Infliximab

Infliximab

Infliximab, é um medicamento imunomodulador, utilizado em situações moderadas ou graves de doença de Crohn ou suas formas fistulizantes.

É um anticorpo monoclonal IgG 1, quimérico, humano-murino, que se conjuga com grande afinidade e selectividade com o alfa-TNF, tanto na sua forma solúvel como transmembrana, não se conjugando no entanto com a linfotoxina alfa-TNFb, neutralizando sua actividade biológica e utilizado nas doenças auto-imunes. Obteve sua aprovação inicial pela FDA, para o tratamento de doença de Crohn, em 1998.

O infliximab funciona através da ligação ao alfa-TNF, que é um mensageiro químico ( citoquina ) e uma parte fundamental da reacção auto-imune. O modo de actuação do infliximab é pelo bloqueio da acção do alfa-TNF, impedindo a ligação ao seu receptor celular. Considera-se que, para além desta acção, o infliximab também actua sobre os linfócitos T.

O infliximab não pode ser administrado por via oral, já que o sistema digestivo destruiria a droga.

O infliximab tem uma semi-vida de eliminação de 8-9.5 dias e, após infusão endovenosa de 5 mg/Kg, é detectado no plasma durante várias semanas. O fármaco distribui-se principalmente pelo compartimento vascular.

A administração de infliximab na doença de Crohn faz-se às zero semanas, duas semanas, seis semanas e posteriormente de 8 em 8 semanas.

Recomenda-se vigilância médica e, se necessário, tratamento sintomático apropriado.

Foram observadas reacções adversas várias. Entre as precoces ( 1-2 horas após a infusão ), especialmente com a 1ª e 2ª doses, apareceram febre, calafrios, dispneia, náuseas, cefaleias, precordialgia, variações da tensão arterial ( hipo e hipertensão ). Entre as reacções adversas não precoces, que surgem entre os 3 e 12 dias após o início do tratamento, referiram-se as náuseas, vómitos, diarreia e reacções de hipersensibilidade ( prurido e urticária ), artralgias, mialgias e exantemas.

As reacções adversas estão relacionadas com a formação de anticorpos antiquiméricos, antinucleares ou anti-DNA de cadeia dupla. A administração de paracetamol e anti-histamínicos H1, com ou sem corticóides, pode ter utilidade no controlo da hipersensibilidade.

Podem ainda surgir outros efeitos laterais, como reacções de hipersensibilidade cutânea ( rash cutâneo, prurido, urticária ), respiratória ( dispneia, broncospasmo ), cardivasculares ( colapso, hipotensão ), que podem obrigar a suspender de imediato a infusão endovenosa. Fenómenos auto-imunes, como pseudo-lupus ( lupus induzido pelo medicamento ), foram referidos e obrigam à suspensão do tratamento. O infliximab pode afectar as respostas imunológicas normais, favorecendo o surgimento de doenças linfoproliferativas e infecções.

O infliximab, por favorecer o aparecimento de infecções, não deve ser administrado em associação a vacinas com virus vivos.

Hipersensibilidade ao fármaco ou às proteínas murinas, infecções graves como tuberculose, infecções oportunistas ou recorrentes e insuficiência cardíaca moderada ou grave, são contra-indicações ao uso do infliximab.

Os doentes a tomar infliximab estão em risco aumentado de infecção, incluindo progressão para infecções sérias, que podem ser sepsis bacteriana, tuberculose, fungos e outras infecções oportunistas. Devem por isto, estes doentes, ser rigorosamente monitorizados para sinais e sintomas de infecção, durante e após o tratamento.

A tuberculose, disseminada ou extrapulmonar, tem sido observada em doentes fazendo infliximab. Por esta razão, o despiste eficaz de tuberculose tem de ser feito previamente ao início do tratamento. O tratamento de tuberculose latente deve ser iniciado antes do uso de infliximab. A monitorização de sinais e sintomas da tuberculose deve ser feito durante o tratamento com infliximab.

Raros casos de linfoma hepatoesplénico de células T têm sido reportados em doentes, adultos jovens com doença de Crohn, recebendo infliximab, mas que já teriam sido submetidos a terapêutica com azotioprim ou metotrexato. Este tipo raro de linfoma tem uma evolução muito agressiva, usualmente fatal.

