Anti-inflamatórios não esteróides ( AINEs)

Anti-inflamatórios não esteróides ( AINEs)

Inibidores das ciclooxigenases ( COX-1 e COX-2 )

Prostaglandinas, são mediadores lipídicos libertados por quase todas as células em resposta a estímulos químicos, mecânicos, hormonais ou outros.

A síntese dos prostanóides passa por 3 fases sucessivas:

• formação e libertação do ácido araquidónico a partir dos fosfolípidos da membrana, pela acção das fosfolipases
• transformação   do  ácido  araquidónico  em  prostanóides intermediários  ( PgG2 e PgH2 ) designadas endoperóxidos cíclicos e instáveis
• metabolização dos prostanóides intermediários em prostaglandinas ou prostanóides pela acção de isomerases específicas de tecidos e tipos celulares, formando tromboxano A2, PgI2, PgE2, PgF2α e PgD2.

A síntese das prostaglandinas é regulada pelas enzimas prostaglandinas endoperóxido redutases, também chamadas de ciclooxigenases ( COX ), existentes em várias isoformas, nomeadamente COX-1, COX-2, COX-3, COX-1a e COX-1b. A COX-1 tem o seu gene no cromossoma 9, enquanto que o COX-2 tem o seu gene no cromossoma 1. A COX-1 é responsável pela síntese das prostaglandinas que se associam a eventos fisiológicos, como sejam a integridade da mucosa gástrica e fluxo sanguíneo renal. Já a COX-2 relaciona-se com a resposta inflamatória. Os inibidores selectivos da COX-2 ( COXIB ) apresentam acção anti-inflamatória com reduzida toxicidade renal e gastrointestinal. Recentes estudos demonstram que as prostaglandinas formadas pelos COX-1 e COX-2 são importantes para a protecção das células da mucosa gástrica e também para o funcionamento renal normal, por regularem o fluxo sanguíneo renal, bem como o tonus vascular. Também, dado que a síntese  da  prostaciclina,   pelo   endotélio,   é    realizada    pela    COX-2,    a    inibição desta    enzima   ( COX-2 ) pode originar alterações trombóticas.

Na resposta inflamatória, mediadores proteicos como as citoquinas, e mediadores lipídicos como as prostaglandinas, em conjunto com substâncias libertadas localmente, como histamina, bradicinina e substância P, são responsáveis pela manutenção e amplificação do processo inflamatório.

Dentre os muitos mediadores químicos associados à evolução e amplificação da resposta inflamatória, as prostaglandinas possuem papel de destaque, regulando o fluxo sanguíneo e a resposta inflamatória. A síntese de prostaglandinas, no decurso do processo inflamatório é aumentada, tanto localmente como ao nível do sistema nervoso central, contribuindo assim para a sensação de dor existente, além de outra sintomatologia como febre, anorexia e alteração do padrão do sono.

As prostaglandinas são derivados do ácido araquidónico e outros lípidos poli-insaturados, libertadas por estimulação química, mecânica ou de outro tipo, a partir dos fosfolípidos da membrana, pela acção da fosfolipase A. As ciclooxigenases promovem a oxigenação e ciclização do ácido araquidónico em prostaglandinas, um endoperóxido instável. As mesmas COX reduzem a prostaglandina G2 em prostaglandina H2, sendo esta reduzida em diversas prostaglandinas, nomeadamente PgE2, PgD2, PgF2, prostaciclina ( PgI2 ) e tromboxano A2, que em conjunto se denominam de prostanóides ou eicosanóides. Destes prostanóides, a PgE2 e a PgI2 são os principais mediadores inflamatórios. Estas substâncias são hiperalgésicas, ou seja, não causam dor directamente mas potencializam a resposta nociceptiva induzida pela bradicinina ou pela histamina.

