Biomarcadores não invasivos da Doença Inflamatória Intestinal

Biomarcadores não invasivos da Doença Inflamatória Intestinal

A identificação destes biomarcadores, continua a ser uma das principais tarefas dos gastroenterologistas que abordam a DII, devido à cronicidade destas patologias e precoce início de sintomatologia na maioria das situações.

A atenção tem sido focada em proteínas fecais, principalmente calprotetina e lactoferrina, que se têm provado ter valor no diagnóstico e monitorização destes doentes. Há no entanto questões por solucionar nomeadamente no que diz respeito à cicatrização da mucosa intestinal.

Diagnóstico diferencial e estabelecimento da actividade da DII

Endoscopia e dados laboratoriais são as principais armas para o estabelecimento do diagnóstico de DII, e qual esse diagnóstico. Esforços têm vindo a ser feitos no sentido de utilização de métodos não invasivos que consigam fazer o diagnóstico e monitorização da doença, evitando métodos invasivos. A calprotetina tem-se revelado um bom biomarcador com estes propósitos.

A endoscopia é ainda o método por excelência no diagnóstico da DII. A calprotectina mostrou uma sensibilidade similar, tanto para adultos como para crianças, embora a especificidade tenha sido sensivelmente inferior nas crianças, e este fenómeno dever-se-à talvez à maior proporção de adultos com síndrome de cólon irritável, onde a ausência de sintomatologia poderia sobrestimar a especificidade da calprotectina. O uso da calprotectina significativamente alterou a probabilidade de diagnóstico de DII, resultando em significativo decréscimo de doentes requerendo colonoscopia e atraso de diagnóstico. A calprotectina revelou-se um excelente teste de screening, levando a uma diminuição até 50% de colonoscopias quando se usa como valor de cut-off os 50 μg/g.

A lactoferrina também se revelou útil na distinção entre a DII e o síndrome do cólon irritável.

Os dados aportados pela calprotectina revelam-se superiores aos da lactoferrina.

A calprotectina, nas crianças, revelou-se de valor superior a outros biomarcadores comummente utilizados, mas não significativamente melhor que a albumina sérica. O tipo de DII ( seja doença de Crohn, colite ulcerosa ou DII não classificada ), localização da doença ou sua extensão não foram associadas a níveis diferentes de calprotectina . Níveis de calprotectina mais altos têm sido evidenciados na doença estenosante comparativamente com a doença não estenosante/ não fistulizante na doença de Crohn.

Na colite ulcerosa, observam-se níveis mais altos de calprotectina, nos casos de atingimento esquerdo e colite extensa em comparação com os casos de proctites.

A lactoferrina fecal, menos estudada que a calprotectina, revelou que na doença aguda apresenta níveis mais altos do que em remissão.

Dados de calprotectina têm sido utilizados para clarificar sua capacidade de identificação da inflamação da mucosa intestinal mais do que apenas remissão. Os dados aportados pela calprotectina fecal, fortemente se correlacionam com os dados endoscópicos, e são melhores do que as informações dadas pela PCR e VS. Os valores de calprotectina fecal no entanto podem não normalizar, e isto deve-se a inflamação residual de baixa intensidade, indetectável pela endoscopia ou a presença de locais inflamados mais proximais não detectados pela ultrassonografia. Os níveis de calprotectina são significativamente mais elevados em doentes com espessamento da parede do intestino delgado, visto na ultrassonografia, comparativamente com grupo controlo saudável ou doentes com doença de Crohn sem espessamento da parede intestinal.

A calprotectina é um bom biomarcador de screening para a DII e um bom marcador da actividade da doença em doentes com DII diagnosticada pois é um bom marcador da inflamação da mucosa intestinal tanto em adultos como em crianças.

Prognóstico do curso da doença inflamatória intestinal

Os marcadores fecais têm sido usados no prognóstico, a um ano, do curso das DII em doentes em remissão. A capacidade prognóstica da calprotectina é boa tanto na doença de Crohn como na colite ulcerosa, embora os estudos não sejam conclusivos ainda, por falta de dados, na doença de Crohn do íleo isolado.

Há dados emergentes em doentes tratados com infliximab da utilidade da calprotectina. A calprotectina parece ser um fraco marcador de prognóstico em doentes cuja remissão foi induzida pelo infliximab e mantida por imunomoduladores mesmo considerando diferentes níveis de cut-off e localização da doença de Crohn. Estes dados, no entanto, foram desmentidos noutro estudo no qual valores normais de calprotectina ou uma queda de 88% dos valores prognosticam uma sustentada remissão clínica e endoscópica após 1 ano de terapêutica de manutenção.

Juntamente com a hemoglobina, a contagem de leucócitos e a PCR, a calprotectina foi considerada um factor de protecção quando o valor é inferior a 300 μg/g.

Na população pediátrica, o valor preditivo de recaída clínica é baixo num período de 12 meses e não influenciada pela extensão e período de remissão e nível de calprotectina basal. No entanto o valor preditivo para se manter em remissão é alto se o valor de calprotectina for inferior a 100 μg/g.

Resposta ao tratamento e cicatrização da mucosa

A cicatrização da mucosa na DII, embora ainda não tenha uma definição completa, tem ganho aceitação como medida da actividade da doença, e é o dado aceite para a avaliação da resposta terapêutica. A calprotectina é comprovadamente um bom marcador de remissão endoscópica ( usando um cut-off de 94 μg/g ) sendo superior a scores de actividade clínica ou à PCR. A calprotectina é um bom marcador, assim como a lactoferrina, na monitorização da resposta ao tratamento e cicatrização da mucosa em particular na terapêutica anti-TNF.

Prognóstico da actividade pós-operatória e risco de recorrência

Neste capítulo tem-se dado pouca atenção aos biomarcadores fecais. Níveis de calprotectina estão fortemente relacionados com a infiltração neutrofílica e a actividade inflamatória total do íleo distal.

A calprotectina pós-cirúrgica, foi monitorizada em doentes de Crohn, que voltaram a ser tratados com infliximab em baixas doses nos casos em que a recorrência endoscópica foi detectada. Calprotectina, tal como a PCR, demonstraram uma correlação negativa com as doses de infliximab e correlação directa com o índice endoscópico de Rurtgeert’s sugerindo a utilidade da calprotectina na avaliação da resposta ao tratamento médico e recorrência endoscópica.

A calprotectina é útil na avaliação da pouchite em vez de endoscopias repetidas, especialmente em pediatria, e na avaliação da integridade da mucosa durante o tratamento com infliximab pós-cirúrgia para doença de Crohn.

Conclusão

Marcadores fecais da DII, em particular calprotectina, têm grande importância, já que é fácil obter amostra de produto biológico, são baratos comparativamente a outros métodos e são bons os resultados no screening. Em adição são bons instrumentos de prognóstico em doentes diagnosticados e no estabelecimento da actividade da doença bem como resposta à terapêutica refletindo com grau elevado a presença de inflamação da mucosa intestinal.

O prognóstico e prevenção de recaída da doença , mesmo no pós-operatório, parece difícil, particularmente nos fenótipos mais agressivos, mas pode identificar os doentes com risco mais elevado e que requerem um follow-up mais apertado.

Alimentos probióticos, prebióticos e simbióticos

Alimentos probióticos, prebióticos e simbióticos

Alimentos probióticos, prebióticos e simbióticos são alimentos funcionais. Consideram-se alimentos funcionais os alimentos que, além de valor nutritivo, têm também componentes biologicamente activos que oferecem benefícios à saúde e reduzem o risco de sofrer doenças.

Os produtos funcionais apresentam 2 grandes grupos de acção para além da nutritiva: funções de melhoria da saúde e funções de redução do risco de doença.

http://www.youtube.com/watch?v=xCPGio3IQXY&feature=related

Probióticos, prebióticos e simbióticos

O facto de que, na ausência da microflora intestinal, aumenta o transporte de antigénios, demonstra a importância desta no sistema de defesa. A principal função da microflora gastrointestinal é prevenir a colonização, por microorganismos patogéneos, por competição pelos nichos ecológicos e substractos metabólicos. O metabolismo microbiano também fornece uma importante fonte de energia para a parede intestinal ( aproximadamente 50% das necessidades diárias ), através da fermentação de carbohidratos e ácidos orgânicos. Outra função da microbiota intestinal é modular a resposta imune, através da indução da tolerância e produção de imunoestimulantes não inflamatórios. Probióticos e prebióticos fortificam a microbiota intestinal.

Probióticos

http://www.youtube.com/watch?v=2k8Puxz54FQ&feature=related

Os probióticos são microorganismos não patogénicos, com influência positiva sobre a saúde ou a fisiologia do hospedeiro.

O êxito da terapêutica probiótica manifesta-se na normalização da permeabilidade intestinal, melhoria da função barreira imunológica e alívio das respostas inflamatórias intestinais. Os probióticos podem alterar a composição da flora gastro-intestinal, aumentando a microflora benéfica com contrapartida da diminuição da patogénica, mas esta alteração da composição da microbiota não é suficiente para o benefício para a saúde, e, para alguns efeitos como a imunomodulação, não é necessária. Assim postula-se que os probióticos melhoram a saúde do hospedeiro através de factores locais, ligados à capacidade de colonizarem a mucosa intestinal, e por factores à distância, ligados à sua actividade de promoção da imunidade celular e humoral.

Os probióticos comerciais são geralmente misturas de Lactobacillus e Bifidobacterium, ainda que também se usem outros microorganismos, como por exemplo fungos. Os probióticos têm de ser de origem humana, não serem patogéneos, serem resistentes a processos tecnológicos, à acidez gástrica e aos ácidos biliares, aderirem ao epitélio intestinal, serem capazes de persistir mesmo que por curtos espaços de tempo no tracto gastro-intestinal, produzirem substâncias antimicrobianas ( ácidos orgânicos, ácidos gordos, bacteriocinas, etc.), modularem a resposta imune e influenciarem na actividade metabólica.

Os probióticos têm a capacidade de melhorar a digestibilidade da lactose, e assim melhorar a intolerância a este açúcar. O Lactobacillus acidophilus tem importante papel nesta acção. Dois importantes mecanismos foram referenciados: digestão da lactose pelas bactérias e trânsito intestinal mais lento, quando se ingere iogurte, devido à sua viscosidade.

