maior
relevância como a surface layer, que promovem a aderência ao
epitélio intestinal e podem ajudar a evadir ao sistema imune.
A principal função
da microflora gastrointestinal é impedir a colonização colónica
por microrganismos patogénicos, por competição pelos nichos
ecológicos e substractos metabólicos. O metabolismo microbiano
também fornece importante fonte de energia para a parede intestinal,
atingindo cerca de 50% das necessidades diárias, através da
fermentação de carbohidratos e ácidos orgânicos.
Nem
todos os probióticos possuem a capacidade de colonização e, neste
caso, está o Saccharomyces
boulardii que actua de forma
ainda desconhecida mas que pode ser por interferência no sistema
nervoso ou imune intestinais, favorecendo a produção de compostos
inibidores como bacteriocinas ou seus metabolitos ( ácidos gordos de
cadeia curta, ácido láctico, ácido acético, peróxido de
hidrogénio, etc.), hormonas, neuropéptideos, citoquinas, etc. que
influenciam na secreção de água e electrólitos através do
epitélio intestinal.
O chá verde tem propriedades bifidogénicas, estimulando o crescimento das bifidobactérias, e tem também acção sobre os clostridia, diminuindo o seu crescimento.
A infecção por
C.difficile causa sintomatologia que pode variar de diarreia
ligeira até colite que pode ameaçar a própria vida do doente.
Nos adultos deve-se
suspeitar desta situação quando o doente apresenta diarreia de
fezes líquidas após exposição recente à antibioterapia, com dores
abdominais, febre que pode ser alta, e um odor particular das fezes.
Exposição a
medicação supressora da acidez é um outro facto importante no
desencadear da infecção por C.difficile.
Os esporos do
C.difficile são muito resistentes aos produtos de limpeza (
excepto a lixívia ) e permanecem viáveis por longos períodos de
tempo.
C.difficile
são bactérias móveis, ubiquitas na Natureza, que coram de gram
positivo e mostram óptimo crescimento em agar-sangue, em meio
anaeróbio. C.difficile é uma bactéria comensal presente no
intestino de 2-5% da população adulta.
Múltiplas toxinas
são produzidas por esta bactéria, nomeadamente enterotoxina e
citotoxina, ambas causadoras de diarreia e inflamação intestinal.
Tratamento com
antibióticos para C.difficile pode ser difícil, devido à
resistência aos antibióticos e a factores fisiológicos dos
próprios C.difficile ( formação de esporos, efeitos
protectores da pseudomembrana ).
Os lactobacilus também têm importante acção no combate à C.difficile uma vez que sendo bactérias produtoras de ácido láctico, diminuem o pH do ambiente colónico, e assim tornam o meio ambiente desfavorável para a sobrevivência dos C.difficile.
A via de transmissão
de pessoa para pessoa é a via fecal-oral. Os esporos são
resistentes a materiais de limpeza alcoólicos e sobrevivem em muitos
meios por muito tempo. Uma vez os esporos ingeridos, e devido à sua
resistência aos ácidos, passam o estômago intactos, germinando e
multiplicando-se no cólon, expostos aos ácidos biliares.
Os antibióticos
mais associados a diarreia por C.difficile são os
fluoroquinonas, cefalosporinas, carbapenemes e clindamicina.
Antibióticos, principalmente os de largo espectro, destroem a flora
normal intestinal facilitando um sobrecrescimento do C.difficile.
As infecções por
C.difficile são predominantemente nosocomiais, embora infecções
adquiridas na comunidade estejam em crescendo. Admite-se que doentes,
internados por 2 semanas, sejam infectados numa taxa de 13%, que sobe
para 50% com um internamento de 4 semanas ou mais.
As taxas crescentes
de infecção na comunidade associam-se com a medicação que suprime
a produção ácida gástrica ( antagonistas dos receptores H2
aumentam o risco em 1.5 vezes e inibidores da bomba de protões fazem
subir o risco em 1.7 vezes ).
O diagnóstico de
infecção por C.difficile usa vários métodos, nomeadamente:
- Detecção directa das toxinas nas fezes
- Imunoensaios para detecção do antigéneo pelo teste da glutamato desidrogenase, teste este com alta sensibilidade, mas que não diferencia estirpes toxigénicas de não toxigénicas
- Ensaio de citotoxicidade: a toxina do C.difficile tem efeitos citopáticos em cultura celular e a neutralização de um qualquer efeito observado, com anti-soros, é o padrão ouro para os estudos que investigam o diagnóstico de diarreia aguda secundária a C.difficile.
- Ensaio ELISA para toxina: ensaios para as toxinas A e B por ELISA apresentam sensibilidade ( 63-99 % ) e especificidade ( 93-100 % ) elevadas
- Ensaios moleculares para os genes codificadores das toxinas
- Colonoscopia para identificação da presença de pseudomembrana
- Cultura em meio próprio
A combinação de
vários destes métodos, permite o diagnóstico de certeza. Na
caracterização do C.difficile são muito úteis estudos
epidemiológicos feitos por PCR, sendo o método de referência a
ribotipagem por PCR que estuda o RNA ribossómico.