A PgE2 é a prostaglandina mais abundante no organismo humano, e exerce a sua acção através de 4 tipos de receptores denominados EP1, EP2, EP3 e EP4. Os prostanóides exercem os seus efeitos em receptores ligados à proteína G e classificados como receptores EP, DP, IP, FP e TP, consoante os seus ligantes

prostanóides, e que se expressam em muitos tecidos e tipos celulares. Dos receptores EP verifica-se que, enquanto os receptores EP3 e EP4 se encontram em quase todos os tipos celulares, já os EP1 e EP2 estão restringidos aos rins, estômago, útero e sistema nervoso central. A activação dos receptores EP2, EP3, EP4, DP e IP determina elevação da concentração do cAMP intracelular, enquanto que a activação de EP1, FP e TP aumentam a mobilização intracelular de cálcio com aumento de concentração intracelular deste ião.

As isoenzimas ciclooxigenases são as responsáveis por um dos passos enzimáticos da biossíntese dos prostanóides. As COX são enzimas associadas à membrana. A COX-1 induz a produção de prostaglandinas envolvidas na regulação de funções fisiológicas, como sejam a protecção das células da mucosa gástrica, homeostasia renal e função plaquetária. Já a COX-2, expressa em resposta a estímulos inflamatórios e mitogénicos, está envolvida na síntese das prostaglandinas da resposta inflamatória. Estas funções fazem com que a inibição das COX-2 seja responsável pelos efeitos terapêuticos das AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 é responsável pela toxicidade desses mesmos AINEs.

No entanto, estudos recentes parecem evidenciar que cada uma das COX participa no processo inflamatório, cada uma sob circunstâncias particulares.

Recentemente, foram adicionadas à família mais 3 membros, variantes da COX-1, nomeadamente COX-3, COX-1a e COX-1b.

Durante a resposta inflamatória, verifica-se aumento da expressão de fosfolipase A2, enzima que a partir dos fosfolípidos da membrana sintetiza as prostaglandinas, e COX-2. Os AINEs inibem a síntese de prostanóides na periferia, prevenindo a sensibilização dos nociceptores pela PgE2.

Tanto os efeitos terapêuticos como os indesejáveis são devidos à inibição da síntese das prostaglandinas. Por este motivo se pesquizaram inibidores selectivos dos COX-2 com o intuito de obter menores efeitos indesejáveis pela inibição dos COX-1.

Os inibidores selectivos da COX-2 ( COXIB ) apresentam maiores riscos cardiovasculares do que os inibidores não selectivos, incluindo enfarte do miocardio, e isto parece ser devido a que os COXIB previnem a sintase da prostaciclina, PgI2, que tem propriedades antitrombóticas,   pelas   células   endoteliais   enquanto   que  a  síntase  do  tromboxano A2 ( agente pró-trombótico ) pelas plaquetas não é afectada.

Uma resposta inflamatória plena é sustentada por prostanóides gerados tanto pela COX-1 quanto pela COX-2.

As prostaglandinas, principalmente a PgE2, também contribuem para a função renal através da regulação de fluxo sanguíneo e do tônus vascular. As prostaglandinas E2 são geradas tanto pela COX-1 como pela COX-2. A inibição selectiva da COX-2 pelas COXIB bloqueia a produção renal e sistémica da PgI2, alterando a excreção do sódio, determinando o aparecimento de edemas e aumento da tensão arterial.

Além do envolvimento nos processos inflamatórios, a COX-2 está envolvida também no crescimento e formação tumoral, o que leva a pensar que os inibidores da COX-2 podem ter indicações terapêuticas nos casos dos tumores..

As COX são isoenzimas que embora sejam idênticas entre si, com uma homologia de 60%, apresentam alguma diferenciação de acções. Os prostanóides sintetizados com o auxílio de COX-1 diferem dos sintetizados pela COX-2 conforme o tipo celular em causa, e o mesmo prostanóide sintetizado pelo COX-1 não tem exactamente os mesmos efeitos que quando sintetizado com o auxílio de COX-2.

As AINEs possuem muito maior acção inibidora dos COX-1.

