M2-PK

M2-PK

M2-PK, forma dimérica da isoenzima piruvato quinase, é um útil marcador tumoral metabólico, que ocorre tanto numa forma tetramérica, que mostra alta afinidade pelo substracto fosfoenolpiruvato, como na forma dimérica, que tem baixa afinidade pelo fosfoenolpiruvato. A M2-PK é uma enzima citolítica.

M2-PK expressa-se em células diferenciadas como pulmonares, tecido adiposo, retina, ilhotas pancreáticas, bem como nas células com altas taxas de síntese de ácidos nucleicos tais como células normais muito proliferativas, células embrionárias e especialmente células tumorais

A forma dimérica predomina nos tumores e denomina-se M2-PK tumoral.

A forma dimérica é hiperexpressada em muitos tumores, provavelmente devido a diferentes necessidades metabólicas mostradas pelas células tumorais, dada a aumentada síntese de ácidos nucleicos, aminoácidos e fosfolípidos.

M2-PK é de grande valia na detecção de recaídas e metástases. M2-PK determina a actividade tumoral que por sua vez dá uma indicação fiável da agressividade do tumor.

Testes fecais baseados em marcadores tumorais podem oferecer uma boa escolha de screening, não invasiva, para cancros colorrectais e pólipos, bem como no despiste de DII.

Dada a grande frequência de cancros colorrectais, e dado a sua morbilidade e mortalidade altas, sendo estas tanto mais elevadas quanto mais tardiamente for feito o diagnóstico, um teste capaz de despistar tanto mais precocemente o cancro colorrectal é importante.

A pesquiza de sangue oculto é um teste com limitações no screening dos cancros colorrectais, pelo que é conveniente encontrar um teste com melhor capacidade dada a baixa sensibilidade na detecção de lesão pré-cancerosa ou mesmo cancerosa. Assim, testes em fezes, tanto no campo de marcadores fecais baseados no DNA, como em marcadores proteicos, foram desenvolvidos.

M2-PK é um teste baseado na detecção das proteínas fecais derivadas dos colonócitos neoplásicos.

M2-PK é uma isoforma da enzima glicolítica piruvato quinase encontrada em tecidos proliferativos com alta capacidade de síntese de ácidos nucleicos, como sucede com as células tumorais.

Para um cut-off de 4 U/ml de M2-PK, verifica-se uma sensibilidade para despiste de cancro colorrectal da ordem dos 68%, valor este superior ao obtido pelo despiste do sangue oculto bem como de testes fecais baseados no DNA.

O cancro do cólon foi detectado com uma sensibilidade de 85%, muito superior à do cancro rectal que apenas tem uma sensibilidade da ordem dos 56%.

A sensibilidade varia com o estadio Duke, sendo superior no estadio D e inferior no estadio A.

A sensibilidade corrigida para o cancro colorrectal é de 79% a um cut-off de 4 U/ml.

A falta de associação entre importantes factores de risco para o cancro colorrectal e níveis aumentados do marcador M2-PK sugere que este marcador não é um marcador de risco de cancro colorrectal mas a libertação do M2-PK tumoral no intestino apenas aumenta quando lesões neoplásicas já estão presentes. É pois um marcador de lesão e não de risco.

M2-PK é uma subforma enzimática que se desenvolve durante o metabolismo das células tumorais. É libertado no sangue e fezes do doente.

Piruvato quinase joga um papel central em todas as células no metabolismo da glicose. Dado a divisão celular das células tumorais ser maior do que a das células normais, aquelas necessitam de maior quantidade de energia do que as células normais. Desta forma, as células tumorais tomam um desvio metabólico que lhes permite uma poupança de energia e cria a subforma específica M2 do piruvato quinase. M2-PK é assim um marcador tumoral produzido pelas células tumorais e lançado no sangue ou outros fluídos corporais, e cujo aumento de concentração aponta para existência de tumor.

M2-PK pode ser doseado no sangue ou, preferencialmente, nas fezes.

De frizar que o resultado laboratorial de M2-PK é uma indicação e não um diagnóstico, uma indicação de que uma colonoscopia tem forte indicação de ser efectuada. O M2-PK pode indicar que um tumor está presente mas pode também significar a presença de um inofensivo estado primário tumoral, como é o de um tumor adenóide.

M2-PK é um marcador utilizado no diagnóstico diferencial de DII em relação a síndrome de cólon irritável.

A isoforma M2, dimérica, do piruvato quinase ( M2-PK ) está elevada nas amostras fecais de doentes com cancro colorrectal.

Verificou-se valores de M2-PK significativamente elevados em doentes com colite ulcerosa, doença de Crohn e cancro colorrectal comparativamente com o síndrome de cólon irritável ou indivíduos sadios.

Há uma forte correlação de M2-PK com níveis de calprotectina fecais. Um cut-off de 3.7 U/ml para M2-PK apresenta valores de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo de 73%, 74% e 89%, respectivamente, para existência de doença orgânica. Além disso, níveis de M2-PK eram significativamente elevados em doença activa, comparativamente com fase inactiva da doença de Crohn ( 30 U/ml vs 0.55 U/ml ) e colite ulcerosa ( 40 U/ml vs 1.2 U/ml ).

Podemos concluir que M2-PK fecal está elevado na DII, bem como no cancro colorrectal, e é um marcador sensível e específico para doença orgânica gastro-intestinal com um valor preditivo positivo da ordem dos 89%.

A detecção de M2-PK não depende do sangue nas fezes e relaciona-se especificamente com alterações no metabolismo tumoral.

M2-PK parece ser um bom teste de screening em grande escala para carcinoma colorrectal. Pode também ser utilizado para detectar adenomas maiores.

M2-PK também é um método eficaz na detecção de DII, seja doença de Crohn ou colite ulcerosa. Os níveis elevados de M2-PK nestes doentes com DII podem dever-se, muito provavelmente, à proliferação das células epiteliais e leucócitos nas áreas inflamadas.