São necessárias 3
amostras diferentes de fezes para excluir a doença, embora a
repetição de colheita de amostra no mesmo episódio de diarreia
seja de pouco valor. Tornou-se mandatório o despiste das toxinas A e
B e não só uma destas toxinas.
Pesquiza de
leucócitos nas fezes, bem como doseamento de lactoferrina fecal, têm
pouco valor no diagnóstico. Técnica de PCR nas fezes para
C.difficile dão resultados de 90% com falsos positivos da
ordem dos 4%.
As pessoas que têm
esta bactéria, naturalmente na flora intestinal, não podem
espalhá-la a menos que esta comece a produzir toxinas. É por isto
que muitas pessoas possuem o C.difficile no organismo e
continuam assintomáticos.
O C.difficile produz, pelo menos, 2 tipos de toxinas: toxina A ( enterotóxica e
citotóxica ) e toxina B ( citotóxica ). A actividade enterotóxica
induz a secreção aquosa intensa e o efeito citotóxico das toxinas
A e B levam ao aumento da permeabilidade vascular, devido à
destruição das ligações intercelulares e posteriormente
hemorragia. As toxinas A e B também induzem à produção de α-TNF
e outras interleucinas pró-inflamatórias associadas à formação
da pseudomembrana.
C.difficile é
uma bactéria naturalmente presente na flora intestinal de 3% dos
adultos e 66% das crianças, sendo que 30% das diarreias provocadas
pela administração de antibióticos são causadas pelo C.difficile.
A incidência da doença em Portugal é de 2-16/100000
internamentos/ano, significativamente mais baixa que em países como
o Canadá ou Estados Unidos. Outros estudos, no entanto, desmentem
estes números, indicando incidência semelhante à mundial. O
aumento da incidência correlaciona-se muito bem com o aumento da
propensão de doentes internados a quem foram prescritos
antibióticos. Verifica-se que o aumento do consumo de antibióticos
carbapenemes está envolvido mais vezes nos casos de diarreia
associada a C.difficile. Também, como já se referiu, os
medicamentos inibidores da bomba de protões são responsabilizados
muito significativamente nos casos de diarreia associada a
C.difficile e mais do que nos casos em que não há a infecção
por C.difficile. Os antibióticos comummente associados a
diarreia por C.difficile ( penicilinas, cefalosporinas,
clindamicina, e fluoroquinolonas ) têm sido ultrapassados pelos
inibidores da bomba de protões e carbapenemes.
O aumento da
incidência também pode ser devida à melhoria da qualidade dos
métodos analíticos, com utilização de imunoensaio.
Como factores de
risco da diarreia associada a C.difficile, para além do uso
de antibióticos, podemos incluir a hospitalização, idade superior
a 65 anos, imunossupressão, doentes com outras morbilidades, doentes
oncológicos, doenças gastro-intestinais, gastrectomizados e doentes
em alimentação entérica. Também, como já referimos atrás, os
inibidores da bomba de protões é um factor de risco importante.
Doença inflamatória intestinal é uma situação que aumenta o
risco desta doença, sendo que devem ser aumentadas as doses
habituais de probióticos administrados a estes doentes nas situações
em que a antibioterapia é ministrada. Estes doentes têm um amplo
leque de sintomatologia, indo desde diarreia aquosa até casos graves
de colite pseudomembranosa, megacólon tóxico ou perfuração do
cólon. Febre, arrepios, dor abdominal sobretudo no hipogastro,
hipercreatininemia e leucocitose apresentam-se em cerca de 50% destes
doentes. O quadro agrava-se, substancialmente, quando surge aumento
do lactato sérico, falência renal, hipertensão, íleo paralítico
ou mesmo choque, surgindo casos que podem ser fatais em 6-30% dos
doentes.
Prevenção
A maneira mais
eficaz de prevenir a diarreia aguda secundária a C.difficile
é um uso absolutamente correcto dos antibióticos.
Probióticos,
nomeadamente lactobacilos e S.boulardii, são úteis na
prevenção de infecções e recorrência das mesmas provocadas por
C.difficile.
Rigoroso controlo
da infecção é requerido para minimizar os riscos de
transmissão. Uso de luvas aquando do manuseamento dos doentes,
lavagem com água e sabão das mãos ajuda a eliminar esporos da
bactéria sendo, no entanto, melhor o uso de lixívia, e uso de
toalhetes descartáveis, todas são técnicas importantes no controlo
da infecção.
Desinfectantes
hospitalares habituais, para além de ineficazes, são também
promotores de formação de esporos e, dessa forma, ajudam ao
disseminar da infecção.
Uso de sistemas de
vapor de peróxido de hidrogénio é importante na esterilização do
ar do quarto dos doentes e tem-se mostrado eficaz na redução do
risco de infecção com taxas de redução da ordem dos 42-52% .
Vacinação
anti-toxoide da C.difficile foi eficaz em estudo limitado.
As estirpes
hipervirulentas possuem uma delecção de pares de bases do gene
repressor tcdC, o que leva a aumento significativo, de 3 a 5 vezes,
nos níveis de produção de toxinas durante a fase estacionária,
factor este que contribui para a elevada virulência destas estirpes.