Os COXIB, para além dos efeitos cardiovasculares a que se associam ( incluindo enfarte de miocárdio, trombose, hipertensão arterial ou hipertensão sistólica isolada ), também parecem estar implicados em situações como edema, hepatotoxicidade e distúrbio visual agudo temporário..

Os   AINEs   inibem   os   COX-1   e   COX-2   presentes   nos   sítios   gástricos  e renais ( COX-1 ) responsáveis pela síntese das prostaglandinas que ali exercem acção protectora dos tecidos e nos locais de inflamação ( COX-2 ). A inibição da COX-1 leva ao aparecimento de efeitos indesejáveis a nível gástrico e renal. Os AINEs afectam directamente a acção dos COX, seja por modificarem as ligações covalentes da enzima, seja por competirem com o substracto pelo sítio activo.

Os COXIB interferem no mecanismo de reparação óssea visto a COX-2 regula o processo de osteogénese.

A COX-2 ou ciclooxigenase indutível ou patológica é produzida em resposta a uma variedade de estímulos pró-inflamatórios, e assim a sua concentração é significativamente aumentada. A COX-2 tem importante papel na diferenciação osteoblástica, participando na actividade osteogénica. Parece, tanto a COX-1 como a COX-2, estarem envolvidas com a osteogénese, sendo que a COX-2 apresenta essencial função na maturação dos osteoblastos após o início do processo de formação óssea. A COX-2 é interveniente tanto no processo de ossificação endocondral como intramembranoso. Também os inibidores selectivos da COX-2 interferem na reparação óssea, dado que os metabolitos da COX-2 interagem com as proteínas ósseas morfogenéticas no processo de reparação do tecido ósseo.  Algumas   das   proteínas   ósseas    morfogenéticas   ( BMP-2, BMP-4 e BMP-7 ) além de estimularem a diferenciação osteoblástica de células osteoprogenitoras também transdiferenciam células mesenquimatosas não osteogénicas em células da linhagem osteoblástica. Assim o uso crónico de inibidores selectivos de COX-2 interfere negativamente no metabolismo ósseo.

A prostaglandina H2 sintase, ou ciclooxigenase, é uma glicoproteína dimérica integral da membrana, predominantemente presente no retículo endoplasmático, e de fulcral importância na via metabólica da cascata do ácido araquidónico. Actualmente conhecem-se 5 formas de COX, nomeadamente a COX-1, COX-2, COX-3, COX-1a e COX-1b. Estas isoformas consistem num canal estreito e longo, muito hidrofóbico, com um hairpin ( estrutura em forma de gancho ) no final, e uma massa molecular de 71 kDa. Possuem ainda um local activo idêntico para o substracto natural.

A ciclooxigenase é importante ainda na síntese de mediadores biológicos chamados prostanóides e a sua inibição farmacológica alivia os sintomas inflamatórios e a dor.

Os AINES ( ácido acetilsalicílico, diclofenato de sódio, etc. ) inibem directamente as COX de forma não selectiva, tanto COX-1 como COX-2. Já os anti-inflamatórios esteróides, ou glicocorticóides, inibem a fosfolipase A2, fechando toda a cascata da inflamação e indirectamente inibem dessa forma a ciclooxigenase.

Os AINEs podem reduzir o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, principalmente em doentes hipovolémicos, e isto deve-se à inibição da produção de prostaglandinas que são responsáveis pela vasodilatação. A inibição dessa vasodilatação renal é a responsável pelos efeitos laterais a nível renal dos AINEs. Pensa-se ainda que as prostaglandinas, a nível renal, podem inibir a reabsorpção do ião cloreto e reduzir a acção da hormona antidiurética no rim. A COX-2 é necessária para o desenvolvimento normal do rim. Tanto a COX-2 como a COX-1 são encontradas na vasculatura renal, mácula densa e células intersticiais do rim.