O teste M2-PK nas fezes permite detectar cancros colorrectais sangrantes ou não sangrantes, bem como pólipos, com elevada sensibilidade e especificidade.

O marcador tumoral M2-PK é um forte marcador de metástases mas não um marcador de um órgão específico.

Níveis aumentados de M2-PK observam-se em tumores de vários órgãos, como:

• cancro gástrico
• cancro pancreático
• cancro colorrectal
• cancro pulmonar ( neste cancro M2-PK é superior ao NSE )
• melanoma
• cancro da mama
• cancro renal
• cancro cervical
• cancro da próstata
• cancro do esófago

Enquanto a forma tetramérica de M2-PK é altamente activa a concentrações fisiológicas de fosfoenolpiruvato e permite uma eficaz conversão de glicose a lactato com a consequente produção de energia, já na forma dimérica do M2-PK esta tem uma baixa afinidade pelo fosfoenolpiruvato sendo praticamente inactiva e dada ser a forma prevalente nas células tumorais, verifica-se nesta situação tumoral que os fosfometabolitos a jusante do piruvato quinase se acumulam e são canalizados para o processo sintético de ácidos nucleicos, fosfolípidos e aminoácidos, importantes constituintes das células altamente proliferativas como as tumorais.

O metabolismo das células tumorais, e outras células proliferativas, é consideravelmente diferente do metabolismo das células normais. Para além de outras alterações caractarísticas de tumor, as células neoplásicas mostram uma hiperregulação da glicólise e glutaminólise, enquanto a gluconeogénese está reduzida ( nas células tumorais a lise da glucose está aumentada, a produção da glucose está diminuída ).

A taxa aumentada de glicólise é importante para as células tumorais por várias razões: energia pode ser provida sem consumo de oxigéneo e intermediários da glicólise são usados como precursores para a síntese dos materiais constructores dos nucleotídeos, aminoácidos, fosfolípidos e triglicerídeos. A regulação destas alterações metabólicas depende da mudança no equipamento da isoenzima piruvato quinase. Isoenzimas específicas do tecido, como L-PK do fígado e rim, M1-PK do músculo e cérebro e R-PK do eritrócito, desaparecem e M2-PK é expressado, sendo que esta isoenzima M2-PK, ao contrário de todas as outras que aparecem em forma tetramérica, aparece tanto na isoforma tetramérica como dimérica, sendo que aquela tem forte afinidade pelo fosfoenolpiruvato e este tem fraca afinidade por este substracto.

Oncoproteínas controlam a razão tetrâmero/dímero da M2-PK. A isoforma dimérica prevalece nas células tumorais sobre a isoforma tetramérica.

Níveis elevados da forma dimérica podem também aparecer em situações não malignas, como inflamação crónica.

1. Doseamento de M2-PK em soro

M2-PK pode aparecer elevado, em doseamentos realizados em soro, para além de situações tumorais, em doenças reumáticas, nefropatia diabética, ICC, DII, pancreatite crónica ou aguda, sépsis e politraumatismo.

M2-PK nos tumores pancreáticos apresentam similar sensibilidade e especificidade comparativamente com CA 19.9 e CEA e correlaciona-se bem com a existência de metástases, o que não se verifica com CA 19.9 nem CEA.

M2-PK nos casos de carcinoma gástrico, demonstrou-se ser pelo menos de igual utilidade ao CA 72.4 e a combinação destes dois marcadores ( M2-PK e CA 72.4 ) mostrou-se superior aos resultados de um só marcador. M2-PK não é um bom parâmetro primário de screening para o carcinoma gástrico, aliás tal como acontece no carcinoma pancreático.

A utilidade do M2-PK no screening do carcinoma esofágico é ainda pouco estudada mas pode ser de alguma utilidade.

M2-PK fortemente se correlaciona com colangiocarcinoma mal diferenciado e/ou doença metastizada e fortemente prevê a sobrevivência.

Nos carcinomas colorrectais, M2-PK mostrou-se superior em relação ao CEA quando não metastizado. Nos cancros colorrectais com metastização, o CEA provou ser superior ao M2-PK. A combinação de M2-PK com CEA aumenta a sensibilidade. No entanto nem M2-PK nem CEA são bons marcadores para screening primário.

De referir que nenhum marcador é bom como screening tumoral gastrointestinal, sendo a sua valia principalmente em follow-up da doença maligna.

2. Doseamento de M2-PK nas fezes

Ao contrário destas técnicas em soro de doseamento da M2-PK, a técnica efectuada em material fecal é uma forma interessante de screening de tumor colorrectal, superior ao despiste do sangue oculto nas fezes, apresentando valores de 68.8-91% para a sensibilidade e uma especificidade da ordem dos 71.9-100%.

Adenomas cólicos podem também ser detectados pelo M2-PK fecal, dependendo a sensibilidade do tamanho do adenoma.

Verifica-se boa correlação entre o M2-PK e o estadio da classificação de Duke. Valores de M2-PK diminuem com a intervenção cirúrgica bem sucedida.

M2-PK fecal não deve ser usado no screening do carcinoma colorrectal em doentes com DII, uma vez que esta doença inflamatória também faz subir a concentração do M2-PK fecal.

M2-PK é um bom teste de screening do tumor colorrectal e um resultado positivo indica fortemente a necessidade de uma colonoscopia com o objectivo de diagnosticar um cancro colorrectal.

A dimerização de M2-PK é induzida pela interacção com diferentes oncoproteínas, incluindo pp60v-src-kinase, oncogenic fibroblast growth factor 1 e papilomavirus humano 16E7. A determinação de M2-PK no sangue é utilizada para estudos de follow-up, falência da terapêutica, recaída ou sucesso terapêutico.

Os valores de concentração de M2-PK correlacionam-se bem com a classificação T bem como com os estadios de Duke.

M2-PK fecal também é um bom marcador da inflamação intestinal, sendo útil no diagnóstico diferencial da DII com o síndrome do cólon irritável.