A estirpe ribotipo 027 é uma das mais virulentas, mas outras existem
como os ribotipos 001, 017, 053, 078 e 106. A estirpe ribotipo 027
produz 16-32 vezes mais toxinas que as restantes estirpes, e essa
toxina é uma toxina binária.
As recorrências da
infecção por C.difficile são da ordem dos 20%, taxa esta
que aumenta após cada recorrência, atingindo mesmo valores de 65%
de recorrência.
O risco de
recorrência sobe com a idade superior a 65 anos, antibioterapia para
outra patologia que não infecção a C.difficile e com
doenças graves subjacentes como insuficiência renal crónica, doença
inflamatória intestinal ou hepatopatia crónica.
Foi verificado que a
suspensão do antibiótico responsável pela infecção por
C.difficile resolve a patologia em 23% dos casos, sendo também
necessárias, noutras situações, outras medidas como terapêutica
com metronidazol ou vancomicina, sendo que a vancomicina dá melhores
resultados e é mais eficaz nas situações graves.Verifica-se um
paralelismo entre o aumento das infecções por C.difficile e
o uso dos inibidores da bomba de protões e isto compreende-se, pelo
facto, dos inibidores da bomba de protões serem um factor de risco
independente, dado que o mecanismo de acção destes agentes
proporciona uma subida do pH gástrico, favorecendo dessa forma a
sobrevivência do C.difficile e assim o surgimento da infecção
por alteração da resposta leucocitária e aumento da produção de
toxinas.
A tendência para um
aumento de mortalidade e morbilidade parece dever-se, por um lado, a
surgimento de estirpes mais virulentas como o ribotipo 027 e, por
outro lado, à existência de co-morbilidades e idade mais avançada
dos doentes. Um estudo verificou que o risco de infecção por
C.difficile é cerca de 10 vezes maior em indivíduos com mais
de 65 anos comparativamente com pessoas mais novas. O risco também
aumenta após primeira infecção, sendo que a reinfecção pode
apresentar um risco superior a 20% e aumenta com cada infecção
subsequente.
Tem-se vindo também
a verificar uma crescente incidência da infecção primária por
C.difficile.
Em pessoas
saudáveis, a microbiota normal colónica previne o sobrecrescimento
do C.difficile por inibição competitiva para os nutrientes e
esporos. Por os antibióticos destruirem a microflora simbiótica
permitem que o C.difficile prolifere e colonize o intestino.
Patogénese
da diarreia associada a C.difficile
O tratamento em
doentes assintomáticos é controverso. Terapêutica de rehidratação
oral é feito nos casos de desidratação associada à diarreia.
Metronidazol,
vancomicina, fidaxomicina são antibióticos usados no tratamento do
C.difficile.
Loperamide é usado
no combate à diarreia, com a finalidade de a parar, mas nos casos de
C.difficile não deve ser usada pois pode piorar a situação
patológica. Colestiramina é eficaz no combate às toxinas A e B e
ajuda no combate à desidratação.
Probióticos são de
uso discutível, podendo em alguns casos ser vantajoso
particularmente como medida preventiva, mas com a doença declarada
já o seu uso é de duvidosa utilidade.
Transplante de
material fecal, uma técnica que tem por objectivo repôr a
microbiota intestinal em níveis normais, tem apresentado taxas de
sucesso primárias ( tratamento inicial ) e secundárias ( repetição
de tratamento ) da ordem dos 91% e 98% respectivamente. Pode, no
entanto, raras vezes, associar-se a doenças imunes como PTI,
neuropatia periférica, artrite reumatóide ou síndrome de Sjögren.
Cirúrgia,
nomeadamente colectomia, pode ser necessária.
O prognóstico não
é brilhante e, após o uso de metronidazol ou vancomicina, pode
haver recorrência de infecção por C.difficile, após um
primeiro tratamento, em 20% dos doentes, subindo esta taxa até aos
60% com subsequentes recorrências.
O C.difficile
tem como factores de virulência o factor de adesão, que medeia a
ligação às células humanas, a formação de esporos, a
hialuronidase com actividade hidrolítica e as toxinas A ( citotoxina e enterotoxina ) e B ( citotoxina ).
As recorrências
geralmente ocasionam-se 2-10 dias passados da suspensão dos
antimicrobianos utilizados para o tratamento da infecção a
C.difficile, mas podem ocorrer até 2 meses após aquela
suspensão.
Os probióticos,
úteis no controlo da infecção por C.difficile são
S.boulardii e lactobacilus, sendo que os primeiros actuam a nível
neuronal e os segundos por competição pelos nichos com o
C.difficile, bem como pela competição pelos recursos nutricionais e pela produção de ácido láctico, com consequente diminuição do pH ambiental, tornando o meio ambiente desfavorável ao crescimento das bactérias patogénicas, nomeadamente o C.difficile. No entanto, uso de probióticos para reverter o
quadro de infecção com C.difficile não ultrapassa os 30% de
sucessos.
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