A diarreia, associada a antibioterapia, é devida a um desiquilíbrio microbiano com diminuição da flora endógena, responsável pela resistência à colonização, e da capacidade fermentativa do cólon, muitas vezes devida à proliferação de Clostridium dificille. Efeitos benéficos foram observados com a administração de Saccharomyces boulardii, oralmente, que actuam sobre o número dos C. dificille e suas toxinas.

http://www.youtube.com/watch?v=n5ncEAH2Vgc&feature=related

Alguns microorganismos usados como probióticos com efeitos benéficos

Lactobacillus caseii diminui a diarreia a rotavirus; reduz a ocorrência de cancro da bexiga;

acção imunomoduladora

L. plantarum alivia a sintomatologia do síndrome do intestino irritável; reduz a LDL

L. rhamnosus imunomodulação; alivia a sintomatologia  da DII; tratamento e prevenção  de 

alergias

L. salivarium reduz a sintomatologia da DII

E. coli nissle menores recaídas da DII

Saccharomyces boulardii menores recaídas da DII

Nem todos os probióticos possuem a capacidade de colonização e, neste caso, está o Saccharomyces boulardii que actua de forma ainda desconhecida mas que pode ser por interferência no sistema nervoso ou imune intestinais, favorecendo a produção de compostos inibidores como bacteriocinas ou seus metabolitos ( ácidos gordos de cadeia curta, ácido láctico, ácido acético, peróxido de hidrogénio, etc.), hormonas, neuropéptideos, citoquinas, etc. que influenciam na secreção de água e electrólitos através do epitélio intestinal.

O facto de existirem múltiplos mecanismos de acção, por parte dos probióticos, é uma vantagem importante frente aos agentes quimioterapêuticos, já que dificulta o desenvolvimento de resistências pelos agentes patogénicos.

Os probióticos têm efeito benéfico na inflamação intestinal, onde pode estar implicada como resposta imunológica anormal, geneticamente determinada, face à microflora normal que reduziria os níveis de Lactobacillus e Bifidobacterium.

Diversos estudos demonstraram que alguns probióticos podem diminuir as concentrações fecais de enzimas, mutagéneos e sais biliares secundários que podem estar implicados no cancro do cólon.

A menor exposição a microorganismos, e subsequente menor número de infecções durante a infância, pode ser responsável pelo aumento de prevalência de alergias na sociedade ocidental. De facto, a primeira e massiva exposição, associa-se ao estabelecimento da flora gastro-intestinal, e esta determina o desenvolvimento do sistema imune.

A melhoria do estado geral, ainda que pareça ser evidente, ainda não foi estabelecida, pois faltam estudos em pessoas saudáveis. No entanto, pelo menos em crianças, o consumo prolongado de probióticos pode diminuir o risco de infecções. A imunomodulação, que é atribuída aos probióticos, pode ser escassa em indivíduos saudáveis cujo sistema imune funciona em condições óptimas. Verificou-se que em combinação com vacinação oral os probióticos aumentam os títulos de anticorpos.

Actualmente usam-se os probióticos como mensageiros, que transportam constituintes biologicamente activos ( enzimas, antigeneos, etc.) aos lugares onde actuam no tracto gastro-intestinal. Entre as potenciais vantagens deste processo encontram-se a protecção frente à digestão e os ácidos gástricos e a possibilidade da sua libertação no intestino.

Os probióticos são geralmente ingeridos, adicionados a alimentos lácteos, frequentemente leite, queijo ou iogurte, ainda que também possam ser adicionados a leites infantis ou bebidas à base de soro de leite. Também podem ser administrados como suplementos dietéticos em comprimidos.

Em produtos não lácteos, como alimentos infantis ou doces, onde normalmente não se multiplicam, a sua viabilidade depende de factores como o pH, temperatura de armazenamento e presença de microorganismos competidores e inibidores.

A dose diária de probióticos deverá ser de 10^9 – 10^10 bactérias vivas para atingirem o intestino 10^8 – 10^9 bactérias vivas, dose mínima requerida. Aquele número no entanto não exclui que as bactérias se possam multiplicar na sua viagem pelo tracto gastro-intestinal. O mínimo nível terapêutico efectivo é de 10^5 ufc/ml.

Os probióticos devem ter ausência de actividade enzimática que desconjugem os sais biliares, não podem degradar a mucosa, não causarem agregação plaquetária ou formação de metabolitos indesejáveis. Não podem causar patogenecidade intestinal ou endocardite e não transportarem genes transmissíveis de resistência aos antibióticos. Na literatura só se referem 2 casos de infecções causadas por probióticos ainda que se assuma que ocasionalmente poderiam dar lugar a infecções em indivíduos imunodeprimidos.

Prebióticos

http://www.youtube.com/watch?v=xlyGlEliems&feature=watch-vrec

Prebióticos são ingredientes alimentares não digeríveis, que afectam beneficamente o hospedeiro mediante a estimulação do crescimento e/ou actividade de uma ou um número limitado de bactérias no colon, ou seja influencia-se na microbiota através da dieta.

A eficácia dos prebióticos liga-se à sua capacidade de atravessar o intestino delgado e alcançar o cólon onde são utilizados selectivamente por um restricto grupo de microorganismos, fundamentalmente Bifidobacterium e Lactobacillus.

Estão entre os prebióticos a inulina, frutooligossacarídeos e outros oligossacarídeos de origem láctea como galactooligossacarídeos, lactulose, lactitol e lactassacarose que têm efeitos bifidogénicos. Outros prebióticos utilizados são os oligossacarídeos de soja, xilooligossacarídeos ( xilose com ligação β 1-4 ), isomaltoseoligossacarídeos e oligossacarídeos transgalactosílados. Os prebióticos não lácticos encontram-se em frutos e vegetais. Apesar da sua origem não láctea usam-se com frequência em produtos lácteos. A chicória é a fonte principal da inulina a partir da qual se obtêm muitos frutooligossacarídeos. Estes prebióticos são fibras solúveis.

http://www.youtube.com/watch?v=NskvPnLhyfI&feature=related

A inulina e os frutooligossacarídeos resistem à acção enzimática do intestino delgado específica das ligações α-glicosídicas, mas são fermentadas pelas bactérias do cólon produzindo lactato e ácidos carboxílicos de cadeia curta fundamentalmente ácido acético. Como consequência, verificam-se alterações na composição da flora fecal, devidas à diminuição do pH, que estimula o crescimento e actividade bacteriana e a produção de ácidos gordos de cadeia curta. Um pH mais ácido favorece o crescimento dos Lactobacillus e Bifidobacterium sobre bactérias patogénicas.

A inulina e a oligofrutose possuem efeito laxante dose-dependente. Ao contrário das fibras insolúveis que são laxantes pelo aumento da massa fecal, pela maior retenção de água , estas fibras solúveis exercem o seu efeito laxante devido, fundamentalmente, ao aumento da biomassa microbiana devida à fermentação no cólon.

http://www.youtube.com/watch?v=tT7kbsdMWfI&feature=related

Os ácidos gordos de cadeia curta jogam papel importante no funcionamento do epitélio do cólon favorecendo o transporte de catiões como o cálcio, magnésio e ferro. O pH mais ácido favorece a dissolução do cálcio. Na verdade confirmou-se o efeito promotor da oligofrutose na absorpção de cálcio através do epitélio intestinal.

Um ambiente mais ácido também reduz a actividade de enzimas procarcinogénicas. Também, a estimulação do crescimento bacteriano no cólon diminui os níveis dos metabolitos tóxicos, devido às maiores exigências de nitrogéneo e enxofre por parte da nova biomassa que, caso não fossem gastas por esta biomassa, metabolizar-se-iam em substâncias carcinogénicas. Desta forma, os prebióticos actuam no combate ao cancro do cólon, tanto por aumento da biomassa que diminui as substâncias carcinogénicas como por reduzirem os níveis e incidência de lesões precancerosas e a incidência de tumores.

A administração de inulina reduz os lípidos séricos devido à inibição da síntese dos ácidos gordos mas este dado, nos humanos, carece de confirmação e parece não se verificar.

A dose diária de prebióticos eficaz é da ordem dos 4-20 g/dia. Doses superiores podem causar flatulência e distensão abdominal. A dieta normal europeia já aporta 1-10 g/dia pelo que o suplemento de prebiótico deve ter isto em conta.

Simbióticos

Para prolongar os efeitos dos probióticos é necessário potenciar sua sobrevivência e assegurar que maiores populações alcançam o cólon e o aumento de tempo de colonização desse meio. Estas acções podem ser facilitadas pelos prebióticos, que combinando-se com os probióticos se denominam simbióticos.

http://www.youtube.com/watch?v=EQg3KSWuUNs&feature=related

 

Proteínas não lácteas como ingredientes funcionais em produtos lácteos

A fracção proteica da soja, exerce seus efeitos antiaterogénicos, por diminuir significativamente as concentrações de LDL e aumento do HDL. As isoflavinas da soja, que acompanham as proteinas da soja, são antioxidantes, protegendo as lipoproteinas de baixa densidade da oxidação exercendo em geral um efeito favorável na função cardiovascular. As proteinas da soja, desta forma, têm poder de baixar os triglicerídeos, colesterol total e LDL e aumentar o HDL. Recomenda-se uma dose de 25 g/dia ingerida. A soja tem influência positiva sobre o metabolismo do osso, havendo um benefício contra o avanço da osteoporose.

Peptídeos e hidrolisados proteicos lácticos apresentam:

• propriedades antihipertensivas por inibição do ECA
• propriedades antitrombóticas por inibição da agregação plaquetária
• actividade opiácea sobre o sistema nervoso provocando efeito sedativo e analgésico
• efeitos sobre o sistema imune por actividade imunomodulador e antimicrobiana
• favorecem a absorção do cálcio no íleo distal
• acções anticariogénea

Ingredientes funcionais de natureza lipídica

• Lípidos lácteos: a gordura do leite é o veículo de eleição das vitaminas lipossolúveis A, D, E, K e carotenoides. O ácido butírico tem um efeito trófico sobre as células da mucosa intestinal e tem efeito anticancerígeno ( da próstata, mama e do cólon ). Os ácidos gordos do leite têm actividade antibacteriana e antiviral. O ácido linoleico conjugado, um outro lípido do leite, tem propriedades anticancerígenas sendo a inibição de tumores epiteliais um dos mais descritos. Os fosfolípidos podem favorecer a absorpção lipídica a nível intestinal, e assim melhorar a biodisponibilidade de compostos bioactivos lipossolúveis como vitaminas e carotenoides. Os fosfolípidos do leite também têm acção protectora da mucosa intestinal e acção protectora contra microorganismos patogéneos bem como acção anticancerígena. Os esfingolípidos da gordura do leite também têm actividade anticancerígena, em especial o cancro do cólon.