Autacóides são substâncias rapidamente sintetizadas como resposta a estímulos específicos, e que actuam rapidamente no próprio local onde são sintetizadas, permanecendo activas apenas por um curto período de tempo antes de serem degradadas. São importantes para a manutenção da homeostasia. Executam diversas funções, tanto na saúde como nos estados patológicos e intervêm nos processos fisiológicos e patológicos que servem de base à farmacoterapia. Autacóides mais conhecidos incluem histamina, serotonina, angiotensina, bradiquinina, calidina e substância P. São substâncias hormonais locais e funcionam como agentes auto-farmacológicos. Os eicosanóides ou prostanóides são uma família quimicamente distinta de autacóides, derivados do ácido araquidónico, com funções críticas na fisiologia cardiovascular, inflamatória, reprodutiva e do metabolismo do osso.

Os eicosanóides estão envolvidos em diferentes vias metabólicas que desempenham papéis diferentes na inflamação e sinalização celular, sendo que todas estas vias envolvem o metabolismo do ácido araquidónico.

O ácido araquidónico provem do ácido linoleico, um composto exclusivamente proveniente da dieta. No interior da célula, o ácido araquidónico é esterificado a fosfatidilcolina ou fosfatidiletanolamina. O ácido araquidónico é libertado dos fosfolípidos celulares pela fosfolipase A2 sendo esta a primeira etapa da cascata do metabolismo do ácido araquidónico, e que determina a velocidade do processo de formação dos eicosanóides.

A fosfolipase A2 apresenta uma isoforma ligada à membrana e solúvel chamada de fosfolipase secretora ( sPLA2 ), e outra isoforma citoplasmática ( cPLA2 ) que se diferenciam entre si pelo peso molecular, sensibilidade ao pH, características de regulação e inibição, necessidade de cálcio e especificidade de substracto. Devido ao facto de haverem múltiplas isoformas, é possível a regulação estrita da enzima nos diferentes tecidos produzir respostas biológicas selectivas.

As isoformas de fosfolipase A2, com papel importante na inflamação, são estimuladas por diversas citoquinas, nomeadamente α-TNF, GM-CSF e γ-INF, factores de crescimento como o factor de crescimento da epiderme e a cascata MAP cinase-proteinocinase C. Os glicocorticóides actuam por induzirem a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2, sendo que uma das lipocortinas, a anexina 1, faz a mediação de algumas acções anti-inflamatórias dos glicocorticóides.

O ácido araquidónico intracelular é convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipooxigenase e epooxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida determina o eicosanóide local produzido. A via da COX leva à produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos; a via da lipooxigenase origina os leucotrienos e lipoxinas enquanto a via do epooxigenase leva à produção da epoxieicosatetraenóicos. As COX são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana, e que contêm heme, ubíquitas nos animais. Embora a COX-1 e a COX-2 sejam muito semelhantes, elas diferem entre si no perfil celular, genético e fisiológico.

Cada COX cataliza 2 reacções sequenciais, sendo a primeira reacção ( da ciclooxigenase ) uma ciclização, dependente de oxigénio, do ácido araquidónico a prostaglandina G2, e a segunda reacção ( da peroxidase ) que consiste na redução da PgG2 a PgH2. As COX-1 e COX-2 produzem diferentes produtos eicosanóides devido a diferenças na localização celular, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de substracto. A COX-1 actua em actividades fisiológicas ou de manutenção como homeostasia vascular, manutenção de fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e anti-trombogénese. Já a COX-2 tem funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogénese particularmente no epitélio gastrointestinal, adaptação renal a situações de stress, deposição do osso trabecular, ovulação, placentação e contracções uterinas no trabalho de parto.

A forma como a COX-1 protege a mucosa gastrointestinal é pela sua acção em estimular a produção de muco, e é por esta acção ser inibida pelos inibidores da COX-1 que estes agentes farmacológicos atacam o tracto gastrointestinal.

A COX-2 só entra em acção em resposta a um estímulo lesivo químico, mecânico, hormonal ou outro, com a finalidade de aumentar a produção da prostaglandina E que aumenta a sensibilidade à dor.