As actividades biológicas atribuídas ao alfa-TNF incluem indução de citoquinas pró-inflamatórias, como a IL1, IL6, aumento da migração leucocitária dos neutrófilos e eosinófilos, indução de reagentes de fase aguda e outras proteínas hepáticas, assim como enzimas degradantes de tecidos produzidos por sinoviócitos e/ou condrócitos.

O infliximab reduz a inflamação na doença de Crohn. Esta droga reduz os sinais e sintomas da doença de Crohn, induzindo e mantendo remissão clínica na doença grave ou moderada com resposta inadequada à terapêutica convencional. É indicada para reduzir o número de fístulas entero-cutâneas e retovaginais e manter as fístulas fechadas em adultos com doença fistulizante.

O infliximab tem sido responsabilizado pelo aparecimento de infecções várias como a tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicose, listeriose, pneumocistose e outras infecções bacterianas ou a fungos. Reactivação de hepatite B em portadores crónicos tem sido reportada, bem como hepatotoxicidade grave, agravamento da insuficiência cardíaca, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, nevrite óptica, convulsões, desmielinização do sistema nervoso central, vasculites, desenvolvimento de neoplasias, desenvolvimento de patologias auto-imunes, síndrome lupus-like, mielite transversa, síndrome de Guillan-Barré, choque anafilático e outras.

Reacções adversas comuns que ocorrem em pelo menos 10% dos doentes são:

• SNC: cefaleias
• Aparelho gastro-intestinal: diarreia, dor abdominal, náuseas
• Aparelho respiratório: sinusite, tosse, inflamação da faringe
• Sistema hepático: aumento das enzimas hepáticas
• Outros: infecções respiratórias, outras infecções

Hipersudorese, pele seca, toracalgias, reacção do tipo doença do soro são outras reacções adversas que podem aparecer com a terapêutica com infliximab.

Anticorpos anti-infliximab podem-se desenvolver em alguns doentes, associado a um aumento da frequência de reacções de infusão, e provocarem reacções alérgicas graves. Uma pequena parte destas reacções foram graves.

Associação entre desenvolvimento de anticorpos anti-infliximab e uma redução da duração da resposta também foi referida. Doentes não recebendo imunossupressores, concomitantemente com infliximab, estão em maior risco de formarem estes anticorpos anti-infliximab mas, por outro lado, também acarretam o risco, ainda que mínimo, de desenvolverem o linfoma hepato-esplénico de células T os doentes que associam ao infliximab os imunossupressores ( azotioprim, 6-mercaptopurina )

Nos casos de aparecimento de reacções graves, o tratamento deve ser suspenso definitivamente. Doentes tratados com o infliximab inicialmente, e que abandonam o tratamento por 2-4 anos, ao serem de novo tratados, apresentam reacções de hipersensibilidade tardia num número significativamente maior ( 25% num ensaio clínico recente ).

Se o doente desenvolver sintomatologia sugestiva de síndrome lupus-like, e for positivo para ds-DNA, o tratamento deve ser suspenso.

Doentes com doença de Crohn ou artrite reumatóide, particularmente doentes com doença altamente activa e/ou exposição a terapêutica imunossupressora crónica, podem ter maior risco de desenvolvimento de linfoma do que a população geral. O papel potencial de infliximab no desenvolvimento de patologias malignas não é conhecido, pelo que deve ser monitorizado o eventual aparecimento destas patologias.

A acção esperada do infliximab é a redução dos sinais e sintomas com o objectivo de reduzir a actividade inflamatória. Liga-se fortemente ao alfa-TNF, citoquina inflamatória, que está aumentada nos processos inflamatórios. Tanto as formas solúvel como transmembranal do alfa-TNF ligam-se ao infliximab mas a linfotoxina alfa ( beta-TNF ) não se liga ao infliximab.

O infliximab é indicado na doença de Crohn com vista à redução dos sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa e melhoria da qualidade de vida em doentes com resposta inadequada aos tratamentos convencionais. O infliximab permite a redução ou suspensão da corticoterapia.

Na doença de Crohn fistulizante, o infliximab é indicado para redução do número de fístulas entero-cutâneas com drenagem e fístula retovaginal e manutenção da fístula cicatrizada, redução dos sinais e sintomas e melhoria da qualidade de vida.

