Anti-CBir1, OmpC, sequência bacteriana I2, oligomannan ( ASCA )

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Anti-CBir1, OmpC, sequência bacteriana I2, oligomannan ( ASCA )

O anti-CBir1 é um antigene associado ao fenótipo da doença inflamatória intestinal complicada, nomeadamente DII fibroestenosante penetrante aguda, envolvimento do intestino delgado, bem como em casos de cirúrgia do intestino delgado, mas não se encontra na colite ulcerosa.

O anti-CBir1 é um anticorpo dirigido ao antigene flagelar de bactérias encontradas no intestino e que, especificamente, evoluem para doença intestinal, mas não sendo até hoje conhecidas relações com doenças não intestinais. Relaciona-se principalmente com a Doença de Crohn.

CBir 1

Inflamação intestinal crónica, como a que ocorre na DII, resulta de uma aberrante e mal conhecida resposta imunológica da mucosa gastrointestinal à microbiota, em indivíduos geneticamente susceptíveis. Os antigenes dominantes identificados são flagelinas, moléculas capazes de activar a imunidade inata via receptor 5 Toll-like ( TLR5 ) e alvos críticos do sistema imune adquirido na defesa do hospedeiro.

Flagelinas foram identificadas como uma classe de antigenes imunodominantes que estimulam reacções imunológicas patogénicas em indivíduos geneticamente susceptíveis.

Receptores Toll-like são críticos para a sensibilidade de hospedeiros aos microorganismos, sendo que aqueles TLR, sozinhos ou em combinação, reconhecem um vasto leque de padrões moleculares associados aos microorganismos, tanto patológicos como comensais. Vários TLR estão expressados nas células epiteliais intestinais e mais amplamente nos macrófagos e células dendríticas da lâmina própria.

As bactérias intestinais jogam um papel fundamental no estabelecimento e manutenção da DII. Os mecanismos moleculares subjacentes a esta dependência bacteriana na inflamação da mucosa, relacionam-se com a especificidade intrínseca destes organismos desencadearem respostas adquiridas ou inatas no intestino. Os antigenes dominantes identificados nesta situação formam uma família de antigenes de flagelinas, sendo verificada uma forte resposta dada por uma IgG2a dirigida a estas flagelinas. Em adição, marcada reactividade contra estas flagelinas, foi vista ao nível das células T e células T flagelina-específicas eram capazes de induzir colite quando transferidas para um hospedeiro imunodeficiente.

A flagelina é um elemento altamente antigénico. Respostas anti-flagelina são protectoras em infecções por Salmonella.

Verifica-se que a resposta aberrante em doentes com Doença de Crohn é específica do subgrupo de flagelina identificado, sendo que não se verifica correlação entre DII e a resposta a flagelina da Salmonella muenchen ( muito similar à comensal E. coli ).

Os dados apontam para a consistência da hipótese de que a DII é associada com um defeito da tolerância a organismos comensais, sendo que os anticorpos IgG2a contra Cbir1 ( bem como contra Fla-X ) sublinham a resposta Th1.

As flagelinas estão entre os antigenes imunodominantes da microbiota intestinal, embora o seu papel exacto na patogenicidade da DII ainda não seja entendido..

Cbir1 tem particular importância dado ser capaz de identificar uma categoria de doentes com Doença de Crohn, nomeadamente doentes com doença complicada por fibroestenose e fístulas penetrantes internas, particularmente no intestino delgado.

Foi demonstrado os doentes de Crohn apresentarem anticorpos contra antigenes específicos, podendo estes ser agrupados em 4 grupos:

• oligomannan ( ASCA )
• anticorpos contra E. coli outer membrane protein C ( OmpC ) e uma proteína relacionada com doença de Crohn da Pseudomona fluorescens ( anti-CD-related bacterial sequence )
• pANCA ( anticorpos que respondem a antigenes nucleares – perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody )
• resposta baixa ou nula a qualquer dos antigenes testados

Os níveis de anticorpo anti-CBir1 não se correlacionam com a actividade da doença de Crohn. Os níveis de anticorpo anti-CBir1 alteram-se pouco com o tratamento cirúrgico, mesmo quando os doentes entram em remissão clínica ou endoscópica. O mesmo se verifica após o tratamento bem sucedido com infliximab.