Verificou-se haver uma forte correlação de valores entre M2-PK e calprotectina nos doentes, quer sejam de cancro colorrectal, quer por DII ( colite ulcerosa ou doença de Crohn ). Também se verifica que na doença inflamatória intestinal em fase activa, os valores de M2-PK são significativamente mais elevados do que os que se observam em fase de remissão.

Verifica-se existir uma maior diferença nos valores de M2-PK, comparativamente com a calprotectina, entre as fases activa e inactiva da doença de Crohn, bem como na colite ulcerosa. Desta forma, podemos considerar que M2-PK é um biomarcador não invasivo da actividade da doença inflamatória intestinal. A capacidade, já confirmada da calprotectina, de previsão de recaída conseguida pelo doseamento da M2-PK ainda tem de ser estabelecida.

Anexo 1:

Efeito de Warburg: nas células neoplásicas, é a taxa aumentada de produção

de lactato na presença de oxigéneo

Anti-CBir1, OmpC, sequência bacteriana I2, oligomannan ( ASCA )

Marcadores da Doença de Crohn

Anti-CBir1, OmpC, sequência bacteriana I2, oligomannan ( ASCA )

O anti-CBir1 é um antigene associado ao fenótipo da doença inflamatória intestinal complicada, nomeadamente DII fibroestenosante penetrante aguda, envolvimento do intestino delgado, bem como em casos de cirúrgia do intestino delgado, mas não se encontra na colite ulcerosa.

O anti-CBir1 é um anticorpo dirigido ao antigene flagelar de bactérias encontradas no intestino e que, especificamente, evoluem para doença intestinal, mas não sendo até hoje conhecidas relações com doenças não intestinais. Relaciona-se principalmente com a Doença de Crohn.

CBir 1

Inflamação intestinal crónica, como a que ocorre na DII, resulta de uma aberrante e mal conhecida resposta imunológica da mucosa gastrointestinal à microbiota, em indivíduos geneticamente susceptíveis. Os antigenes dominantes identificados são flagelinas, moléculas capazes de activar a imunidade inata via receptor 5 Toll-like ( TLR5 ) e alvos críticos do sistema imune adquirido na defesa do hospedeiro.

Flagelinas foram identificadas como uma classe de antigenes imunodominantes que estimulam reacções imunológicas patogénicas em indivíduos geneticamente susceptíveis.

Receptores Toll-like são críticos para a sensibilidade de hospedeiros aos microorganismos, sendo que aqueles TLR, sozinhos ou em combinação, reconhecem um vasto leque de padrões moleculares associados aos microorganismos, tanto patológicos como comensais. Vários TLR estão expressados nas células epiteliais intestinais e mais amplamente nos macrófagos e células dendríticas da lâmina própria.

As bactérias intestinais jogam um papel fundamental no estabelecimento e manutenção da DII. Os mecanismos moleculares subjacentes a esta dependência bacteriana na inflamação da mucosa, relacionam-se com a especificidade intrínseca destes organismos desencadearem respostas adquiridas ou inatas no intestino. Os antigenes dominantes identificados nesta situação formam uma família de antigenes de flagelinas, sendo verificada uma forte resposta dada por uma IgG2a dirigida a estas flagelinas. Em adição, marcada reactividade contra estas flagelinas, foi vista ao nível das células T e células T flagelina-específicas eram capazes de induzir colite quando transferidas para um hospedeiro imunodeficiente.

A flagelina é um elemento altamente antigénico. Respostas anti-flagelina são protectoras em infecções por Salmonella.

Verifica-se que a resposta aberrante em doentes com Doença de Crohn é específica do subgrupo de flagelina identificado, sendo que não se verifica correlação entre DII e a resposta a flagelina da Salmonella muenchen ( muito similar à comensal E. coli ).

Os dados apontam para a consistência da hipótese de que a DII é associada com um defeito da tolerância a organismos comensais, sendo que os anticorpos IgG2a contra Cbir1 ( bem como contra Fla-X ) sublinham a resposta Th1.

As flagelinas estão entre os antigenes imunodominantes da microbiota intestinal, embora o seu papel exacto na patogenicidade da DII ainda não seja entendido..

Cbir1 tem particular importância dado ser capaz de identificar uma categoria de doentes com Doença de Crohn, nomeadamente doentes com doença complicada por fibroestenose e fístulas penetrantes internas, particularmente no intestino delgado.

Foi demonstrado os doentes de Crohn apresentarem anticorpos contra antigenes específicos, podendo estes ser agrupados em 4 grupos:

• oligomannan ( ASCA )
• anticorpos contra E. coli outer membrane protein C ( OmpC ) e uma proteína relacionada com doença de Crohn da Pseudomona fluorescens ( anti-CD-related bacterial sequence )
• pANCA ( anticorpos que respondem a antigenes nucleares – perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody )
• resposta baixa ou nula a qualquer dos antigenes testados

Os níveis de anticorpo anti-CBir1 não se correlacionam com a actividade da doença de Crohn. Os níveis de anticorpo anti-CBir1 alteram-se pouco com o tratamento cirúrgico, mesmo quando os doentes entram em remissão clínica ou endoscópica. O mesmo se verifica após o tratamento bem sucedido com infliximab.

Verifica-se que doentes com Doença de Crohn apresentam reactividade selectiva a antigenes bacterianos da flora comensal. Estes antigenes também têm um papel como ligandos para a activação da resposta imune inata via receptores Toll-like e uma forte imunogenecidade para imunidade adaptativa.

Flagelinas, estruturas moleculares importantes componentes de estruturas complexas como membranas bacterianas, têm importância na adesão e motilidade das bactérias. As flagelinas servem de ligando para TLR5. TLR5, interactuando com as flagelinas, culminam na activação de NF-kB, que é requerido para a indução transcripcional de muitas citoquinas pró-inflamatórias.

Verificou-se que embora a frequência de anti-CBir1 era similar em doentes com nenhuma versus, pelo menos, uma variante de NOD2/CARD15 a resposta quantitativa à flagelina Cbir1 era significativamente superior em doentes com Doença de Crohn com pelo menos uma variante de NOD2/CARD15 versus doentes sem aquelas variantes.