Os ácidos gordos poliinsaturados omega 3 possuem comprovado efeito contra as doenças cardiovasculares. Possuem também acção anti-inflamatória e acção imunomoduladora.

O dano oxidativo do DNA tem um papel fulcral no desenvolver dos cancros. Uma vez provocada a mutação as espécies reactivas do oxigénio interveem também na replicação e crescimento das células anormais, crescimento de tumor e metastização. A peroxidação lipídica contribui para a arteriosclerose. Assim, pequenas lesões endoteliais atraem e provocam adesão de monócitos, que se transformam em macrófagos, que se carregam de LDL contendo lípidos oxidados. Os macrófagos libertam factores estimulantes da proliferação das células do músculo liso, que dá lugar ao desenvolvimento da placa, que reduz o lúmen do vaso e restringe o fluxo sanguíneo.

Constituintes bioactivos não nutricionais de alimentos vegetais e sua aplicação em alimentos funcionais

Observa-se uma incidência menor em todo o tipo de cancro, e em especial os epiteliais, com um consumo de frutas e hortícolas.

As propriedades anti-oxidantes dos alimentos são das mais importantes, pois os processos oxidativos estão na base de muitas doenças como cardiovasculares, cancro e neurodegenerativas.

A actividade biológica das moléculas oriundas dos alimentos é, comparativamente, mais baixa em relação às moléculas dos medicamentos, pelo que seus resultados são mais tardios.

A modificação oxidativa das LDL se considera que tem um papel crucial na aterogénese, e consumo de frutas e hortaliças, de modo regular, se correlaciona com um menor risco de padecer de doenças cardiovasculares. Pessoas que ingerem quercetina ( um flavenol presente nas cebolas, maçãs, chá, vinho e outras frutas e hortaliças ) têm menor taxa de mortalidade de enfarte do miocárdio e as doenças cerebrovasculares têm uma incidência menor nas pessoas que ingerem kaempferol ( abundante nos bróculos, frutas e outras hortaliças ).

As substâncias presentes na alimentação apresentam as mais diversas propriedades entre as quais:

• antioxidantes
• neutralizadores de radicais livres
• influenciam nos processos de diferenciação celular
• aumentam a actividade das enzimas relacionadas com a desentoxicação de carcinogéneos
• bloqueiam a formação de nitrosaminas cancerígenas
• moduladoras da actividade e metabolismo dos estrogéneos
• modificam o meio colónico ( flora bacteriana, composição de ácidos biliares, pH, volume fecal )
• preservam a integridade celular
• ajudam a manter os mecanismos de reparação do DNA
• aumentam a apoptose ( morte celular programada ) das células cancerígenas
• diminuem a proliferação celular tumoral

Os polifenois têm acção sobre o ciclo celular das células tumorais. Isto se demonstrou em células tumorais de várias leucemias, gástricas, pulmão, cólon, bexiga, próstata e do melanoma.

Lípidos como alimentos funcionais

Muitas doenças frequentes, actualmente, como cardiovasculares, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doenças pulmonares, cursam com processos inflamatórios crónicos que podem ser modulados em função dos lípidos da dieta. As gorduras poliinsaturadas omega 3, que passam a fazer parte das membranas, são precursores de citoquinas e eicosanoides menos inflamatórios que os sintetizados a partir de ácidos gordos omega 6, procedentes de vegetais como o girassol. O azeite de oliveira tem poder de diminuir o LDL e aumentar o HDL.

Os triglicerídeos são a principal reserva energética do organismo. Contribuem para satisfazer as necessidades de energia e de ácidos gordos essenciais. São também os veículos das vitaminas lipossolúveis nos alimentos.

Os fosfolípidos são componentes estruturais da membrana celular.

O colesterol faz parte das membranas celulares, e é precursor das hormonas esteróides, ácidos biliares e vitamina D.

Os ácidos gordos omega 3 e omega 6 são uns fosfolípidos de membrana. Alguns factores de coagulação são também fosfolípidos.

Os ácidos gordos trans tendem a subir os LDL e baixar os HDL.

Os perfis plasmáticos de ácidos gordos poliinsaturados omega 3 apresentam-se alterados nos doentes com doença de Crohn, devido a uma anormalidade primária no seu metabolismo. A suplementação de azeite de oliveira e óleo omega 3 reduzem as alterações histológicas macro e microscópicas. Também o número  de  células  caliciformes  aumenta significativamente quando a dieta inclui ácidos gordos omega 3.

O ácido linoleico ( omega 6 ) induz a produção de IL8 nas células musculares lisas do intestino de doentes com doença de Crohn, enquanto que a suplementação com omega 3 modifica a composição das células periféricas do sangue e provoca uma diminuição de sintese de PGE2 e interferão gama. As plaquetas e o TXA2 desempenham papel fundamental nas complicações da doença de Crohn, nomeadamente enfartes gastro-intestinais múltiplos, pelo que se deve dar omega 3 para diminuir a resposta plaquetária.

Infliximab

Infliximab

Infliximab, é um medicamento imunomodulador, utilizado em situações moderadas ou graves de doença de Crohn ou suas formas fistulizantes.

É um anticorpo monoclonal IgG 1, quimérico, humano-murino, que se conjuga com grande afinidade e selectividade com o alfa-TNF, tanto na sua forma solúvel como transmembrana, não se conjugando no entanto com a linfotoxina alfa-TNFb, neutralizando sua actividade biológica e utilizado nas doenças auto-imunes. Obteve sua aprovação inicial pela FDA, para o tratamento de doença de Crohn, em 1998.

O infliximab funciona através da ligação ao alfa-TNF, que é um mensageiro químico ( citoquina ) e uma parte fundamental da reacção auto-imune. O modo de actuação do infliximab é pelo bloqueio da acção do alfa-TNF, impedindo a ligação ao seu receptor celular. Considera-se que, para além desta acção, o infliximab também actua sobre os linfócitos T.

O infliximab não pode ser administrado por via oral, já que o sistema digestivo destruiria a droga.

O infliximab tem uma semi-vida de eliminação de 8-9.5 dias e, após infusão endovenosa de 5 mg/Kg, é detectado no plasma durante várias semanas. O fármaco distribui-se principalmente pelo compartimento vascular.

A administração de infliximab na doença de Crohn faz-se às zero semanas, duas semanas, seis semanas e posteriormente de 8 em 8 semanas.

Recomenda-se vigilância médica e, se necessário, tratamento sintomático apropriado.

Foram observadas reacções adversas várias. Entre as precoces ( 1-2 horas após a infusão ), especialmente com a 1ª e 2ª doses, apareceram febre, calafrios, dispneia, náuseas, cefaleias, precordialgia, variações da tensão arterial ( hipo e hipertensão ). Entre as reacções adversas não precoces, que surgem entre os 3 e 12 dias após o início do tratamento, referiram-se as náuseas, vómitos, diarreia e reacções de hipersensibilidade ( prurido e urticária ), artralgias, mialgias e exantemas.

As reacções adversas estão relacionadas com a formação de anticorpos antiquiméricos, antinucleares ou anti-DNA de cadeia dupla. A administração de paracetamol e anti-histamínicos H1, com ou sem corticóides, pode ter utilidade no controlo da hipersensibilidade.

Podem ainda surgir outros efeitos laterais, como reacções de hipersensibilidade cutânea ( rash cutâneo, prurido, urticária ), respiratória ( dispneia, broncospasmo ), cardivasculares ( colapso, hipotensão ), que podem obrigar a suspender de imediato a infusão endovenosa. Fenómenos auto-imunes, como pseudo-lupus ( lupus induzido pelo medicamento ), foram referidos e obrigam à suspensão do tratamento. O infliximab pode afectar as respostas imunológicas normais, favorecendo o surgimento de doenças linfoproliferativas e infecções.

O infliximab, por favorecer o aparecimento de infecções, não deve ser administrado em associação a vacinas com virus vivos.

Hipersensibilidade ao fármaco ou às proteínas murinas, infecções graves como tuberculose, infecções oportunistas ou recorrentes e insuficiência cardíaca moderada ou grave, são contra-indicações ao uso do infliximab.

Os doentes a tomar infliximab estão em risco aumentado de infecção, incluindo progressão para infecções sérias, que podem ser sepsis bacteriana, tuberculose, fungos e outras infecções oportunistas. Devem por isto, estes doentes, ser rigorosamente monitorizados para sinais e sintomas de infecção, durante e após o tratamento.

A tuberculose, disseminada ou extrapulmonar, tem sido observada em doentes fazendo infliximab. Por esta razão, o despiste eficaz de tuberculose tem de ser feito previamente ao início do tratamento. O tratamento de tuberculose latente deve ser iniciado antes do uso de infliximab. A monitorização de sinais e sintomas da tuberculose deve ser feito durante o tratamento com infliximab.

Raros casos de linfoma hepatoesplénico de células T têm sido reportados em doentes, adultos jovens com doença de Crohn, recebendo infliximab, mas que já teriam sido submetidos a terapêutica com azotioprim ou metotrexato. Este tipo raro de linfoma tem uma evolução muito agressiva, usualmente fatal.

As actividades biológicas atribuídas ao alfa-TNF incluem indução de citoquinas pró-inflamatórias, como a IL1, IL6, aumento da migração leucocitária dos neutrófilos e eosinófilos, indução de reagentes de fase aguda e outras proteínas hepáticas, assim como enzimas degradantes de tecidos produzidos por sinoviócitos e/ou condrócitos.

O infliximab reduz a inflamação na doença de Crohn. Esta droga reduz os sinais e sintomas da doença de Crohn, induzindo e mantendo remissão clínica na doença grave ou moderada com resposta inadequada à terapêutica convencional. É indicada para reduzir o número de fístulas entero-cutâneas e retovaginais e manter as fístulas fechadas em adultos com doença fistulizante.

O infliximab tem sido responsabilizado pelo aparecimento de infecções várias como a tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicose, listeriose, pneumocistose e outras infecções bacterianas ou a fungos. Reactivação de hepatite B em portadores crónicos tem sido reportada, bem como hepatotoxicidade grave, agravamento da insuficiência cardíaca, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, nevrite óptica, convulsões, desmielinização do sistema nervoso central, vasculites, desenvolvimento de neoplasias, desenvolvimento de patologias auto-imunes, síndrome lupus-like, mielite transversa, síndrome de Guillan-Barré, choque anafilático e outras.