Verifica-se que doentes com Doença de Crohn apresentam reactividade selectiva a antigenes bacterianos da flora comensal. Estes antigenes também têm um papel como ligandos para a activação da resposta imune inata via receptores Toll-like e uma forte imunogenecidade para imunidade adaptativa.

Flagelinas, estruturas moleculares importantes componentes de estruturas complexas como membranas bacterianas, têm importância na adesão e motilidade das bactérias. As flagelinas servem de ligando para TLR5. TLR5, interactuando com as flagelinas, culminam na activação de NF-kB, que é requerido para a indução transcripcional de muitas citoquinas pró-inflamatórias.

Verificou-se que embora a frequência de anti-CBir1 era similar em doentes com nenhuma versus, pelo menos, uma variante de NOD2/CARD15 a resposta quantitativa à flagelina Cbir1 era significativamente superior em doentes com Doença de Crohn com pelo menos uma variante de NOD2/CARD15 versus doentes sem aquelas variantes.

A flagelina bacteriana interactua com TLR5 para regular NOD2/CARD15 e em doentes com Doença de Crohn afecta a barreira epitelial.

Anticorpos para OmpC da E. coli associam-se com Doença de Crohn agressiva, rapidamente progressiva.

A reactividade de anti-CBir1 foi verificado associar-se significativamente com Doença de Crohn complicada com fibroestenose, fenótipos de doença fistulizante interna, envolvimento do intestino delgado e cirúrgia ao intestino delgado por complicações, mas, pelo contrário, apresenta associação negativa com a colite ulcerosa.

O papel da microflora entérica na fisiopatologia da Doença de Crohn no ser humano tem sido sublinhado pela presença de reactividade dos anticorpos aos antigenes tais como oligomannan ( ASCA ), OmpC, sequência bacteriana I2 e Cbir1, todos encontrados na Doença de Crohn.

Não apenas a positividade do Cbir1 mas também a determinação quantitativa se correlaciona com a duração da Doença de Crohn e presença de fenótipos da Doença de Crohn com complicações.

Doentes com Doença de Crohn que positivam para Cbir1 formam um grupo específico de entre aqueles doentes. A expressão do anti-CBir1 é independente das respostas serológicas a antigenes bacterianos previamente definidos e não se correlacionam com a actividade da doença. A presença de anti-CBir1 associa-se com fenótipos de Doença de Crohn complicados com fibroestenoses e fistulas penetrantes internas.

Verifica-se não haver associação entre anti-CBir1 e as variantes de NOD2/CARD15, o que pode indicar uma associação entre Cbir1 e diferente susceptibilidade genética envolvida na imunidade inata e adaptativa a este antigene e o NOD2/CARD15 pode afectar a magnitude da resposta imune a vários antigenes microbianos, inclusivé Cbir1.

Flagelinas são importantes componentes moleculares de estruturas complexas da superfície bacteriana, com papel determinante na adesão e motilidade.

As flagelinas interactuam com os seus receptores nas células humanas. TLR5 podem activar NF-kB que é requerido para a indução da transcripção de muitas citoquinas pró-inflamatórias.

Uma vez que Cbir1 tem um papel de ligando para activação da resposta imune inata via TLR5 e um forte imunogene para imunidade adaptativa, isto sugere que a associação genética entre TLR5 e Cbir1 pode existir.

Embora a maioria dos doentes com Doença de Crohn se apresentem com doença da mucosa não complicada na altura do diagnóstico, o número cai para cerca de metade e um terço após 5 e 10 anos, respectivamente. O comportamento da doença altera-se com o tempo para fenótipos mais agressivos como sejam fibroestenosantes ou doença fistulizante. Desta forma é de muito interesse o uso de biomarcadores que possam prever a evolução desfavorável da doença.

ASCA tem-se associado com início em idades mais jovens, progressão da doença mais rápida, envolvimento ileal e ileocólico, doença fibroestenosante ou fistulizante e frequência mais elevada de cirúrgia. Similares indicações se têm obtido com o uso de OmpC e anti-CBir1, bem como com anticorpos anti-carbohidratos.

pANCA associa-se mais a pouchite.

Doentes com ANCA positivo e colite ulcerosa do cólon esquerdo mostram-se mais refratários à terapêutica comparativamente com os que apresentam ANCA negativo.