A flagelina bacteriana interactua com TLR5 para regular NOD2/CARD15 e em doentes com Doença de Crohn afecta a barreira epitelial.

Anticorpos para OmpC da E. coli associam-se com Doença de Crohn agressiva, rapidamente progressiva.

A reactividade de anti-CBir1 foi verificado associar-se significativamente com Doença de Crohn complicada com fibroestenose, fenótipos de doença fistulizante interna, envolvimento do intestino delgado e cirúrgia ao intestino delgado por complicações, mas, pelo contrário, apresenta associação negativa com a colite ulcerosa.

O papel da microflora entérica na fisiopatologia da Doença de Crohn no ser humano tem sido sublinhado pela presença de reactividade dos anticorpos aos antigenes tais como oligomannan ( ASCA ), OmpC, sequência bacteriana I2 e Cbir1, todos encontrados na Doença de Crohn.

Não apenas a positividade do Cbir1 mas também a determinação quantitativa se correlaciona com a duração da Doença de Crohn e presença de fenótipos da Doença de Crohn com complicações.

Doentes com Doença de Crohn que positivam para Cbir1 formam um grupo específico de entre aqueles doentes. A expressão do anti-CBir1 é independente das respostas serológicas a antigenes bacterianos previamente definidos e não se correlacionam com a actividade da doença. A presença de anti-CBir1 associa-se com fenótipos de Doença de Crohn complicados com fibroestenoses e fistulas penetrantes internas.

Verifica-se não haver associação entre anti-CBir1 e as variantes de NOD2/CARD15, o que pode indicar uma associação entre Cbir1 e diferente susceptibilidade genética envolvida na imunidade inata e adaptativa a este antigene e o NOD2/CARD15 pode afectar a magnitude da resposta imune a vários antigenes microbianos, inclusivé Cbir1.

Flagelinas são importantes componentes moleculares de estruturas complexas da superfície bacteriana, com papel determinante na adesão e motilidade.

As flagelinas interactuam com os seus receptores nas células humanas. TLR5 podem activar NF-kB que é requerido para a indução da transcripção de muitas citoquinas pró-inflamatórias.

Uma vez que Cbir1 tem um papel de ligando para activação da resposta imune inata via TLR5 e um forte imunogene para imunidade adaptativa, isto sugere que a associação genética entre TLR5 e Cbir1 pode existir.

Embora a maioria dos doentes com Doença de Crohn se apresentem com doença da mucosa não complicada na altura do diagnóstico, o número cai para cerca de metade e um terço após 5 e 10 anos, respectivamente. O comportamento da doença altera-se com o tempo para fenótipos mais agressivos como sejam fibroestenosantes ou doença fistulizante. Desta forma é de muito interesse o uso de biomarcadores que possam prever a evolução desfavorável da doença.

ASCA tem-se associado com início em idades mais jovens, progressão da doença mais rápida, envolvimento ileal e ileocólico, doença fibroestenosante ou fistulizante e frequência mais elevada de cirúrgia. Similares indicações se têm obtido com o uso de OmpC e anti-CBir1, bem como com anticorpos anti-carbohidratos.

pANCA associa-se mais a pouchite.

Doentes com ANCA positivo e colite ulcerosa do cólon esquerdo mostram-se mais refratários à terapêutica comparativamente com os que apresentam ANCA negativo. 

Ferro, zinco carne bovina e cognição

Ferro, zinco carne bovina e cognição

O desenvolvimento cognitivo das crianças é influenciado fortemente pela ingestão inadequada de quantidades insuficientes de proteínas e energia, estando desta forma a sua capacidade de aprendizagem comprometida.

Mesmo deficiências nutricionais de muito curto prazo, como sejam o passar fome ou pular uma refeição como o pequeno-almoço, podem contribuir para uma performance académica alterada.

A subnutrição, resultante da ingestão inadequada de alimentos, pode contribuir para déficites cognitivos e prejudicar sua capacidade de viver de forma independente.

Deficiência de ferro e zinco podem afectar a cognição. Estes elementos são componentes essenciais do cérebro e participam de forma importante nas funções do SNC incluindo a produção e catabolismo dos neurotransmissores. Deficiência de ferro contribui para falhas cognitivas, incluindo menor performance neuropsicológico. Deficiências de ferro em crianças pequenas podem originar consequências neuropsicológicas irreversíveis.

O zinco apresenta também acção sobre a performance neuropsicológica, embora em menor grau e menos estudada que as apresentadas pelo ferro.

O termo “função cognitiva” engloba a capacidade de perceber, pensar e lembrar. A nutrição é o factor mais importante que afecta a expressão de cognição geneticamente determinada.

A subnutrição severa reduz a interacção da criança com o meio ambiente, que por sua vez pode levar a problemas de atenção, memória de curto prazo e fraco desempenho escolar.

Foi verificado que o correcto suplemento nutricional em ferro e zinco apresenta efeitos benéficos de longa duração na memória, mas apenas nas crianças que o receberam antes dos 18 meses de idade.

Deficiências de ferro e zinco podem estar envolvidas em muitos dos mesmo efeitos atribuídos à subnutrição de proteínas e energia. As carnes vermelhas, como a carne bovina, são as principais fontes de ferro e zinco biodisponíveis alimentares.

Papel do ferro no desenvolvimento e na função cognitiva

Deficiência de ferro é um problema nutricional prevalente. Embora a prevalência de deficiência de ferro tenha diminuído nos últimos anos, continua a ser a alteração nutricional mais prevalente. Bebés, crianças na puberdade e mulheres em idade reprodutiva são quem mais risco apresenta de deficiência de ferro. A forma mais severa de deficiência de ferro é a anemia por deficiência de ferro.

Crianças com rápido crescimento estão em risco de desenvolverem carência de ferro. Após os 2 anos de idade, o risco de deficiência de ferro diminui como resultado dum crescimento mais lento e dieta mais diversificada.