Dado que a COX-2, para além da PgE2, também cataliza a produção de outra prostaglandina ( a prostaciclina ou PgI2 ) que protege o sistema cardiovascular, por diminuir a formação de coágulos e relaxar os vasos sanguíneos, a sua inibição acarreta sintomatologia cardiovascular que pode ser grave.

As fosfolipases A2 são activadas directamente por um estímulo físico, químico ou hormonal, ou a activação faz-se pelo aumento das concentrações citosólicas do cálcio. Estímulos físicos, ao alterarem a membrana celular, produzem um influxo de iões de cálcio que activa a fosfolipase A2. Existem várias fosfolipases, mas a fosfolipase A2 citosólica tipo IV parece ser a que tem maior afinidade pelo ácido araquidónico e, por isso, a principal enzima envolvida na libertação desse substracto.

Participação da COX-2 nos diferentes tecidos e órgãos

1. SNC

      1.1. Percepção da dor: a  COX-2  expressa-se  constitutivamente no  corno dorsal da espinal medula, aumentando após um trauma, facilitando a transmissão de impulsos nociceptivos

      1.2. Doença de Alzheimer: existe risco reduzido de doença de Alzheimer em usuários de  AINEs,  que  os  tomam há mais de 2 anos, o que sugere que a COX pode estar envolvida  em mecanismos neurodegenerativos. Na doença de Alzheimer, a COX-2  está superexpressa nas zonas do cérebro relacionadas com  a memória;  a COX-2  também se relaciona com o depósito de proteína β-amiloide.       

2. Rim: a COX-2 tem um papel fisiológico nas funções renais, verificando-se aumento de COX-2 na restrição de sódio
3. Sistema cardiovascular: a COX-2 endotelial confere vasoprotecção e tem acção anti-aterogénica através da prostaciclina, potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária
4. Sistema gastrointestinal: COX-2, apesar de presente na mucosa gastrointestinal, tem uma acção restrita nesta localização, sendo a citoprotecção exercida predominantemente pela COX-1.

Os AINEs podem ser selectivos COX-1, COX-2 ou não selectivos. Para estipular esta selectividade temos que usar a razão entre o IC50 para COX-2 sobre o IC50 para COX-1, sendo  que  AINEs  com  esta  razão  inferior  a  1  são  altamente selectivos para COX-2 ( significa que a dose necessária para bloquear COX-2 é menor que a dose necessária para bloquear COX-1 ),  enquanto que se a razão

for maior que 1, os inibidores podem ser considerados selectivos para COX-1, enquanto que os que apresentam esta razão igual a 1 são AINEs não selectivos.

O mecanismo de acção dos AINEs, como anti-inflamatório, é o da inibição da síntese das prostaglandinas originadas da COX-2. Na verdade, a isoforma COX-2 é a enzima predominante envolvida na produção de prostaglandinas no processo inflamatório. Prostanóides PgE2 e PgF2 produzem sintomatologia local e sistémica da inflamação, como seja a vasodilatação, hiperémia, aumento da permeabilidade vascular, edema, dor e migração leucocitária aumentada, intensificação dos efeitos dos vasodilatadores da inflamação com histamina, bradicinina e 5-hidroxitriptamina. Os AINEs inibem tanto o COX-1 como o COX-2, exceptuando os selectivos do COX-2, os COXIBs.

Os inibidores selectivos da COX-2 apresentam baixa solubilidade, pelo que não podem ser administrados por via parentérica.

As prostaglandinas podem agir de forma parócrina ou autócrina através de 2 classes de receptores:  receptores  de membrana ligados à proteína G, e receptoress nucleares PPAR ( peroxisome proliferator activated receptors ).

