sexta-feira, janeiro 18, 2019

DNA mitocondrial


DNA mitocondrial


DNA mitocondrial é um tipo de DNA existente nas mitocôndrias e de herança quase exclusivamente materna. Corresponde a cerca de 1-2% de DNA celular e codifica 37 genes.


Mitocôndrias são organelos celulares existentes no citoplasma em número de várias centenas. As mitocôndrias são os organelos onde, pelo metabolismo da glicose, a célula produz ATP e assim a energia de que necessita.
DNA mitocondrial é um tipo de DNA, existente nas mitocôndrias, único e em forma de anel, capaz de codificar 13 proteínas, vários ácidos ribonucleicos e enzimas. As doenças mitocôndriais podem ser causadas por alteração do DNA mitocondrial ou nuclear. Também as proteínas mitocôndriais podem ser codificadas por genes mitocôndriais ( cerca de 10% ) ou nucleares ( mais de 90% das proteínas ).





Tecidos com alta produção de energia ,como coração, músculos ou cérebro, apresentam um maior risco de alteração de função decorrente de anormalidades ao nível das mitocôndrias.

Dada a herança do DNA mitocôndrial ser exclusivamente materna ( actualmente aceita-se que em excepcionais ocasiões foi encontrado herança paterna ), todos os descendentes de uma mulher podem estar em risco de herdar a anormalidade mas nenhum descendente de um homem com a anormalidade mitocôndrial sofre esse risco de herança.
No Homem há apenas um caso descrito de DNA mitocôndrial herdado do pai.

O DNA mitocôndrial é uma dupla cadeia circular em que uma cadeia é rica em guanina, chamada cadeia H ou pesada, e uma cadeia rica em citosina, denominada cadeia L ou leve. A cadeia H codifica 28 genes, enquanto a cadeia L codifica 9 genes. São assim codificados 37 genes sendo que 13 genes codificam proteínas enquanto 22 genes codificam RNA transportador ( tRNA ). Dois genes são usados na constituição do RNA ribosomal ( rRNA ).


As mitocôndrias declinam a sua função com o envelhecer do organismo. As oleoginosas, sendo ricas em gorduras “boas”, favorecem a função mitocôndrial. Com o envelhecimento, há um declínio da função mitocôndrial e diminuição da oxidação, havendo assim maior lesão do DNA celular. Há simultaneamente declínio de NAD+ com a idade, substracto este que facilita a oxidação mitocôndrial no ciclo de Krebs.


Reposição de NAD+ na mitocôndria pode atrasar a progressão das doenças como o cancro e atrasar o envelhecimento. Outras actitudes também beneficiam a função da mitocôndria como:
  • uma boa noite de sono
  • exercício físico ( um atleta tem até mais 50% de mitocôndrias nas células do organismo, principalmente no coração )
  • alimentação pobre em açúcar e rica em gorduras “boas”
  • níveis hormonais equilibrados
  • concentrações vitamínicas séricas ideais, particularmente vitamina D e A
  • concentração de minerais ideal, particularmente magnésio
  • alimentação rica em proteínas, especialmente as que apresentam lisina, capaz de aumentar a concentração de l-carnitina


Na formação dos ovócitos, a separação das mitocôndrias não segue nenhuma regra ( segregação mitótica ) conhecida, pelo que podem ser formados ovócitos com mitocôndrias com mais DNA mutado, em que o feto irá ter doença generalizada com fenótipo pior, ou ovócitos com uma quantidade de mitocôndrias menor com menos DNA mutado e logo um feto com doença mais restrita e fenótipo mais atenuado.


As doenças mitocondriais involvem-se nas doenças degenerativas e muito frequentemente também em doenças neoplásicas.
As doenças degenerativas mitocondriais relacionam-se com perda de função a nível celular e orgânica levando a doenças por intoxicação, com danos celulares tóxicos, ou por deficiência energética celular.
Tecidos com menor necessidade de energia e em que mutações de DNA mitocondrial surgem, podem ser assintomáticos. Já se aquelas mutações se apresentarem em tecidos que usam muita energia, como cérebro ou músculos, a sintomatologia pode ser grave, daí que muitas patologias mitocondriais sejam encefalomiopatias. A patologia é tanto mais grave quanto maior a heteroplasmia, ou seja, maior a percentagem de DNA mitocondrial mutado


O DNA mitocondrial é herdado apenas da mãe. O desaparecimento do DNA mitocondrial paterno deve-se a uma enzima responsável pela degradação do DNA em mitocôndrias paternas. Foi denominado de enzima CPS-6 a enzima responsável por esta degradação das mitocôndrias paternas. As mitocôndrias paternas libertam a CPS-6. Após a fecundação do óvulo pelo espermatozóide, a membrana das mitocôndrias dos espermatozóides perdem a sua integridade libertando a enzima CPS-6 que passando para a matriz mitocondrial desencadeiam processos que originam a degradação do material genético bem como de todo o organelo. A CPS-6 libertada pelas mitocôndrias paternas age conjuntamente com as enzimas de origem materna funcionando como enzimas que degradam as proteínas.


Quando o espermatozóide não possui CPS-6, o processo de degradação mitocondrial paterno é mais lento e a morte do ovo recém formado tem maior probabilidade de acontecer.

De referir que as mutações no DNA mitocondrial têm grande probabilidade de não serem herança materna mas sim de origem em mutação nova presente apenas no feto.