A deficiência de ferro pode afectar a função cognitiva de forma directa ou indirecta. Directamente, a deficiência de ferro leva a um menor nível cerebral de ferro, o que causa uma mielinização prejudicada das células nervosas e neurotransmissores, particularmente a dopamina. Estas alterações podem contribuir para alteração na maturação e função de vários aspectos do SNC.

De forma indirecta, a carência de ferro pode afectar o comportamento cognitivo, diminuindo a atenção e a resposta ao ambiente que pode originar menores experiências de aprendizagem e menor habilidade de adquirir informação.

Modelos animais indicam que a deficiência precoce de ferro ( antes dos 18 meses de idade nos homens ) reduz o armazenamento de ferro no cérebro, o que pode prejudicar a actividade de enzimas ferro-dependentes necessárias para a síntese, função e degradação de neurotransmissores como a dopamina.

Para obtenção de todo o potencial cognitivo do indivíduo, é fundamental a ingestão adequada de ferro desde o início da infância até ao final da vida adulta.

Devido às mudanças neurais mais complexas no cérebro humano, após o nascimento, o desenvolvimento cognitivo do bebé é considerado como particularmente vulnerável à deficiência de ferro. Crianças que tiveram anemia por deficiência de ferro, em pequenas, apresentam desempenho pior tanto mental como motor e apresentam-se, quando maiores, mais retraídas, cautelosas, indecisas e mantêm uma maior proximidade física com suas mães comparativamente com os que não tiveram deficiência de ferro. Estes tipos de comportamento podem levar a uma menor interacção com o ambiente, e esta menor interactividade levar a um comprometimento do desenvolvimento intelectual.

Estudos demonstram que o aumento da ingestão de ferro em crianças com deficiência, melhora o seu desempenho nos testes de desenvolvimento mental e motor a um nível semelhante ao das crianças sem deficiência.

Importante questão é a de saber se os efeitos adversos da falta de ferro, no desenvolvimento e função cognitiva, são persistentes ou não. Estudos indicam que estes efeitos são reversíveis quando o tratamento é adequado, mas há estudos que concluem no sentido contrário, sendo que parece serem estes últimos os mais consistentes tanto para actividades mentais como motoras. Daqui se poderá concluir que deficiência em ferro nos primeiros meses de vida acarretam influência negativa de longo prazo na cognição.

Anemia por deficiência de ferro em idade pré-escolar ( 3-6 anos ) associa-se a piores processos cognitivos específicos como memória de curto prazo, atenção, discriminação de aprendizagem ou tarefas críticas para resolver problemas visuais. A correcção de deficiências de ferro nestas idades, leva a melhores resultados do que a que se obtém em idades mais precoces.

Nestas idades, 3-6 anos, as crianças com deficiência de ferro apresentam alteração de atenção, estímulo e motivação, tendem a ser menos alegres e a responder menos ao seu ambiente comparativamente com as crianças sem deficiência de ferro.

Anemia por deficiência de ferro associa-se com menor capacidade de aprendizagem e desempenho académico e a suplementação com ferro melhora estes desempenhos.

Em adultos, a deficiência de ferro foi associada a anormalidades electrofisiológicas do cérebro e cognição anormal.

Mais altos níveis de ferritina sérica foram associados a maior activação do hemisfério esquerdo cerebral do que do direito. O status do ferro foi significativamente relacionado com o desempenho cognitivo. Mais alta ferritina sérica prevê maior fluência verbal mas menor desempenho em tarefas auditivas não verbais. Estes factos indicam que as reservas de ferro são relevantes para processos neurofisiológicos de sustentação da atenção.

Em mulheres adultas, dietas para perda de peso podem reduzir o status do ferro e assim a capacidade de manter a atenção, mesmo com ingestão adequada de ferro.

Pesquisadores sugerem que a incapacidade de manter a atenção pode ser um sinal inicial de desenvolvimento funcional de deficiência de ferro na presença dum status normal deste elemento.

Papel do zinco no desenvolvimento e função cognitiva

A deficiência ligeira de zinco é relativamente frequente e pode verificar-se mesmo em populações bem nutridas. A baixa ingestão e a baixa disponibilidade do zinco podem comprometer o status deste elemento. Também processos fisiológicos, como o crescimento das crianças ou a gravidez, podem originar uma deficiência de zinco.

A biodisponibilidade do zinco depende dos alimentos ingeridos, sendo menor nos alimentos de origem vegetal que contêm fitatos.

Os mecanismos pelos quais o zinco influencia a cognição não estão claros. Sabe-se que o zinco é essencial para a maturação do cérebro e para a sua função. Certos neurónios do hipocampo são ricos em zinco e 8-10% do zinco existente dentro dos neurónios é transportado em vesículas e pode ser trocado com outros neurónios.

O zinco é libertado no espaço interneuronal durante a transmissão quando pode modular respostas de receptores de neurotransmissores excitatórios e inibitórios.

O zinco tem papel crítico no desenvolvimento do SNC, tanto antes como depois do nascimento. Enzimas zinco-dependentes têm papel nos processos de replicação de células necessárias para o crescimento do cérebro e os neurotransmissores zinco-dependentes influenciam a memória. O zinco também actua em processos metabólicos fora do SNC como sejam o transporte de hormonas e produção de percursores de neurotransmissores que afectarão o SNC.

O zinco é essencial para a função neuropsicológica. A deficiência de zinco associa-se com malformações estruturais no cérebro e mudanças nas enzimas e proteínas importantes para a neurotransmissão. Menor atenção, memória e capacidade de aprendizagem aparecem e associam-se a estado de deficiência de ferro. A deficiência de zinco interfere com a performance cognitiva reduzindo a actividade motora e aumentando a natureza emocional.

O desempenho neuropsicológico, incluindo habilidades motoras finas e grossas e coordenação visual e manual, atenção, percepção visual, memória de curto prazo, formação de conceitos e raciocínio abstracto revela-se melhor aquando da concentração de zinco superior comparativamente com estado de carência.