Reacções adversas comuns que ocorrem em pelo menos 10% dos doentes são:

• SNC: cefaleias
• Aparelho gastro-intestinal: diarreia, dor abdominal, náuseas
• Aparelho respiratório: sinusite, tosse, inflamação da faringe
• Sistema hepático: aumento das enzimas hepáticas
• Outros: infecções respiratórias, outras infecções

Hipersudorese, pele seca, toracalgias, reacção do tipo doença do soro são outras reacções adversas que podem aparecer com a terapêutica com infliximab.

Anticorpos anti-infliximab podem-se desenvolver em alguns doentes, associado a um aumento da frequência de reacções de infusão, e provocarem reacções alérgicas graves. Uma pequena parte destas reacções foram graves.

Associação entre desenvolvimento de anticorpos anti-infliximab e uma redução da duração da resposta também foi referida. Doentes não recebendo imunossupressores, concomitantemente com infliximab, estão em maior risco de formarem estes anticorpos anti-infliximab mas, por outro lado, também acarretam o risco, ainda que mínimo, de desenvolverem o linfoma hepato-esplénico de células T os doentes que associam ao infliximab os imunossupressores ( azotioprim, 6-mercaptopurina )

Nos casos de aparecimento de reacções graves, o tratamento deve ser suspenso definitivamente. Doentes tratados com o infliximab inicialmente, e que abandonam o tratamento por 2-4 anos, ao serem de novo tratados, apresentam reacções de hipersensibilidade tardia num número significativamente maior ( 25% num ensaio clínico recente ).

Se o doente desenvolver sintomatologia sugestiva de síndrome lupus-like, e for positivo para ds-DNA, o tratamento deve ser suspenso.

Doentes com doença de Crohn ou artrite reumatóide, particularmente doentes com doença altamente activa e/ou exposição a terapêutica imunossupressora crónica, podem ter maior risco de desenvolvimento de linfoma do que a população geral. O papel potencial de infliximab no desenvolvimento de patologias malignas não é conhecido, pelo que deve ser monitorizado o eventual aparecimento destas patologias.

A acção esperada do infliximab é a redução dos sinais e sintomas com o objectivo de reduzir a actividade inflamatória. Liga-se fortemente ao alfa-TNF, citoquina inflamatória, que está aumentada nos processos inflamatórios. Tanto as formas solúvel como transmembranal do alfa-TNF ligam-se ao infliximab mas a linfotoxina alfa ( beta-TNF ) não se liga ao infliximab.

O infliximab é indicado na doença de Crohn com vista à redução dos sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa e melhoria da qualidade de vida em doentes com resposta inadequada aos tratamentos convencionais. O infliximab permite a redução ou suspensão da corticoterapia.

Na doença de Crohn fistulizante, o infliximab é indicado para redução do número de fístulas entero-cutâneas com drenagem e fístula retovaginal e manutenção da fístula cicatrizada, redução dos sinais e sintomas e melhoria da qualidade de vida.

Há um aumento do risco de reacções de hipersensibilidade se o tratamento for retomado após uma suspensão de 16 semanas ou mais, pelo que não é recomendado retomar o tratamento com infliximab após um período de suspensão daquela duração.

Reacções alérgicas podem ocorrer, em até 12 semanas, após a infusão e podem ser consideradas graves. Os sinais e sintomas incluem tumefação ou dor nos músculos, erupção, febre, artralgias ou dores na mandíbula, edema das mãos e face, dificuldade em engolir, prurido, dores na faringe e cefaleias. No caso de ter algum destes sintomas o doente deve contactar com o médico.

Febre, mal estar generalizado, feridas e problemas dentários podem surgir, dado que as infecções podem ocorrer mais facilmente.

No caso de o doente ser submetido a uma cirurgia ou a um procedimento dentário, deve informar o médico de que está a tomar infliximab.

Dispneia ou edemas dos pés podem surgir caso o doente, a fazer infliximab, tenha uma patologia cardíaca que pode piorar pelo uso desta terapêutica.

Síndrome lupus-like caracterizado por erupção persistente, febre, artralgias e cansaço pode surgir pelo uso do infliximab, como reacção adversa.

Após a infusão de infliximab, e ainda que não afecte a capacidade de guiar ou operar máquinas, devem os doentes absterem-se de as utilizar caso sintam cansaço ou mal estar.

O infliximab deve ser administrado por via endovenosa, por um período de administração de 2 horas, sob supervisão médica, após a qual deve ficar em observação por 1-2 horas. O tratamento de indução deve fazer-se às zero, duas e seis semanas e a partir daí fazer-se de 8 em 8 semanas o tratamento de manutenção.

Os efeitos adversos, geralmente leves a moderados mas que podem ser por vezes graves, podem surgir até 6 meses após a última infusão e incluem:

• dor ou inchaço no peito, músculos, articulações e mandíbula
• edema das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou faringe e laringe que possam dificultar a deglutição ou respiração
• urticária e outros sintomas ou sinais de alergias
• febre
• erupções
• prurido
• diminuição da respiração ao praticar exercício ou ao deitar, ou edemas dos pés
• rubor
• sinais de infecção
• dispneia e tosse não produtiva
• dificuldade ao urinar
• alteração do ritmo cardíaco
• delírio
• cansaço
• rouquidão
• tosse
• cefaleias
• zumbidos
• entorpecimento
• diplopia ou outros problemas oculares
• fraqueza dos braços e pernas

Outros sinais e sintomas provocados pelo infliximab são:

1. Comuns: infecções virais ( influenza, herpes ), reacções alérgicas, cefaleias, vertigens ou tonturas, rubor, infecções respiratórias ( bronquite, pneumonia ), dispneia, sinusite, náuseas, diarreia, dor abdominal, dispepsia, erupção cutânea, prurido, urticária, hipersudorese, pele seca, cansaço, toracalgia, reacções relacionadas à infusão, febre
2. Incomuns: abcesso, celulite, monilíase, sepsis, infecção bacteriana, tuberculose, infecção fúngica, doenças auto-imunes ( lupus-like, LES ), reacção alérgica do tracto respiratório, reacções anafiláticas, anemia, leucopenia, linfadenopatia, linfocitose, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, depressão, confusão, agitação, amnésia, apatia ou desânimo, nervosismo, sonolência, insónia, exacerbação da doença desmielinizante sugestiva de esclerose múltipla, conjuntivite, endoftalmite, queratoconjuntivite, edema periorbital, equimoses, hematomas, hipertensão, hipotensão, síncope, petéquias, tromboflebite, bradicardia, palpitações, vasoespasmo, cianose, isquémia periférica, arritmia, agravamento de insuficiência cardìaca, epistaxis, broncospasmo, pleurisia, edema pulmonar, obstipação, refluxo gastroesofágico, queilite, diverticulite, colecistite, alteração da função hepática, dermatite fúngica, onicomicose, eczema, seborreia, erupção bolhosa, furunculose, hiperqueratose, rosácea, verrugas, pigmentação ou coloração da pele, mialgias, artralgias, lombalgias, infecções urinárias, pielonefrite, vaginite, edema, dor, arrepios ou tremores, reacções no local da infusão, positividade para auto-anticorpos e anormalidades do factor complemento
3. Raras: meningite, insuficiência cardíaca, taquicardia, derrame pleural, perfuração intestinal, estenose intestinal, hemorragia gastrointestinal, hepatite, lesão granulomatosa

A função hepática deve ser monitorizada, bem como a contagem de células sanguíneas deve ser feita nos doentes a fazerem infliximab.

O infliximab provoca comprovadamente a diminuição do número de células capazes de expressar alfa-TNF e interferão gama. Também reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afectadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses locais.

A semi-vida do infliximab é de 8-9.5 dias, sendo encontrado no sangue, por um período de pelo menos 8 semanas, após uma única infusão.

Se o doente desenvolve, aquando do tratamento com infliximab, sintomatologia sugestiva de síndrome tipo lupus, devem ser pesquizados anticorpos anti-DNA dupla cadeia e, se positivo, deve o tratamento ser parado.

A ocorrência de linfoma provocado pela administração do infliximab é rara. Doentes com doença de Crohn, particularmente com severa actividade, podem ter, por si só, maior propensão a desenvolverem linfoma, mesmo sem terapêutica com o infliximab.

Casos raros de icterícia e hepatite não infecciosa, alguns com características de hepatite auto-imune, têm sido associadas ao uso de infliximab. Pode ocorrer a insuficiência hepática. A icterícia deve ser avaliada e as transaminases doseadas. Se a ALT for 5 vezes superior ao valor máximo do limite do intervalo de referência, o tratamento deve ser descontinuado. A maior parte das vezes a alteração da ALT é transitória. Pode haver reactivação da hepatite B assim como de tuberculose

Os efeitos adversos graves do infliximab, mais comuns, são as infecções. Tem sido descritos casos de tuberculose, incluindo a forma miliar e formas extrapulmonares, e infecções oportunístas como as a micobactéria atípica, pneumonia a Pseudocystis carinii, histoplasmose, coccidioidomicose, criptococose, aspergilose,  listeriose,  candidíase,  salmoneloses ( todas em frequências inferiores a 0.1% ou mesmo 0.01% ). Casos de doenças desmielinizantes, como esclerose multipla e nevrite óptica, têm sido relatados numa  frequência  inferior  a  0.01% ,  síndrome  de Guillan-Barré, neuropatias, adormecimento, parestesias ( formigueiros ), convulsões, mielite transversa, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura idiopática, púrpura trombocítica trombótica, agranulocitose, lesão hepatocelular, reactivação da hepatite B, icterícia, hepatite auto-imune, insuficiência hepática, pancreatite, choque anafilático, pneumonite ou fibrose intersticial, vasculite e efusão pericardial, todos têm aparecido ligadas ao infliximab em frequências inferiores a 0.01%.

Reacções relacionadas à infusão aparecem em cerca de 20% dos doentes. São consideradas reacções relacionadas à infusão quaisquer eventos adversos que ocorrem durante a infusão ou até 1-2 horas após esta.

Reacções de hipersensibilidade tardia manifestam-se 3 a 12 dias após a infusão e incluem mialgias, artralgias, febre e erupção cutânea. Podem ainda aparecer prurido, edema facial, edema das mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor da faringe ou laringe e cefaleias. Toda esta sintomatologia passa com o tratamento dirigido a ela própria.

6 a 13% dos doentes de Crohn, que tomam infliximab de manutenção, desenvolvem anticorpos anti-infliximab, levando à diminuição da eficácia do tratamento.

Cerca de metade dos doentes, inicialmente negativos para ANA, positivaram para ANA após o tratamento com infliximab ser introduzido. 17% dos doentes tratados com infliximab são positivos para anti-DNA de cadeia dupla. Sinais clínicos compatíveis com o síndrome lupus-like são raros.