  • homoplasmia: genoma mitocondrial todo idêntico, seja mutado ou não mutado
  • heteroplasmia: genoma mitocondrial com genes mutados e não mutados

Consoante a mutação seja de aumento ou diminuição de produção de energia, as patologias mitocondriais serão de mais ou menos danificadas. Num doente homoplásmico, essa redução ou diminuição é mais acentuada. Num doente heteroplásmico, o resultado da alteração de produção de energia, e assim do dano na célula, é resultante da soma do aumento e diminuição da produção de energia resultantes das mutações que ocorrerem.


Os órgãos mais afectados pelas mitocondriopatias são os que mais necessitam de energia e são nomeadamente cérebro, músculos, coração e fígado.

A função mitocondrial é beneficiada pela ingestão de gorduras boas existentes nas oleoginosas. O envelhecimento leva a uma diminuição da função mitocondrial com diminuição de oxidação, e assim de produção de energia pelas mitocôndrias com lesão de DNA celular. Com o envelhecimento também se verifica uma diminuição do NAD+ fundamental para a oxidação mitocondrial no ciclo de Krebs. A reposição de NAD+ pode retardar a progressão de patologias como cancro e retardar o envelhecimento.


Os mecanismos de herança do DNA mitocondrial ( mtDNA ) incluem um óvulo com, em média, 200000 moléculas de mtDNA, enquanto que um espermatozóide humano saudável tem, em média, 5 moléculas. A degradação do mtDNA ocorre nos espermatozóides ainda estando estes no tracto genital masculino; nos óvulos fertilizados e em alguns organismos a degradação do mtDNA ocorre quando se verifica falha de entrada de mtDNA no esperma do ovo. Foi verificado que as mitocôndrias de espermatozóides são ubiquitinadas e são depois degradadas nos proteosomas.


Herança mitocondrial masculina em humanos apenas foi verificada num único caso.

Como qualquer DNA, o mtDNA é uma dupla hélice formada por 2 cadeias, sendo uma cadeia pesada, cadeia H rica em guanina, e uma cadeia leve, cadeia L , rica em citosina. A cadeia H codifica 28 genes, enquanto que são codificados 9 genes pela cadeia L, totalizando 37 genes, sendo que 13 destes genes codificam proteínas e 22 desses genes codificam tRNA. As subunidades pequena e grande do rRNA são codificadas pelos restantes 2 genes do mtDNA.

Taxa de mutação:
taxa de mutação do mtDNA é de 3-2.7x10⁻⁵ / base / geração de 20 anos

A taxa de mutação do mtDNA é significativamente superior à taxa de mutação do genoma humano, que é de 2.5x10⁻⁸/base/geração.
A taxa de mutação do genoma humano inteiro é da ordem de 1.1x10⁻⁸/base/geração.
Factores que influenciam a taxa de mutação incluem o tipo de amostra, região do genoma e período de tempo analizado.


DII associa-se a aumentado risco de carcinoma colorrectal. Este risco aumentado, relaciona-se com o stress oxidativo que acompanha o processo inflamatório crónico que se observa existir no intestino destes pacientes.
O stress oxidativo pode causar danos no DNA que são cumulativos, directa ou indirectamente, esta através de peroxidação lipídica. A resposta antioxidante e os mecanismos de reparação de DNA podem ser comprometidos pelo stress oxidativo. Estes vários processos contribuem para a mutagénese no intestino e assim à carcinogénese que se associa às DII.
Risco aumentado de neoplasia colorrectal em doentes com doença de Crohn, ainda que quase nulo, está ligado a duração da doença, idade precoce de início da patologia e presença de displasia bem como estenose ou derivações intestinais com exclusão de segmentos. A maior duração e extensão da doença serem factores que se relacionam positivamente com risco aumentado de cancro colorrectal está de acordo com o facto de este risco ser devido à inflamação existente.
A metilação dos genes e seu silenciamento por essa metilação é um fenómeno epigenético implicado no cancro colorrectal, seja esporádico seja secundário às DII.


Num processo inflamatório, as células inflamatórias libertam altas quantidades de espécies reactivas de oxigénio ou de nitrogéneo entre outras substâncias que podem ser tóxicas. Estes radicais livres têm além de capacidades inflamatórias, também são um mecanismo importante de dano oxidativo de DNA. Entre estas substâncias tóxicas são de destacar o óxido nítrico, peróxido de hidrogéneo, radicais hidroxilos, aniões superóxido e peroxinitrito.

Indivíduos homozigóticos para a variante de cisteína apresentam maior instabilidade cromossómica, menores indícios de reposição de 8-OHdG e grande sensibilidade à inactivação da enzima por parte de agentes oxidativos. Desta forma, pacientes com este polimorfismo no gene OGG1 quando sujeitos a condições inflamatórias e de grande stress oxidativo, como acontece nas DII, podem sofrer mutações de forma mais fácil e assim haver um risco de desenvolvimento neoplásico aumentado.
O α-TNF pode ter efeito indirecto como mutagéneo através da produção aumentada de elementos reactivos de oxigéneo.
Mutações no mtDNA também se verificam, sendo que estas mutações perpétuam o stress oxidativo causando ciclo vicioso em que a molécula de mtDNA é danificada pelo stress oxidativo e a molécula de mtDNA gera maiores quantidades de espécies reactivas com aumento do risco de alterações do DNA nuclear

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