Particularmente importante é o status do zinco materno durante a gestação para o desenvolvimento do SNC fetal e da sua função cognitiva na vida extrauterina.

Devido ao envolvimento de enzimas dependentes do zinco no metabolismo neuronal, foi hipotetizado que a deficiência de zinco se associa a demência senil do tipo Alzheimer. Metabolismo prejudicado do zinco, especificamente os baixos níveis de plasma em timulina ( peptídeo transportador do zinco ), foi verificado nos doentes com aquela demência.

O zinco tem acção sobre a memória.

A carne bovina é um importante fornecedor de zinco biodisponível, sendo a principal fonte de fornecimento do zinco.

Zinco sérico

Zinco sérico

O zinco é um elemento químico, de símbolo Zn, com número atómico 30 e massa atómica 65.4 u.m.a., que se encontra no estado sólido à temperatura ambiente.

O zinco é essencial à vida, intervindo no metabolismo das proteínas e ácidos nucleicos, estimula a actividade de mais de 300 enzimas, e colabora no bom funcionamento do sistema imunológico, é necessário à cicatrização dos ferimentos, intervém na percepção do sabor ( particularmente o salgado ) e olfacto e na síntese do DNA e RNA.

O zinco apresenta-se praticamente apenas no estado de oxidação 2+. Reage com ácidos não oxidantes libertando o hidrogénio e pode dissolver-se em bases e ácido acético.

https://www.youtube.com/watch?v=flng04uJgZc

O zinco é encontrado na insulina, nas proteínas dedo de zinco e em diversas enzimas como a superóxido dismutase.

Alimentos como as ostras, carne vermelha, aves, pescado, mariscos, favas e nozes apresentam maior ou menor quantidade de zinco. A ingestão diária recomendada de zinco é de cerca de 10 mg, sendo para bebés, crianças e adolescentes essa dose menor dado terem um peso corporal menor que o dos adultos, e algo maior nas grávidas e mulheres em aleitamento.

Alimentos fornecedores de zinco

Deficiência de zinco pode causar atraso no crescimento, perda de cabelo, diarreia, impotência sexual e imaturidade sexual nos adolescentes, apatia, cansaço e depressão, lesões oculares e da pele inclusivé acne, unhas quebradiças, amnésia, perda de apetite, perda de peso e problemas de crescimento, aumento do tempo de cicatrização e anomalias do olfacto.

A diminuição da concentração do zinco pode ser devida a insuficiente quantidade na dieta alimentar e dificuldade na absorpção que pode ocorrer em alcoolismo, podendo também ser eliminado pela urina ou excessiva eliminação por causas de alterações digestivas.

O excesso de zinco tem-se associado a baixos níveis de cobre, alteração na função do ferro, diminuição da função imunológica e dos níveis do HDL-colesterol.

O zinco diminui o risco de hemorragia e melhora a cicatrização das feridas.

O excesso de zinco suprime a absorpção de cobre e ferro. Embora o zinco metálico não seja tóxico, já o óxido de zinco e o sulfato de zinco são nocivos.

Ingestão crónica de grandes quantidades de zinco pode resultar em sépsis bacteriana, infecções fúngicas gastrointestinais, letargia e ataxia ( estas 2 últimas em doses inferiores às 2 primeiras ). Anemia hemolítica pode resultar de intoxicação pelo zinco que também pode originar lesão hepática ou renal. Vómitos e diarreia podem surgir na intoxicação pelo zinco.

O zinco, que está presente em todo o organismo, é necessário à síntese de DNA e regeneração dos tecidos. Tem importância fundamental na digestão e metabolização das gorduras, proteínas e hidratos de carbono e relaciona-se intimamente com a produção de energia.

O zinco é necessário ao desenvolvimento dos linfócitos T. A carne vermelha é um rico alimento em zinco. Pelo contrário, os fitatos, existentes nos alimentos vegetais, dificultam a absorpção do zinco o que leva a que as pessoas vegetarianas tenham de ter particular atenção a este dado, uma vez que obriga a uma maior ingestão de zinco utilizando alimentos lácteos, ovos, cereais integrais, frutos secos e legumes.

Fontes alimentares de zinco

Dado o cobre, ferro e zinco utilizarem todos o mesmo mecanismo de absorpção intestinal, o excesso de um deles leva a déficit dos outros por diminuição de absorpção.

Consumos de 200 mg/dia ou superior de zinco são altamente tóxicos.

O zinco apresenta-se em todo o organismo, mas encontra-se principalmente no fígado, pâncreas, rim, ossos e músculos mas também nos olhos, cabelo e unhas. No homem também se encontra em elevada quantidade na próstata e espermatozóides.

O zinco tem importância na regulação da expressão genética bem como na adequada função dos espermatozóides.

Em indivíduos submetidos a cirúrgia de bypass gástrico por obesidade, e que não tenham feito adequado acompanhamento nutricional pós-operatório, podem surgir casos de deficiência nutricional com níveis demasiado baixos de zinco que se manifesta por queda de cabelo, atraso no crescimento, hipogonadismo, lesões cutâneas e oculares, deficiências imunitárias que podem levar a infecções recorrentes, dificuldade de cicatrização, alterações do gosto particularmente o salgado, podendo as deficiências do zinco se demasiado graves serem fatais. Atraso na maturação óssea pode verificar-se. Distúrbios comportamentais podem ocorrer em caso de deficiência moderada a ligeira de zinco. A fertilidade masculina pode ser diminuída por diminuição da produção de espermatozóides. Deficiências ligeiras de zinco são extremamente comuns.

Riscas horizontais brancas das unhas podem ser um sinal de deficiência de zinco. Estrias também podem ser um sinal de níveis baixos de zinco.

Alimentação muito processada, especialmente quando coincide com alimentação pobre em fontes proteicas de qualidade, dá propensão a baixos níveis de zinco.

Um homem muito activo sexualmente pode correr o risco de deficiência de zinco, dada a riqueza do esperma em zinco. Esta situação é de importância em casais que estão a tentar engravidar pois quanto mais tentam mais zinco o homem perde, o que diminui a sua fertilidade sendo nestes casos de ponderar a suplementação de zinco ou, em alternativa, aumentar a ingestão de ostras, o alimento cujo teor de zinco se destaca claramente.