O tempo médio para a resposta inicial ao tratamento com infliximab é de 10-15 dias. A duração de remissão é de cerca de 8 semanas após dose única.

O tabagismo e uso concomitante de imunossupressores têm influência na resposta inicial e na duração da resposta à droga, sendo que os fumadores apresentam piores respostas enquanto que uso concomitante de imunossupressores potencializa a resposta ao infliximab.

Os doentes a fazerem infliximab devem ser monitorizados frequentemente, devido ao risco de complicações potencialmente graves ( infecções, neoplasias ).

Não está claro que a cicatrização da mucosa intestinal, por si só, esteja relacionada com a mudança da história natural da doença de Crohn.

O alfa-TNF é uma citoquina pró-inflamatória, produzida fundamentalmente pelos macrófagos activados e linfócitos T, e actua no recrutamento e activação das células do sistema imunológico, bem como na activação dos fibroblastos e células endoteliais com importante papel na actividade inflamatória em mucosas.

As respostas propostas para a acção do infliximab dão-se pelo bloqueio directo do alfa-TNF solúvel e transmembrana, indução da apoptose de linfócitos T, recuperação da barreira epitelial e indução da motilidade dos fibroblastos intestinais facilitando a cicatrização das lesões.

As taxas de internamento e cirurgia para resseção intestinal estão a aumentar, apesar dos avanços nos medicamentos introduzidos no combate à doença de Crohn, mas isto deve-se, provavelmente, ao aumento de casos diagnosticados e não a outras razões. Um estudo norte-americano recente revela as taxas de internamento ( 18/100000 ) e de cirurgia ( 3.4/100000 ) actuais.

De referir que a cirurgia não é feita unicamente com o intuito de resseção intestinal, e os dados mostram que aos 5 anos 38% dos doentes foram operados e aos 8 anos esse número sobe para 50%. A indicação mais frequente de cirurgia foi a doença de Crohn fistulizante perianal, que corresponde a cerca de 61% das indicações.

Duas abordagens terapêuticas têm feito escola: step up e top down. Cada uma com suas vantagens e factores menos positivos são defendidas, mas verifica-se que, ao fim de um ano, a remissão clínica com um CDAI inferior a 150 pontos sem necessidade de cirurgia de resseção intestinal ou uso de corticóides, foi observada em 62% de doentes com abordagem top down comparativamente com 42% dos abordados de forma step up, e isto apesar de, neste grupo ao fim de um ano, 17% dos doentes ainda serem corticodependentes para o controlo da doença, contra nenhum dos abordados de forma top down.

Após uso prolongado de infliximab têm sido relatados o aparecimento de anticorpos antinucleares e surgimento de neoplasias linfoproliferativas, raras vezes, e ainda mais raras vezes tumores sólidos.

Dentre as reacções infusionais precoces, a urticária é a mais frequente. Alguns autores não consideram essa reacção anafilática e na verdade a IgE não está aumentada na quase totalidade dos casos. Os sintomas da urticária desaparecem quando a velocidade de infusão é diminuída, o que não condiz com reacção mediada por IgE. Também, por já terem sido descritas situações de urticária na primeira infusão, não se coaduna com reacção mediadas por IgE. A urticária é explicada como reacção anafilactóide resultante da desgranulação e activação dos mastócitos pela droga.

Reacções anafilactóides também são consideradas a taquicardia, sudorese, aumento da tensão arterial e resfriamento do membro que recebeu a infusão. Também estas cessam com a diminuição da velocidade infusional. Foi relatado um caso de cólica renal, que não cedeu à diminuição da velocidade de infusão, e obrigou à paragem da mesma e tratamento dirigido à litíase renal.

As reacções infusionais tardias são consideradas imunomediadas, geralmente por reacção de hipersensibilidade tipo III.

A positividade de autoanticorpos antinucleares é o efeito adverso tardio e a alteração laboratorial mais frequente. Também a activação dos linfócitos B induzida pelas frequentes infecções bacterianas é referida.

Podem surgir casos de lupus-like ou lupus, mas é uma situação rara da ordem dos 0.19%. Infecções como broncopneumonia, urinárias ou amigdalite foram observadas e tratados com antibioticoterapia específica, tendo ocorrido 2-3 semanas após a infusão de infliximab.

O aumento das enzimas hepáticas é geralmente de pouco significado, e geralmente não obriga a suspensão do tratamento. Alopécia areata foi descrita, mas é rara.

O infliximab é uma droga altamente eficaz na fase de indução, e na fase de manutenção mostra-se uma terapêutica muito válida.

De salientar que todos os casos de não resposta ao infliximab são verificados em pacientes obesos.

Aspectos do metabolismo do cálcio na doença de Crohn

 

Aspectos do metabolismo do cálcio na doença de Crohn

http://www.youtube.com/watch?v=onSPZ0aBUKM&feature=related

A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal, que pode envolver todo o tracto gastrointestinal, caracterizando-se por uma inflamação crónica, segmentar e transmural. Afecta principalmente o íleo terminal e o cólon, onde a inflamação pode envolver fissuras responsáveis pelas complicações perfurantes, fístulas e abcessos. A doença de Crohn cursa frequentemente com manifestações extra-intestinais.

A doença de Crohn associa-se frequentemente a deficiências nutricionais severas, sendo que estas dependem da duração, actividade e extensão da doença. A etiologia da má nutrição é multifactorial, apresentando-se as dietas restritivas como um dos factores mais importantes. Outros factores responsáveis são a má absorção, aumento das perdas dos nutrientes, necessidades nutricionais aumentadas e terapêutica farmacológica. Estas deficiências nutricionais manifestam-se por perda de peso, hipoalbuminemia, balanço nitrogenado negativo, anemia, deficiências de vitaminas ( ácido fólico, vitamina B12, vitamina D ) e minerais ( ferro, cálcio, cobre, zinco, magnésio ) podendo ocorrer alterações hidroelectrolíticas.

Os doentes com DII apresentam aumento da perda de massa óssea, que pode originar osteopenia ou osteoporose, e que afectam mais de 50% destes doentes.

A má nutrição na doença de Crohn apresenta-se multifactorial, destacando-se como principais causas a diminuição da ingestão energética, a presença de inflamação activa e as perdas gastrointestinais de nutrientes em períodos de actividade da doença ou em fase de remissão. A desnutrição na doença de Crohn associa-se também a distúrbios metabólicos que decorrem do aumento das necessidades energéticas basais e da oxidação lipídica. A má absorção dos nutrientes também pode dever-se à redução da superfície de absorção, ao sobrecrescimento bacteriano e à má absorção dos sais biliares ou interacções com fármacos.

                                      
                               http://www.youtube.com/watch?v=fDg0BJw10Y4&feature=related


As deficiências nutricionais associam-se, entre outros efeitos clínicos adversos, a uma alteração da calcificação óssea.

A doença metabólica óssea é, frequentemente em doentes com doença de Crohn, desenvolvida de modo silencioso, podendo ser devida a vários factores como uso recorrente de esteróides, ausência de actividade física, deficiência de cálcio, vitaminas e outros nutrientes e a alterações das vilosidades intestinais.

Uma das causas da perda de peso nos doentes com Doença de Crohn é a perda de massa óssea.

Dado o metabolismo dos ácidos biliares poder estar alterado na doença de Crohn extensa e activa, os doentes podem ter má absorção dos mesmos ácidos e, consequentemente, levar a uma absorção diminuída das gorduras e vitaminas lipossolúveis ( A,D,E,K ). Valores plasmáticos baixos de vitamina D encontram-se em cerca de 17% dos doentes, podendo os valores serem da ordem dos 75%.

A deplecção de cálcio pode ser fortemente influenciada pela restrição da ingestão de leite e seus derivados, corticoterapia, má absorção intestinal ou pela esteatorreia.

http://www.youtube.com/watch?v=QAjclq8Sj1w&feature=related

A deficiência em vitamina D pode ser secundária à ingestão alimentar reduzida e menor exposição à luz solar directa.

http://www.youtube.com/watch?v=LlvMOB-Idgw&feature=fvwrel

A vitamina D tem um papel fundamental na homeostasia do cálcio. No entanto, devido ao hiperparatiroidismo secundário, pode manter-se a calcémia normal por aumento da reabsorpção tubular renal e da reabsorpção óssea, levando estes mecanismos a uma perda de cálcio dos ossos. Também a corticoterapia induz resistência do organismo em relação à vitamina D, o que desencadeia os mecanismos citados atrás. Desta forma, os doentes com doença de Crohn, possuem aumento da perda de massa óssea que pode originar osteopenia e osteoporose. Esta patologia óssea, para além das deficiências de vitamina D e cálcio, podem ser provocadas pela acção de certas citoquinas pró-inflamatórias, corticoterapia crónica, idade, sexo, IMC, actividade da doença, tabagismo, factores genéticos e hormonais.

A osteopenia é referida em 40% dos doentes e a osteoporose em 11 a 30% dos doentes.

http://www.youtube.com/watch?v=XvN-cMCgpQs&feature=related

O tratamento profilático, com suplementos de cálcio e vitamina D, nestes doentes deve ser instituído após avaliação da densidade óssea, tendo estes suplementos um efeito positivo no tratamento destas patologias. Como prevenção, os doentes devem consumir 1500 mg/dia de cálcio. O despiste da deficiência da vitamina D deve ser feito continuamente, e, no caso de ser detectado, deve ser tratado de imediato, sendo que este tratamento depende da causa da deficiência que pode ser má absorção e, nesta situação, a dose deve ser de 2000-4000 IU/dia. Todas as medidas de tratamento de deficiência da vitamina D e cálcio devem ser acompanhadas de exercício físico regular, restrição de consumo de álcool e cessação absoluta tabágica.

A prevalência da hipovitaminose D é alta, mesmo nos países tropicais, afectando homens e mulheres, idosos ou jovens, tanto em doentes como indivíduos saudáveis, pelo que a determinação analítica desta hormona no organismo é essencial.

Após síntese na pele ou pela ingestão na dieta, a vitamina D é convertida em 25-hidroxivitamina D no fígado e posteriormente em 1,25-dihidroxivitamina D nos rins. Estes são os únicos metabolitos, de uma série de cerca de 25, com importância diagnóstica. O 25-hidroxivitamina D constitui o melhor marcador da deficiência da vitamina D, ou sua intoxicação. É o exame mais adequado para avaliar o status da vitamina D por refletir, com maior fidelidade, as reservas corporais. Como é bastante estável, esse doseamento não é influenciado pelas hormonas ou cálcio dietético, e deve ser realizado como rastreio, pois pode haver hipovitaminose com calcemia, paratormona e calciúria normais.