Há um aumento do risco de reacções de hipersensibilidade se o tratamento for retomado após uma suspensão de 16 semanas ou mais, pelo que não é recomendado retomar o tratamento com infliximab após um período de suspensão daquela duração.

Reacções alérgicas podem ocorrer, em até 12 semanas, após a infusão e podem ser consideradas graves. Os sinais e sintomas incluem tumefação ou dor nos músculos, erupção, febre, artralgias ou dores na mandíbula, edema das mãos e face, dificuldade em engolir, prurido, dores na faringe e cefaleias. No caso de ter algum destes sintomas o doente deve contactar com o médico.

Febre, mal estar generalizado, feridas e problemas dentários podem surgir, dado que as infecções podem ocorrer mais facilmente.

No caso de o doente ser submetido a uma cirurgia ou a um procedimento dentário, deve informar o médico de que está a tomar infliximab.

Dispneia ou edemas dos pés podem surgir caso o doente, a fazer infliximab, tenha uma patologia cardíaca que pode piorar pelo uso desta terapêutica.

Síndrome lupus-like caracterizado por erupção persistente, febre, artralgias e cansaço pode surgir pelo uso do infliximab, como reacção adversa.

Após a infusão de infliximab, e ainda que não afecte a capacidade de guiar ou operar máquinas, devem os doentes absterem-se de as utilizar caso sintam cansaço ou mal estar.

O infliximab deve ser administrado por via endovenosa, por um período de administração de 2 horas, sob supervisão médica, após a qual deve ficar em observação por 1-2 horas. O tratamento de indução deve fazer-se às zero, duas e seis semanas e a partir daí fazer-se de 8 em 8 semanas o tratamento de manutenção.

Os efeitos adversos, geralmente leves a moderados mas que podem ser por vezes graves, podem surgir até 6 meses após a última infusão e incluem:

• dor ou inchaço no peito, músculos, articulações e mandíbula
• edema das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou faringe e laringe que possam dificultar a deglutição ou respiração
• urticária e outros sintomas ou sinais de alergias
• febre
• erupções
• prurido
• diminuição da respiração ao praticar exercício ou ao deitar, ou edemas dos pés
• rubor
• sinais de infecção
• dispneia e tosse não produtiva
• dificuldade ao urinar
• alteração do ritmo cardíaco
• delírio
• cansaço
• rouquidão
• tosse
• cefaleias
• zumbidos
• entorpecimento
• diplopia ou outros problemas oculares
• fraqueza dos braços e pernas

Outros sinais e sintomas provocados pelo infliximab são:

1. Comuns: infecções virais ( influenza, herpes ), reacções alérgicas, cefaleias, vertigens ou tonturas, rubor, infecções respiratórias ( bronquite, pneumonia ), dispneia, sinusite, náuseas, diarreia, dor abdominal, dispepsia, erupção cutânea, prurido, urticária, hipersudorese, pele seca, cansaço, toracalgia, reacções relacionadas à infusão, febre
2. Incomuns: abcesso, celulite, monilíase, sepsis, infecção bacteriana, tuberculose, infecção fúngica, doenças auto-imunes ( lupus-like, LES ), reacção alérgica do tracto respiratório, reacções anafiláticas, anemia, leucopenia, linfadenopatia, linfocitose, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, depressão, confusão, agitação, amnésia, apatia ou desânimo, nervosismo, sonolência, insónia, exacerbação da doença desmielinizante sugestiva de esclerose múltipla, conjuntivite, endoftalmite, queratoconjuntivite, edema periorbital, equimoses, hematomas, hipertensão, hipotensão, síncope, petéquias, tromboflebite, bradicardia, palpitações, vasoespasmo, cianose, isquémia periférica, arritmia, agravamento de insuficiência cardìaca, epistaxis, broncospasmo, pleurisia, edema pulmonar, obstipação, refluxo gastroesofágico, queilite, diverticulite, colecistite, alteração da função hepática, dermatite fúngica, onicomicose, eczema, seborreia, erupção bolhosa, furunculose, hiperqueratose, rosácea, verrugas, pigmentação ou coloração da pele, mialgias, artralgias, lombalgias, infecções urinárias, pielonefrite, vaginite, edema, dor, arrepios ou tremores, reacções no local da infusão, positividade para auto-anticorpos e anormalidades do factor complemento
3. Raras: meningite, insuficiência cardíaca, taquicardia, derrame pleural, perfuração intestinal, estenose intestinal, hemorragia gastrointestinal, hepatite, lesão granulomatosa

A função hepática deve ser monitorizada, bem como a contagem de células sanguíneas deve ser feita nos doentes a fazerem infliximab.