Há que ter em atenção os alimentos cozinhados em recipientes de cobre ou ferro dado estes elementos competirem com o zinco na absorpção intestinal. Cálcio em excesso também pode competir na absorpção do zinco. A absorpção do zinco faz-se essencialmente na parte inicial do intestino delgado ( jejuno ). A doença de Crohn também pode ser um factor de má absorpção do zinco.

A maior parte do zinco é intracelular ou encontra-se ligado a proteínas. O doseamento sérico do zinco, como primeira avaliação do estado do zinco no organismo, apesar de não ser um marcador totalmente fiável quando usado isoladamente pois não detecta deficiências ligeiras a moderadas, aparece baixo nas deficiências graves de zinco. Para um estudo mais aprofundado do estado do zinco no organismo deve ser feito, para além do zinco sérico, o doseamento de zinco eritrocitário, um mineralograma do cabelo, adequada história clínica e detalhada avaliação nutricional.

Doses de suplementação de zinco devem rondar 10-12 mg/dia, podendo ir até 40 mg/dia em períodos curtos e com sinais de deficiência. Doses demasiado altas de zinco podem condicionar deficiência em cobre e depressão do sistema imune. Efeitos tóxicos podem incluir tonturas, vómitos, letargia e anemia.

Um aumento do zinco na corrente sanguínea pode ser devida a insuficiência cardíaca crónica, osteossarcoma ou aterosclerose. Diminuição de zinco pode observar-se em casos de desnutrição, doença inflamatória intestinal, síndrome nefrótico, queimaduras, anorexia, anemia falciforme, metástases hepáticas, talassémia, tuberculose ou hipoalbuminemia.

Os valores de referência do zinco sérico são da ordem de 70-120 μg/dl. Já na urina os valores são da ordem dos 900 μg/g de creatinina.

• O zinco é um micronutriente essencial às células que exerce funções estruturais, enzimáticas e regulatórias. Na sua função estrutural, o zinco participa na disposição espacial de enzimas e proteínas e na sua estabilização

O zinco tem acção na actividade neuronal e na memória. Actua também sobre hormonas e no bom funcionamento de linfócitos e fibroblastos.

O zinco distribui-se pelo organismo todo, estando principalmente presente nos seguintes locais:

• músculos 57%
• ossos 29%
• pele 6%
• fígado 5%

O  zinco,  por  mecanismos  de  difusão  passiva  e  utilizando  carreadores  do  enterócito ( DMT-1 e outros ) é absorvido no jejuno. A albumina transporta o zinco absorvido até ao fígado, de onde se dirige a outros órgãos. A taxa de turn over no pâncreas, rins e baço é elevada; já no cérebro e ossos essa taxa de turn over é diminuta.

A biodisponibilidade do zinco associa-se com a interacção com outros nutrientes. Alimentos ricos em fibras diminuem a biodisponibilidade e absorpção do zinco pois possuem fitatos que se ligam ao zinco e formam complexos insolúveis. O cobre e o ferro, por competirem pelos mesmos transportadores, também diminuem a biodisponibilidade do zinco.

Ácido cítrico e lactoferrina favorecem a absorpção do zinco. O leite humano, rico em ácido cítrico e lactoferrina, é altamente biodisponível em zinco; já o leite de vaca que contém caseína, e o leite de soja, que contém fitatos, são fracos biodisponíveis de zinco.

Baixos níveis de zinco podem levar, na gravidez, a aumento de morbilidade materna, gestação prolongada e trabalho de parto prolongado. Toxicidade crónica do zinco leva a aumento de LDL-colesterol e diminuição de HDL-colesterol.

O zinco eleva a produção de testosterona, bem como estrogéneos. Tem acção antioxidante que fortalece o sistema imunitário e de reparação celular.

Atletas de alta performance são propensos a uma perda mais acentuada de zinco, sendo necessário fazer a sua suplementação. A carência de zinco nestes atletas pode levar a atrofia muscular derivada da produção e síntese diminuídas dos aminoácidos.

O sémen tem 100 vezes mais zinco que o sangue pelo que quanto mais activo sexualmente for o homem mais necessidade de zinco tem.

Os sintomas de defiência de zinco são inicialmente a perda do paladar, baixa defesa imunológica e problemas de pele. Seguem-se:

• demora na cicatrização das feridas
• constipações frequentes
• paladar ou olfacto diminuídos
• desinteresse da vida sexual
• fadiga
• falta de apetite
• má absorpção dos alimentos
• alterações comportamentais e psiquiátricas
• eczema, psoríase, acne
• manchas brancas nas unhas
• queda do cabelo
• baixa quantidade de espermatozóides
• impotência com níveis baixos de testosterona
• problemas de próstata
• jovens com menstruação atrasada

Baixa concentração de zinco associa-se ao aumento da prevalência de obesidade, incluindo o aumento do acúmulo de gordura abdominal. O déficit de zinco pode agravar os distúrbios secundários à obesidade. Baixo nível de zinco pode provocar aumento da resistência insulínica que consequentemente facilita o acúmulo de gordura corporal e dificulta o emagrecimento. O aumento nas concentrações de insulinemia associa-se a reduzida concentração sérica de zinco-α2-glicoproteína ( ZAG ) que é secretada pelas células gordas do tecido adiposo e se relaciona com o controlo do peso. A ZAG inibe a lipogénese e aumenta o gasto energético e promove leve atenuação da atrofia muscular. Reduzida expressão do ZAG no organismo relaciona-se directamente com excesso de peso. ZAG relaciona-se negativamente com IMC.

O organismo humano utiliza grandes quantidades de zinco durante o exercício físico e este dispêndio de zinco leva a que este não fique disponível para outras acções em que o zinco é chamado

Doses fisiológicas de zinco podem produzir benefícios positivos na performance. Suplementação de zinco, tal como tem efeito no aumento da produção de testosterona, também apresenta aumento da concentração de T4.