Um recente estudo revela uma possível ligação da hipovitaminose D e o síndrome metabólico, doença que altera as taxas de glicose, triglicerídeos, colesterol, tensão arterial e peso e que pode levar a uma diabetes tipo II e doenças cardiovasculares. O estudo, no entanto, não prova uma ligação directa de que a hipovitaminose D cause diabetes tipo II.

Deficiência da vitamina D, para além de se relacionar com patologias ósseas, relaciona-se também com maior risco de doenças cardiovasculares e aumento de risco de várias neoplasias.

Estima-se que cerca de 1 bilião de pessoas em todo o mundo apresentem hipovitaminose D. A hipovitaminose D é mais frequente em negros e em mais idosos, e se associa a níveis mais altos de paratormona, sendo que ocorre com alguma sazonalidade, sendo o máximo no Inverno.

Proteinúria nefrótica está associada a hipovitaminose D, possivelmente devido a perdas urinárias da vitamina D ligada a uma proteina transportadora plasmática ( DBP ).

Sintomatologia da hipovitaminose D

A vitamina D, ou “vitamina do Sol”, é produzida na pele como resultado da exposição à luz solar directa. O principal objectivo da vitamina D no organismo é fazer uso do cálcio disponível para reforçar ossos e dentes. A falta da vitamina D pode provocar fraqueza dos ossos, que podem levar a deformidades esqueléticas.

Os sintomas mais frequentes da hipovitaminose D são:

• raquitismo: um dos principais sinais da hipovitaminose D nas crianças; ossos frágeis que se lesionam e fracturam com facilidade são frequentes nesta situação
• pigmentação da pele: pode ser um sinal de hipovitaminose D aguda

A sintomatologia da deficiência da vitamina D depende do grau de deficiência desta vitamina. Desta forma podemos considerar:

• na deficiência marginal: os primeiros sintomas de baixa de vitamina D são hipocalcémia, hipofosfatémia, aumento da fosfatase alcalina acompanhado por vezes de fraqueza muscular e tetania e risco acrescido de infecções; pode ainda aparecer inquietude, irritabilidade, hipersudorese e diminuição de apetite
• na deficiência franca: osteomalácia nos adultos e raquitismo nas crianças, caracterizados por perda mineral óssea e mineralização inadequada do esmalte dentário e da dentina.

Pessoas obesas apresentam maior propensão a ter sintomatologia de deficiência de vitamina D.

Outra sintomatologia da hipovitaminose D inclui:

• knock-knee
• hipocalcémia
• abdómen protuberante
• fadiga crónica
• diabetes tipo I
• dores ósseas crónicas
• mialgias
• artralgias

A hipovitaminose D pode também originar um maior risco de doença cardiovascular ou de ataque cardíaco, problemas respiratórios como asma, aumento do risco de cancro da mama, ovário ou cólon, esclerose múltipla e psoríase. A hipovitaminose D, afectando o sistema imune, pode facilitar o aparecimento de gripes e resfriado comum. Estes sintomas são da forma avançada da hipovitaminose.

A hipovitaminose pode ser causada por vários factores como sejam:

• baixa ingestão de alimentos ricos em vitamina D
• exposição, à luz solar, mínima
• falha renal para converter a vitamina D em sua forma activa
• insuficiência hepática
• pele escura ou amarela
• incapacidade de absorção da vitamina D no tracto digestivo
• uso de protector solar muito forte
• idade
• condições hereditárias

A vitamina D é uma hormona fundamental para a manutenção da saúde do esqueleto humano e desempenho muscular. A vitamina D existe no fígado, ovos, salmão, arenque, cavala, sardinha, óleos de peixe ( óleo de fígado de bacalhau ), leite e derivados e pode existir também na soja, sumos ou cereais mas é principalmente a exposição ao Sol a fonte de fornecimento de vitamina D ao organismo dado que os raios UVB, abundantes antes das 10 horas e após as 16 horas, penetram na pele, principal órgão produtor da vitamina D. A vitamina D é activada no fígado e torna-se activa aquando da passagem no rim, onde toma a forma de 1,25-dihidroxivitamina D. A vitamina D não utilizada é armazenada no tecido adiposo.

A principal acção da vitamina D é aumentar a absorpção de cálcio e fósforo no intestino delgado, diminuir a excreção renal e aumentar a mineralização óssea. Dado que há receptores para a vitamina D em quase todos os tecidos humanos, muitos efeitos não relacionados ao metabolismo mineral são a ela imputados. Assim é importante o nível de vitamina D na manutenção da massa, força e velocidade de contracção musculares e é sugerido, recentemente, que melhora a sensibilidade e secreção da insulina, protegendo o indivíduo da diabetes mellitus e sindrome metabólico.

A deficiência de vitamina D pode ser silenciosa, mas pode precipitar ou exacerbar osteoporose e causar a osteomalácia nos adultos ou o raquitismo nas crianças. A dor óssea, localizada ou generalizada, fraqueza muscular, dificuldade a caminhar e aumento do número de quedas e fracturas podem ser observadas.

A vitamina D doseada no corpo humano é a apresentada sob a forma de 25-hidroxivitamina D, considerando-se que está em deficiência quando abaixo de 20 ng/ml ( 50 mmol/l ) e insuficiência da vitamina D para concentrações entre 21 e 29 ng/ml . São ideais níveis de 25-hidroxivitamina D superiores a 30 ng/ml.

A exposição ao Sol, principal factor fornecedor de vitamina D, deve ser feita um mínimo de 2 vezes por semana em 5-30 minutos de cada vez, até às 10 horas ou após as 16 horas, directamente, sem protector solar ou roupa.

 http://www.youtube.com/watch?v=jr05O7T3xT8&feature=related

No organismo humano a maior parte da vitamina D é proveniente da síntese na pele, por acção do calor e raios solares UVB, sendo os alimentos responsáveis por apenas uma pequena parte das necessidades diárias. A vitamina D proveniente da síntese animal é a vitamina D3, enquanto que a de origem vegetal é a sua forma D2, ambas inactivas, e que precisam de ser activadas a nível hepático, primeiro, e renal , depois, através da adição de um grupo OH, em cada um daqueles órgãos, para se tornarem activas.

Baixas concentrações de vitamina D produzem anormalidade da mineralização óssea, devido à baixa disponibilidade de cálcio e fósforo, além da redução dos osteoblastos, resultando em osteomalácia nos adultos e raquitismo nas crianças. A principal acção da vitamina D é contribuir para manter os níveis séricos e extracelulares de cálcio constantes. Na manutenção da massa óssea, a vitamina D possibilita a mineralização óssea normal e mobiliza cálcio dos ossos para a circulação. A vitamina D também tem acção na manutenção do colagéneo e da matriz celular. Tem ainda acção, não genómica, através de receptores membranais com propriedades de ligação hormonal, responsáveis pelo estímulo hormonal rápido da absorção intestinal do cálcio. A vitamina D promove a absorção intestinal do cálcio e fósforo, e a reabsorpção do fósforo no rim. Pelo aumento da concentração de cálcio extracelular, a vitamina D controla indirectamente a secreção de PTH. A redução da calcémia, leva a um aumento da secreção da paratormona, que estimula a reabsorpção tubular do cálcio, promove a mobilização a partir do osso e estimula a formação de vitamina D.

A hipovitaminose D caracteriza-se por níveis de vitamina D activa abaixo do limiar suficiente para manter a secreção da PTH normal.

Definições de reseva corporal de vitamina D baseada nos níveis séricos de 25-OH-vitamina D

                           Níveis séricos                                           nmol/l           ng/ml
                           Excesso                                                      > 250            > 100

                           Desejáveis                                                  > 100            > 40

                           Hipovitaminose D                                        < 100            < 40

                           Insuficiência de vitamina D                         <   50            < 20

                           Deficiência de vitamina D                           <   25            < 10

Na insuficiência de vitamina D já se verifica hiperparatiroidismo, com concentração de PTH aumentada, redução da 1,25-(OH)2D3, bem como risco de fracturas aumentado. Na deficiência de vitamina D já se verificam alterações histológicas de osteomalácia ou raquitismo, com matriz osteóide apresentando mineralização deficiente, podendo haver hipercalcémia e hiperfosfatémia.

As principais fontes alimentares de vitamina D são óleo de peixe, peixes com alto teor de gorduras e gema de ovo. A suplementação é aceite de forma pacífica mas a dose é objecto de controvérsia. A dose de suplementação deve ser de 200 IU ( 5 microgramas ) a 600 IU ( 15 microgramas ) em pessoas normais, podendo haver a necessidade de em pessoas com doença de Crohn estas doses serem da ordem das 2000 a 4000 IU/dia, para evitar o hiperparatiroidismo secundário e a diminuição da massa óssea. Uma dieta pobre em cálcio pode aumentar a inactivação metabólica da vitamina D, enquanto que uma vitamina D inadequada pode necessitar de níveis mais elevados de calcémia para a manutenção da massa óssea.

http://www.youtube.com/watch?v=XIwZYXIARJo

Em pessoas, doentes ou não, mas sem problemas de má absorpção, uma ingestão única diária de 3000 IU, via oral, corrige em 72 horas a concentração sérica de vitamina D, e estes níveis ficam estáveis por meses, pelo que a reposição de vitamina D deve ser feita em doses semanais, mensais, semestrais e não diárias. Os trabalhos  mais  actuais  recomendam  a  suplementação  de cálcio e pelo menos 700-800 IU de vitamina D ( 17.5 – 20 microgramas ) para manter a massa óssea e evitar fracturas.

A vitamina D, lipossolúvel, precisa de gorduras para ser absorvida. A vitamina D para além da acção no metabolismo do cálcio e fósforo, e sua acção sobre a PTH, também actua como agente regulador da secreção de insulina, o que contribui para o controlo da glicemia.

A vitamina D na alimentação encontra-se fundamentalmente no óleo de fígado de peixe, principalmente bacalhau, e em menor quantidade em sumos aditivados, cogumelos, atum, salmão, sardinhas e gema de ovo.

A vitamina D é um derivado do colesterol, o 7-dehidrocolesterol, sintetizado na pele pela acção da luz UVB solar, e que está distribuído de forma generalizada na gordura animal. Muitos factores influenciam a síntese da vitamina D, como sejam a latitude geográfica, estação do ano, poluição atmosférica, área de pele exposta, pigmentação da pele, idade, etc.