Embora semelhantes, as isoformas da ciclooxigenase, COX-1 e COX-2, apresentam características distintas, nomeadamente:

• sequência genética diferente para cada isoforma, apesar da reacção enzimática por elas catalizada ser idêntica
• o sítio de ligação do agente inibidor, na isoforma COX-2, é estruturalmente cerca de 25% maior que o da COX-1, apresentando também local de ligação secundário além do sítio catalítico
• COX-1 está presente na maioria dos tecidos, e em situações de inflamação a actividade de COX-1 não parece ser alterada; a COX-2 encontra-se em menores quantidades que a COX-1 em tecidos como o cérebro, intestino, rins, testículos, tiroide, pâncreas e em situações de inflamação a sua expressão aumenta 20 vezes ou mais. A COX-3 está presente no SNC, coração e aorta.
• COX-2, para além de actuar no metabolismo do ácido araquidónico, também actua no metabolismo dos ácidos linolénico e linoleico, compostos omega 6.

Da família das ciclooxigenases, foi identificada ainda a COX-3, que não produz prostanóides pró-inflamatórios mas sim substâncias anti-inflamatórias que podem explicar os períodos de remissão nos casos de doenças inflamatórias crónicas.

Quase todos os anti-hipertensivos, exceptuando os bloqueadores dos canais de cálcio e os antagonistas da angiotensina II, precisam de síntese normal de prostaglandinas vasodilatadoras ( PgI2 ) para completa actividade anti-hipertensiva. Os AINEs, por inibirem a COX-1 e por esta acção diminuírem a produção das prostaciclinas, impedem a completa efectividade terapêutica de muitos anti-hipertensivos, inclusive diuréticos.

A medula renal é o local de maior síntese de prostaglandinas, e apresenta grande expressão COX-1, e também COX-2. A COX-1 predomina nos ductos colectores medulares, enquanto a COX-2 apresenta-se principalmente em células medulares intersticiais.

Prostaglandinas derivadas da COX-2 podem ter um papel fundamental na manutenção do fluxo sanguíneo medular renal e na excreção de sódio. A medula renal interna parece apresentar papel fundamental na homeostasia hidroelectrolítica. As prostaglandinas medulares intersticiais modulam a reabsorpção  de  sódio  e  água.  A  perda  da  acção inibidora  do  tônus  da  PgE2 ( derivada da COX-2 ) na reabsorpção do sódio, no ramo ascendente da ansa de Henle e ducto colector, contribui para a retenção de sódio e resistência à terapêutica anti-hipertensiva. A COX-2 participa de forma activa no desenvolvimento renal normal. Parece também que a COX-2 tem acção no sistema renina-angiotensina.

Lesões agudas gastrointestinais são dos efeitos laterais mais frequentes provocados pelos AINEs convencionais. Perfuração e ulceração gástrica apresenta uma incidência substancialmente mais elevada em doentes usando AINEs do que em doentes que os não usam. Maior expressão de COX-2 nas células epiteliais gástricas, induzindo a formação de prostaglandinas que têm papel fundamental na cicatrização das úlceras de estômago, é verificada em casos de infecções ou úlceras gástricas já formadas. Desta forma tratamento com COXIBs pode atrasar a cura das lesões gástricas nestas circunstâncias ou ainda reduzir a capacidade de defesa diante a presença de microorganismos invasores, dado que prostaglandinas como a PgE2 actuam estimulando a secreção de fluídos e cloretos pela mucosa, o que impede a invasão de bactérias na circulação sistémica.

Dado que as prostaglandinas apresentam acção protectora das células pancreáticas, a inibição da COX pelos AINEs tem a potencialidade de originar uma pancreatite associada a estes inibidores da COX.

A manutenção do fluxo sanguíneo normal, e a apropriada resposta trombogénica à lesão vascular, necessitam dum equilíbrio entre a acção da prostaciclina ( PgI2 ) endotelial e a actividade do tromboxano A2 plaquetário. As plaquetas não podem produzir enzimas, nomeadamente a COX-1, em situações de activação, dado serem desprovidas de núcleo, sendo o tromboxano A2 o principal eicosanóide plaquetário originado pelo COX-1. O tromboxano A2 tem acção agregadora plaquetária, vasoconstrição e estimula a proliferação do músculo liso. Em situações de activação plaquetária há uma maior expressão de COX-2 pelas células do endotélio, o que resulta num aumento da produção da PgI2 com acção vasodilatadora, antiagregante e inibidora da proliferação do músculo liso vascular, e que contrabalança o tromboxano A2 formado nestas situações.