O infliximab provoca comprovadamente a diminuição do número de células capazes de expressar alfa-TNF e interferão gama. Também reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afectadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses locais.

A semi-vida do infliximab é de 8-9.5 dias, sendo encontrado no sangue, por um período de pelo menos 8 semanas, após uma única infusão.

Se o doente desenvolve, aquando do tratamento com infliximab, sintomatologia sugestiva de síndrome tipo lupus, devem ser pesquizados anticorpos anti-DNA dupla cadeia e, se positivo, deve o tratamento ser parado.

A ocorrência de linfoma provocado pela administração do infliximab é rara. Doentes com doença de Crohn, particularmente com severa actividade, podem ter, por si só, maior propensão a desenvolverem linfoma, mesmo sem terapêutica com o infliximab.

Casos raros de icterícia e hepatite não infecciosa, alguns com características de hepatite auto-imune, têm sido associadas ao uso de infliximab. Pode ocorrer a insuficiência hepática. A icterícia deve ser avaliada e as transaminases doseadas. Se a ALT for 5 vezes superior ao valor máximo do limite do intervalo de referência, o tratamento deve ser descontinuado. A maior parte das vezes a alteração da ALT é transitória. Pode haver reactivação da hepatite B assim como de tuberculose

Os efeitos adversos graves do infliximab, mais comuns, são as infecções. Tem sido descritos casos de tuberculose, incluindo a forma miliar e formas extrapulmonares, e infecções oportunístas como as a micobactéria atípica, pneumonia a Pseudocystis carinii, histoplasmose, coccidioidomicose, criptococose, aspergilose,  listeriose,  candidíase,  salmoneloses ( todas em frequências inferiores a 0.1% ou mesmo 0.01% ). Casos de doenças desmielinizantes, como esclerose multipla e nevrite óptica, têm sido relatados numa  frequência  inferior  a  0.01% ,  síndrome  de Guillan-Barré, neuropatias, adormecimento, parestesias ( formigueiros ), convulsões, mielite transversa, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura idiopática, púrpura trombocítica trombótica, agranulocitose, lesão hepatocelular, reactivação da hepatite B, icterícia, hepatite auto-imune, insuficiência hepática, pancreatite, choque anafilático, pneumonite ou fibrose intersticial, vasculite e efusão pericardial, todos têm aparecido ligadas ao infliximab em frequências inferiores a 0.01%.

Reacções relacionadas à infusão aparecem em cerca de 20% dos doentes. São consideradas reacções relacionadas à infusão quaisquer eventos adversos que ocorrem durante a infusão ou até 1-2 horas após esta.

Reacções de hipersensibilidade tardia manifestam-se 3 a 12 dias após a infusão e incluem mialgias, artralgias, febre e erupção cutânea. Podem ainda aparecer prurido, edema facial, edema das mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor da faringe ou laringe e cefaleias. Toda esta sintomatologia passa com o tratamento dirigido a ela própria.

6 a 13% dos doentes de Crohn, que tomam infliximab de manutenção, desenvolvem anticorpos anti-infliximab, levando à diminuição da eficácia do tratamento.

Cerca de metade dos doentes, inicialmente negativos para ANA, positivaram para ANA após o tratamento com infliximab ser introduzido. 17% dos doentes tratados com infliximab são positivos para anti-DNA de cadeia dupla. Sinais clínicos compatíveis com o síndrome lupus-like são raros.

O tempo médio para a resposta inicial ao tratamento com infliximab é de 10-15 dias. A duração de remissão é de cerca de 8 semanas após dose única.

O tabagismo e uso concomitante de imunossupressores têm influência na resposta inicial e na duração da resposta à droga, sendo que os fumadores apresentam piores respostas enquanto que uso concomitante de imunossupressores potencializa a resposta ao infliximab.