As frutas e frutos secos não apresentam qualquer quantidade de vitamina D, e o leite, ovos, carne e manteiga têm pouca quantidade de vitamina D. O leite materno tem vitamina D em quantidade insuficiente para as necessidades infantis.

A vitamina D é estável nos alimentos. O armazenamento, processamento e confecção culinária têm pouco ou nenhum efeito na actividade da vitamina D existente nos alimentos. A colestiramina e os laxantes baseados em óleos minerais inibem a absorpção da vitamina D pelo intestino. Os corticóides, anticonvulsivantes e álcool podem afectar a absorção de cálcio reduzindo a resposta à vitamina D.

A vitamina D é essencial para a homeostase do cálcio. Ela é necessária para a reabsorpção de cálcio e fósforo, no intestino, sua mobilização a partir dos ossos e reabsorção renal. Por estas funções a vitamina D tem papel importante em assegurar o correcto funcionamento dos músculos, nervos, coagulação sanguínea, crescimento celular e utilização de energia.

A vitamina D tem acção, também, na secreção de insulina e prolactina, resposta imunitária e ao stress, síntese de melanina e na diferenciação das células da pele e do sangue.

Os riscos de deficiência de vitamina D são mais elevados nas crianças e idosos, especialmente nos que têm baixa exposição à luz solar. Nos idosos as restrições alimentares são um factor adicional, enquanto que nos prematuros, dada a imaturidade hepática e renal, esta é um factor adicional de risco. Hepatopatias, nefropatias e doenças da tiróide também aumentam o risco de deficiência de vitamina D, bem como também a baixa absorção das gorduras pode levar a baixa concentração de vitamina D. A dose diária recomendada varia com o grau de exposição ao Sol. Nas regiões temperadas esta dose varia com a idade, sendo para os adultos da ordem dos 200 IU, sendo preferível administrar em soluções oleosas por facilitar a absorção da vitamina.

Uma dose diária, em toma única, de 1000 IU pode regularizar a concentração plasmática do cálcio e fósforo em 10 dias. O uso de uma dose diária de 3000-4000 IU pode reduzir o espaço de tempo necessário àquela regularização.

A hipervitaminose D é um problema potencialmente sério, dado que pode causar danos permanentes renais, calcificação de tecidos moles ( como coração, pulmões ou artérias ) e mesmo morte. Podem também aparecer cálculos renais, calcificações metastáticas das partes moles, hipercalcémia, cefaleias, fraqueza, vómitos, obstipação, poliúria e polidipsia.

Sintomas leves de hipervitaminose D são as náuseas, sede, anorexia, fraqueza, obstipação e irritabilidade. Uma dose tóxica para o adulto é da ordem das 100000 IU/dia durante 1-2 meses sendo de 2.5-5 vezes inferior àquela dose para as crianças. Não há hipervitaminose D provocada por sobreexposição à luz solar, pois a luz solar destrói qualquer excesso de pró-vitamina D fabricada na pele pelo Sol e nomeadamente pelos raios UVB.

Doentes tomando diuréticos à base de tiazidas ou anti-ácidos contendo magnésio devem evitar tomar doses elevadas de vitamina D, pois aqueles são sinergéticos da vitamina D, levando a hipercalcémia ou hipermagnesémia. Também os contraceptivos orais podem levar a níveis séricos elevados de vitamina D.

A absorção do calciferol é realizada em 2 etapas: absorção rápida pela mucosa intestinal, seguida de transporte lento pela linfa, onde é encontrada na sua forma livre e, em menor proporção, apresenta-se esterificada em ácidos gordos saturados. A vitamina D é principalmente excretada pela bilis e apenas uma pequena parte pela urina. O armazenamento da vitamina D pode levar a sinais de calcificação, raquitismo, problemas nas gengivas e na pele, fraqueza óssea ( osteomalácia ou osteoporose ) e muscular, cáries dentárias, desnutrição dentária grave, pouca resistência e falta de vigor, emagrecimento ou insuficiência renal crónica.

A vitamina D1 é a que regula o metabolismo do cálcio. A vitamina D3 é sintetizada na pele, pela acção dos UVB solares sobre o 7-dehidrocolesterol, produzido pelas glândulas sebáceas da pele. A vitamina D da dieta ou de suplementos é absorvida no intestino delgado, necessitando dos ácidos biliares para a emulsificação das gorduras e de  lipoproteinas para o seu transporte pelo sangue até chegarem aos tecidos de armazenamento, nomeadamente rins, fígado, pele, coração, supra-renais e timo.

A vitamina D para ser activa tem de sofrer 2 hidroxilações que se fazem, a primeira, no fígado e a segunda nos rins. A vitamina D na sua forma activa liga-se à globulina, para se tornar mais solúvel, e a sua excreção é feita pelas fezes. A vitamina D aumenta a absorpção de cálcio e fósforo no lúmen intestinal; junto à calcitonina tem função osteoblástica de deposição do cálcio nos ossos, e função osteoclástica junto da paratormona que reabsorve o cálcio dos ossos quando a calcémia é baixa. Aumenta ainda a reabsorpção do fosfato inorgânico nos rins e estimula a síntese do colagéneo.

A vitamina D tem acção potenciadora da defesa do organismo contra as infecções, por potenciar os leucócitos na formação de uma proteína que combate infecções.

A vitamina D também participa na produção da renina, hormona central da regularização da tensão arterial.

Células cerebrais, hepáticas, prostáticas, mamárias, do cólon e do sistema imunológico apresentam receptores para a vitamina D e a hipovitaminose afecta-as. A vitamina D controla, de forma directa ou indirecta, mais de 200 genes responsáveis pela resposta imunológica. A tuberculose tem um risco maior de aparecer nos doentes com hipovitaminose D.

Quanto mais baixo o nível de vitamina D no soro, maior o risco de cancro no intestino. O cancro da próstata também tem maior incidência nos homens com baixa de vitamina D comparativamente com os que apresentam níveis normais daquela hormona.

A exposição de tronco, braços e pernas ao Sol, directamente sem protectores solares nem roupa, por um período de 5 a 30 minutos, duas vezes por semana no mínimo, produz niveis de vitamina D adequados. Quem não se expõe ao Sol deve repôr a vitamina D em doses de 200-800 IU/dia por via oral preferencialmente. De referir que os negros têm maior risco de desenvolverem deficiência ou insuficiência de vitamina D do que os brancos, devido à maior pigmentação da pele que age como um filtro para os raios UVB.

A hipovitaminose D estabelece-se de forma subtil, com hipocalcémia leve, hiperparatiroidismo reaccional gerando perda de osso trabecular e estreitamento do osso cortical levando a um aumento das fracturas. O tratamento é feito pela reposição oral, preferencialmente, da vitamina D, sendo fácil e barato.

O processo fisiológico de mineralização do osso, ocorre com a deposição de cálcio e fósforo na matriz orgânica do osso, após esta matriz ter sido sintetizada e depositada pelos osteoblastos. Para uma mineralização normal é necessário haver cálcio e fósforo, em quantidades adequadas nos locais da mineralização, e que as funções metabólicas e de transporte dos osteoblastos e condrócitos estejam intactos. Se os osteoblastos continuam a produzir componentes de matriz que não podem ser mineralizados adequadamente surge o raquitismo e a osteomalácia.

A luz UV com comprimento de onda entre 290 nm e 315 nm, incidindo na pele directamente. conjuga duplas pontes de hidrogéneo nos carbonos C5 e C7, produzindo a vitamina D. Uma vez produzida, a pré-vitamina D forma homodímeros em 24 horas, transformando-se em vitamina D. Como este processo ocorre principalmente próximo do leito capilar ele não é influenciado por alterações de temperatura externas ao corpo humano.

A vitamina D circula ligada a uma globulina, a Proteina Ligadora da Vitamina D ( DBP ), podendo também circular ligada à albumina. Na sua primeira passagem pelo fígado, aproximadamente 75% da vitamina D circulante é convertida em 25-hidroxivitamina D, que quando passa nos túbulos contorcidos proximais renais se transforma em 1,25-dihidroxivitamina D, a forma activa da vitamina D no corpo humano.

Níveis de cálcio e fósforo não influenciam a actividade da enzima hepática 25-OHase, responsável pela primeira hidroxilação da pró-vitamina D produzida na pele. Já, hipocalcémia e baixa da concentração sérica do fósforo, estimulam a produção da forma activa da vitamina D por um mecanismo de feed-back. A PTH tende a subir quando a 25(OH)vitamina D está baixa, gerando aumento de 1,25-dihidroxivitamina D. 

A hipocalcémia é um estímulo indirecto para o aumento dos níveis da forma activa da vitamina D através do aumento da paratormona. Por sua vez, o fósforo age de forma directa sobre os níveis de vitamina D sérica que, por seu turno, actua por feed-back negativo sobre a PTH.

Prolactina, estrogéneos, hormona do crescimento e cortisol têm também acção sobre os níveis séricos da vitamina D gerando aumento destes níveis.

A 25(OH) vitamina D tem níveis séricos constantes e seu doseamento é fidedigno do pool da vitamina D existente. Tem uma semi-vida de 2-3 semanas. A forma activa da vitamina D é fortemente influenciada por mecanismos de feed-back e a semi-vida é de cerca de 6 horas.

Vitamina D e seus receptores

Os receptores da vitamina D são nucleares ( VDR ), e são uma proteina com 50 Kda pertencente à família dos receptores esteróides, ácido retinoico e hormonas da tiróide, e postula-se a existência de um receptor da vitamina D de membrana responsável por acções mais rápidas.

A vitamina D é transportada por uma proteina carregadora até às células alvo onde se liga ao receptor, geralmente citoplasmático, e o complexo vitamina D-receptor é transportado ao núcleo da célula alvo. Raramente a vitamina D3 se liga directamente ao núcleo. O complexo vitamina D-receptor no núcleo interage com o receptor 9-cis-ácido retinóico formando um heterodímero que se liga ao DNA nas regiões promotoras dos genes que são activados pela vitamina D.

Receptores de membrana são eventualmente responsáveis pelas respostas rápidas da vitamina D como a “transcaltachia”: há um aumento rápido na absorpção do cálcio pelo intestino, gerado pelo aumento dos níveis séricos de 1,25-dihidroxivitamina D, independentemente de acção genómica da vitamina D.