COXIBs, que suprimem a produção de PgI2 sem acção sobre o tromboxano A2, levam a um desequilíbrio favorável aos factores pró-trombóticos , que levam à agregação plaquetária e vasoconstrição, com tendência a fenómenos de oclusão vascular e isquémia tissular.

Foi evidenciado papel da COX-2 no desenvolvimento do sistema nervoso. Níveis de COX-2 aumentam em situações de convulsões.

Prostaglandinas e COX-2 têm sido relacionadas com o trabalho de parto, ovulação e implantação. Inibição da COX-2 pode explicar situações de infertilidade secundária ao atraso ou bloqueio da rutura folicular associadas ao uso de AINEs.

Tumores colorrectais, gástricos e esofágicos expressam altos níveis de COX-2, ao contrário dos níveis praticamente nulos da mucosa daqueles órgãos saudáveis. COX-2 contribui para o potencial cancerígeno da célula epitelial gastrointestinal por levar a um aumento da sua adesão à matriz extracelular, tornando-a resistente à apoptose e aumentando a viabilidade do tumor. Estes factos foram revertidos com o uso de inibidores da COX-2. Também a COX-2 mostra relação com a regulação da angiogénese tumoral.

A sobreexpressão da COX-2 verifica-se em tumores do cólon, nasofaríngeos, endométrio, mama, pulmão e melanoma. A COX-2 desempenha um papel na promoção da invasão, metastização e angiogénese de tumores já estabelecidos.

No melanoma humano a COX-2 pode ser considerada um marcador de prognóstico, pois verifica-se  que  a  expressão  da  COX-2 se correlaciona com o tipo histológico do tumor ( benigno ou maligno ) assim como com o desenvolvimento e progressão do melanoma. A determinação da imunoexpressão da COX-2 nas células neoplásicas melanocíticas da pele permite diagnosticar tumores malignos em fase precoce.

Em contraste com o que se verifica com a COX-2, a expressão imunohistoquímica da COX-1 não apresenta diferença significativa entre as lesões benignas e malignas nos casos de lesões das células melânicas da pele.

A COX-2, que se exprime constitutivamente no cérebro, e o seu principal metabolito, a PgE2, participam de grande número de funções fisiológicas cerebrais, tais como regularem o ciclo sono/vigília, termorregulação, aprendizagem e memória. Na verdade, a PgD2 induz o sono enquanto o estado de vigília é induzido pela PgE2.

A PgE2 é um mediador chave nos processos de produção e dissipação do calor do corpo humano.

A inibição da COX-2 piora a performance de aprendizagem e diminui a capacidade de memória em experiências bem conduzidas. Em situações de isquémia cerebral, a inibição selectiva da COX-2 diminui o tamanho da lesão cerebral, enquanto que quando há superexpressão de COX-2 há maior susceptibilidade ao dano causado pela isquémia cerebral. Também nos casos de trauma crâneo-encefálico, a inibição de COX-2 se mostra neuroprotectora.

Tem sido demonstrado que a COX-2 está relacionada com a formação de carcinogéneos, promoção de tumores, inibição de apoptose, desenvolvimento da angiogénese e processos de metastização. Os inibidores da COX-2 podem, desta forma, actuar na prevenção dos tumores, e são benéficos na diminuição do crescimento e desenvolvimento dos cancros.

A actividade peroxidase da COX converte pré-carcinogéneos em carcinogéneos.

Também xenobióticos ( compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico ) podem ser co-oxidados em agentes mutagénicos pela actividade da peroxidase da COX. O metabolismo do ácido araquidónico produz agentes mutagénicos. A concentração da PgE2 é aumentada em células superexpressas de COX-2. A PgE2 pode promover a carcinogénese, a invasão, metastização e angiogénese do tumor.