Os doentes a fazerem infliximab devem ser monitorizados frequentemente, devido ao risco de complicações potencialmente graves ( infecções, neoplasias ).

Não está claro que a cicatrização da mucosa intestinal, por si só, esteja relacionada com a mudança da história natural da doença de Crohn.

O alfa-TNF é uma citoquina pró-inflamatória, produzida fundamentalmente pelos macrófagos activados e linfócitos T, e actua no recrutamento e activação das células do sistema imunológico, bem como na activação dos fibroblastos e células endoteliais com importante papel na actividade inflamatória em mucosas.

As respostas propostas para a acção do infliximab dão-se pelo bloqueio directo do alfa-TNF solúvel e transmembrana, indução da apoptose de linfócitos T, recuperação da barreira epitelial e indução da motilidade dos fibroblastos intestinais facilitando a cicatrização das lesões.

As taxas de internamento e cirurgia para resseção intestinal estão a aumentar, apesar dos avanços nos medicamentos introduzidos no combate à doença de Crohn, mas isto deve-se, provavelmente, ao aumento de casos diagnosticados e não a outras razões. Um estudo norte-americano recente revela as taxas de internamento ( 18/100000 ) e de cirurgia ( 3.4/100000 ) actuais.

De referir que a cirurgia não é feita unicamente com o intuito de resseção intestinal, e os dados mostram que aos 5 anos 38% dos doentes foram operados e aos 8 anos esse número sobe para 50%. A indicação mais frequente de cirurgia foi a doença de Crohn fistulizante perianal, que corresponde a cerca de 61% das indicações.

Duas abordagens terapêuticas têm feito escola: step up e top down. Cada uma com suas vantagens e factores menos positivos são defendidas, mas verifica-se que, ao fim de um ano, a remissão clínica com um CDAI inferior a 150 pontos sem necessidade de cirurgia de resseção intestinal ou uso de corticóides, foi observada em 62% de doentes com abordagem top down comparativamente com 42% dos abordados de forma step up, e isto apesar de, neste grupo ao fim de um ano, 17% dos doentes ainda serem corticodependentes para o controlo da doença, contra nenhum dos abordados de forma top down.

Após uso prolongado de infliximab têm sido relatados o aparecimento de anticorpos antinucleares e surgimento de neoplasias linfoproliferativas, raras vezes, e ainda mais raras vezes tumores sólidos.

Dentre as reacções infusionais precoces, a urticária é a mais frequente. Alguns autores não consideram essa reacção anafilática e na verdade a IgE não está aumentada na quase totalidade dos casos. Os sintomas da urticária desaparecem quando a velocidade de infusão é diminuída, o que não condiz com reacção mediada por IgE. Também, por já terem sido descritas situações de urticária na primeira infusão, não se coaduna com reacção mediadas por IgE. A urticária é explicada como reacção anafilactóide resultante da desgranulação e activação dos mastócitos pela droga.

Reacções anafilactóides também são consideradas a taquicardia, sudorese, aumento da tensão arterial e resfriamento do membro que recebeu a infusão. Também estas cessam com a diminuição da velocidade infusional. Foi relatado um caso de cólica renal, que não cedeu à diminuição da velocidade de infusão, e obrigou à paragem da mesma e tratamento dirigido à litíase renal.

As reacções infusionais tardias são consideradas imunomediadas, geralmente por reacção de hipersensibilidade tipo III.

A positividade de autoanticorpos antinucleares é o efeito adverso tardio e a alteração laboratorial mais frequente. Também a activação dos linfócitos B induzida pelas frequentes infecções bacterianas é referida.

Podem surgir casos de lupus-like ou lupus, mas é uma situação rara da ordem dos 0.19%. Infecções como broncopneumonia, urinárias ou amigdalite foram observadas e tratados com antibioticoterapia específica, tendo ocorrido 2-3 semanas após a infusão de infliximab.

O aumento das enzimas hepáticas é geralmente de pouco significado, e geralmente não obriga a suspensão do tratamento. Alopécia areata foi descrita, mas é rara.

O infliximab é uma droga altamente eficaz na fase de indução, e na fase de manutenção mostra-se uma terapêutica muito válida.

De salientar que todos os casos de não resposta ao infliximab são verificados em pacientes obesos.