A principal acção da vitamina D é contribuir para a manutenção de níveis séricos de fósforo e cálcio constantes. A sua acção mais conhecida é a estimulação do transporte activo do cálcio da luz duodenal para o sangue, por um de 3 mecanismos: um canal de cálcio na luz da membrana celular, proteínas ligadoras do cálcio e uma bomba de protões.

Na manutenção da massa óssea, a vitamina D3 permite a mineralização óssea normal e mobiliza o cálcio ósseo para a circulação. Participa na maturação do colagéneo e da matriz celular. Os osteoclastos são estimulados, indirectamente, pela acção da vitamina D3 nos osteoblastos e osteócitos produtores de várias citoquinas, entre as quais o factor estimulante osteoclástico, um membro da família do factor de necrose tumoral.

A vitamina D3 também actua na pele, inibindo a proliferação dos queratinócitos e fibroblastos, e estimula a diferenciação terminal dos queratinócitos.

O calcitriol induz a diferenciação de células T e B, reduz a capacidade das células T produzirem IL2 e aumenta a percentagem de células capazes de produzirem IL13 e IL6. Inibe também a produção de imunoglobulinas pelos linfócitos, estimula a diferenciação dos monócitos em macrófagos e células semelhantes a osteoclastos e os induz a produzirem IL1.

Implicações clínicas da hipovitaminose D

Na osteomalácia, a matriz óssea, depositada pelos osteoblastos não é mineralizada, e os osteoclastos continuam com a reabsorpção óssea, e assim a parte mineralizada do osso cortical fica fina. A diminuição da vitamina D leva a uma diminuição da absorpção intestinal do cálcio, com hipocalcémia que é breve pois se inicia um hiperparatiroidismo compensatório, com aumento da mobilização do cálcio ósseo e diminuição da depuração renal do cálcio e, simultaneamente, aumento da depuração do fosfato, que é simultânea a uma diminuição da absorpção intestinal do fósforo com origem numa hipofosfatémia. Com o evoluir e o piorar da situação, este mecanismo compensatório deixa de ser eficaz, e surge a hipocalcémia.

A fosfatase alcalina pode estar aumentada, e há perda de massa óssea e aumento do risco de fracturas.

A osteoporose é a situação em que há uma mineralização óssea normal mas há redução da massa óssea total. A osteomalácia é a situação patológica em que há um acúmulo de osteóide não mineralizado nas superfícies ósseas, havendo perda de osso trabecular e estreitamento do osso cortical. A dor óssea é um achado importante. A radiologia no início não permite a distinção da osteoporose, mas posteriormente observam-se pseudofracturas ou zonas de Looser.

O relaxamento e contracção musculares estão prejudicados na hipovitaminose D e associam-se a mialgias e fraqueza muscular.

O doseamento da 25-hidroxivitamina D, com uma semi-vida de 3 semanas, é o marcador por excelência das reservas de vitamina D no organismo, mas não há consenso sobre os níveis de vitamina D com importância clínica. O surgimento de hiperparatiroidismo secundário tem sido o melhor marcador de insuficiência de vitamina D.

O Inverno por si só, por haver menos luz solar e estar o céu mais encoberto por nuvens, é um factor importante de risco de hipovitaminose D. Num ambiente onde há exposição suficiente da pele à luz solar, rica em UVB, níveis adequados de vitamina D nunca dependem da dieta.

O envelhecimento é um factor de risco para a diminuição da vitamina D, pois há uma redução da capacidade da pele em sintetizar a pró-vitamina D. Além disso a acção intestinal da 1,25-dihidroxivitamina D diminui com a idade.

Uso de roupas e pouca exposição à luz solar, assim como problemas para realizar actividades diárias, como perda de mobilidade, tem forte valor preditivo positivo em idosos para deficiência da vitamina D.

Os índices séricos da 25-hidroxivitamina D variam inversamente com o IMC, possivelmente pela lipossolubilidade da vitamina D e a sua biodistribuição no tecido adiposo.

Demência, esclerose múltipla, doença de Parkinson, fibrose cística, doenças do tracto intestinal ( doença de Crohn nomeadamente ), doenças hematológicas, insuficiência renal crónica, síndrome nefrótico, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca congestiva e SIDA são patologias que aumentam o risco de hipovitaminose D.

Os níveis de concentração sérica de vitamina D variam de forma sazonal na Europa, dado que a incidência solar é diferente ao longo do ano, sendo menor no Inverno e maior no Verão.

O suplemento de vitamina D pode ser administrado por fototerapia UV ou por via oral, sendo esta forma mais cómoda e sem qualquer prejuízo em relação àquela. A dose diária de 200 IU é a dose comummente usada podendo chegar a 600 IU/dia sendo que doses de 400-600 IU/dia são mais eficazes em evitar o hiperparatiroidismo secundário e a diminuição da massa óssea. Os idosos podem precisar de doses de 800 a 1100 IU/dia.

Questão importante é a influência do cálcio ingerido no metabolismo da vitamina D. Dieta pobre em cálcio pode aumentar a inactivação metabólica da vitamina D. Por outro lado uma vitamina D inadequada pode precisar de níveis mais elevados de cálcio para a manutenção da massa óssea. A tendência actual é a de repôr o cálcio juntamente com a vitamina D.

Os 2 maiores determinantes da pró-vitamina D são a exposição ao Sol e a quantidade de tecido gordo. A associação negativa entre a pró-vitamina D e o tecido gordo pode ser atribuída ao sequestro pelos adipócitos da vitamina D, lipossolúvel, gerada na pele ou ingerida por via oral, antes de ser levada ao fígado.

Além dos dados relacionados com o metabolismo mineral, a elevação da PTH pode ser considerado um factor previsibilidade da mortalidade cardiovascular em homens idosos, mesmo em indivíduos com PTH dentro dos valores da normalidade, sendo essa outra razão para tratar agressivamente a hipovitaminose D.

A vitamina D3 ou a vitamina D2, suplementadas na alimentação, são transportadas ao fígado onde chegam ligados à proteína carreadora. No fígado são hidroxiladas pela enzima 25-OHase originando a 25-OH-vitamina D3 ou 25-OH-vitamina D2. Esta hidroxilação é NADP-citocromo dependente ( P450 reductase ) e desenvolve-se no sistema microssomal hepático, tal como acontece com os esteróides e outras drogas, sendo inversamente proporcional à quantidade de pigmento da pele e directamente proporcional à quantidade de exposição à luz solar. A quantidade de 25-OH-vitamina D3 no fígado reflete a respectiva reserva. Estes compostos têm pouca actividade, necessitando de ser novamente hidroxilados no rim, para se transformarem na forma activa da vitamina D, a 1,25-dihidroxivitamina D3. A 25-OH-vitamina D3 liga-se a uma alfa globulina, a transcalciferina, que a transporta até ao rim. Apenas uma infima quantidade de 25-hidroxivitamina D3 é encontrada livre na circulação.

Doentes com hipovitaminose D têm prevalência de inflamação sistémica, avaliada por biomarcadores de inflamação tradicionais ( albumina sérica, PCR, VS, IL6 ), muito mais significativa que a prevalência encontrada em doentes com níveis de vitamina D normais.

Os valores de PCR estão fortemente relacionados com a 25-hidroxivitamina D3 assim como os níveis de albumina sérica. Apesar dos níveis de PCR e IL6 estarem fortemente correlacionados já o mesmo não se verifica entre os níveis de IL6 e os de 25-OH-vitamina D3.

A administração de colecalciferol não determina importantes variáveis do metabolismo ósseo, nomeadamente fosfatase alcalina e paratormona.

A utilização de vitamina D não activada determina abrandamento no processo inflamatório sistémico com redução do PCR, não se observando no entanto alteração dos valores de albuminemia.

Não são observadas correlações entre os níveis séricos de 25-OH-vitamina D3 e os níveis séricos das demais variáveis do metabolismo mineral ósseo, nomeadamente cálcio, fósforo, fosfatase alcalina ou paratormona. O mesmo se passa com a 1,25-(OH)2-vitamina D3.

A vitamina D3 interage com o sistema imunológico. As células T helper desempenham papel central em todas as respostas imunológicas dependentes de antigéneos específicos e, tanto o Th1 como o Th2, são alvos  das  acções  sistémicas da 1,25-dihidroxivitamina D 3. Células T quiescentes CD4+ expressam VDR ( receptores para a vitamina D ) em baixas concentrações, que aumentam até 5 vezes após activação. A forma activa da vitamina D reduz a expressão da alfa-TNF em macrófagos por inibir a NF-kB, um importante factor de transcripção para alfa-TNF e para outros mediadores inflamatórios.

A vitamina D também exprime seu potencial inflamatório pela acção inibitória sobre a produção de IL8. A calcitriol também inibe a alfa-TNF e a beta-IL2, num padrão dose dependente, sugerindo papel imunológico da vitamina D.

Os valores de 1,25-dihidroxivitamina D3 apresentam-se inversamente correlaccionados com a produção de MCP-1 urinário e com a infiltração dos macrófagos no tecido renal.

A correcção da hipovitaminose D causa um abrandamento do processo inflamatório sistémico com redução da PCR e IL 6.

Recentemente descobriu-se que a maioria das células possuem receptores para a vitamina D e muitas são dotadas de enzimas capazes de a converter na forma activa.

Os macrófagos activados produzem 1,25-dihidroxivitamina D3 ( calcitriol ) e diversos tipos celulares do sistema imunológico expressam receptores para a vitamina D, sugerindo que o sistema endócrino relacionado a essa vitamina deve exercer influência sob a regulação do sistema imunológico. Para além disto, a hipovitaminose D parece ligar-se intimamente à génese de doenças mediadas por desregulação do sistema imune como asma, esclerose múltipla, processos inflamatórios crónicos, como a tuberculose ou as doenças inflamatórias intestinais nas quais se inclui a doença de Crohn.

Possível interacção do sistema imune com o calcitriol é bastante atraente, tendo-se verificado “in vitro” um efeito inibidor sobre a expressão do factor de necrose tumoral alfa, em macrófagos, reduzindo também a expressão de outros mediadores pró-inflamatórios. A vitamina D exerce efeito sobre células mononucleares, modulando a produção de citoquinas envolvidas na aterogénese e calcificação vascular, resultando numa melhor orquestração do sistema imunológico e um papel de produção de citoquinas com menor potencial gerador de inflamação sistémica.

 

Benefícios da vitamina D3

parte 1

http://www.youtube.com/watch?v=XGjLCNcpdUw

parte 2

http://www.youtube.com/watch?v=K_V5QOAur6Y

parte 3

http://www.youtube.com/watch?v=q_ZH7gAEDXo