O corpo humano é formado por cerca de 2 Kg de metais sendo que mais de metade é cálcio seguido de sódio, magnésio e potássio.

Dose diária recomendada

Estudos realizados, demonstraram que idosos com níveis adequados de zinco apresentam menos 50% de hipóteses de desenvolverem pneumonia, tomam menos antibióticos e os índices de mortalidade são menores do que aqueles com concentrações de zinco sérico mais baixos.

No organismo humano, o zinco apresenta-se em maiores quantidades no cabelo, pele, olhos, próstata, unhas, fígado, pâncreas, músculos, ossos e glândulas que na verdade actuam como locais de armazenamento de zinco. A excreção do zinco é feita pela urina, cabelo, descamação da pele e sémen.

A principal função do zinco é no sistema imunológico. O zinco é importante tanto na síntese das células imunológicas como na sua acção defensiva contra vírus, bactérias ou fungos.

O zinco também é um importante anti-oxidante diminuindo a quantidade de radicais livres no organismo, moléculas estas que têm acção pró-cancerígena.

O zinco intervém na função de cerca de 300 enzimas.

Pneumonias e diarreias são patologias que se relacionam directamente com a falta de zinco.

Está indicado as grávidas tomarem zinco durante a gravidez pois previne complicações durante o parto e ajuda o recém-nascido a ganhar peso após o nascimento, reduzindo o risco de infecção.

As metaloenzimas dependentes do zinco distribuem-se pelo organismo, desempenhando funções fisiológicas importantes. O zinco intervém na síntese e degradação dos carbohidratos, lípidos e proteínas, contribui para a manutenção do crescimento e desenvolvimento normais, funcionamento normal do sistema imunológico, defesa anti-oxidante, função neurossensorial e ainda na transcripção e tradução dos polinucleotídeos.

Os parâmetros mais utilizados na avaliação do estudo nutricional relativamente ao zinco são as determinações da concentração no plasma, em componentes do sangue ( eritrócitos, monócitos, plaquetas, neutrófilos ), no cabelo, bem como a excreção urinária do zinco. Normalmente é usado mais de um biomarcador na avaliação do zinco no organismo.

O crescimento dá-se pela divisão celular que requer DNA, RNA e síntese proteica. O zinco participa de muitos processos celulares como cofactor de inúmeras enzimas, influenciando a expressão génica através de factores de transcripção. Muitas destas enzimas que se associam à síntese do DNA e RNA são metaloenzimas que dependem do zinco, incluindo RNA polimerase, transcriptase reversa e factor de transcripção III A. O zinco também pode influenciar, através de hormonas, a divisão celular, como é o caso com a hormona de crescimento e o IGF-I além de intervir em hormonas mitogénicas que actuam na proliferação celular.

O zinco apresenta efeito sobre o sistema imunológico pelo facto das células deste sistema apresentarem altas taxas de proliferação e este mineral estar envolvido na tradução, transporte e replicação do DNA. O zinco ainda afecta a fagocitose dos macrófagos e neutrófilos, interfere na lise celular mediada pelas células NK e acção citolítica das células T. A deficiência do zinco relaciona-se com a atrofia do timo bem como de outros órgãos linfóides e a linfopenia.

Na deficiência de zinco há diminuição da razão CD4/CD8. Dado os sistemas de defesa estarem afectados na deficiência de zinco, podem infecções oportunistas ocorrer e com elas aumentar a taxa de mortalidade.

A suplementação de zinco leva a um aumento de CD3, CD4, razão CD4/CD8 sem diferença em CD8 e CD20.

O zinco também tem influência sobre a diabetes mellitus devido ao estímulo à secreção, armazenamento de insulina e metabolismo da glicose. Doentes com diabetes têm um risco acrescido de deficiência de zinco devido às perdas pela urina maiores, diminuição da absorpção intestinal e baixa ingestão dietética.

Doentes diabéticos fazendo suplementação de zinco apresentam hiperzincúria após a suplementação, situação também observada em indivíduos saudáveis que fazem suplementação de zinco. As concentrações de zinco nos leucócitos apresentam-se aumentadas embora nos eritrócitos dos diabéticos se observe baixos teores de zinco. A hemoglobina glicosilada, foi verificado, apresenta um aumento da concentração.

Foi verificado que o zinco tem acção na prevenção do surgimento da diabetes mellitus.

A insulina pode ligar-se com o zinco melhorando a solubilidade da insulina nas células β pancreáticas e ainda pode aumentar a capacidade de ligação da insulina ao seu receptor.

Verifica-se que as concentrações de zinco em indivíduos obesos, no plasma, eritrócitos e soro estão diminuídas e a suplementação de zinco reduz a resistência à insulina que é uma característica comum na obesidade.

Verifica-se um aumento de leptina após a suplementação com zinco, sendo que a deficiência em zinco leva a uma diminuição da concentração de leptina sérica. A suplementação com zinco também leva a um aumento de IL-2 e α-TNF, substâncias que aumentam a leptina.

O zinco inibe a ligação dos glicocorticóides ao seu receptor. Elevadas concentrações de glicocorticóides levam a uma redução dos níveis de zinco plasmático e aumento da captação desse mineral pelo fígado.

O zinco é absorvido no jejuno com a ajuda da proteína metalotioneína, proteína de baixo peso molecular capaz de quelar o zinco e cobre e outros catiões divalentes. Também outra proteína presente na mucosa intestinal, a CRIP ( cistein-rich intestinal protein ) se liga ao zinco, aumentando a absorpção do zinco. O zinco é transportado no plasma ligado à albumina ( 57% ), α2-macroglobulina ( 40% ) e aminoácidos ( 3% ). O zinco após adsorvido é captado pelo fígado e distribuído a outros tecidos. A excreção do zinco é feita principalmente pelo tracto gastrointestinal e em condições normais 95% do zinco da fracção filtrável do plasma é reabsorvido nos túbulos distais glomerulares.