quinta-feira, 11 de Abril de 2013

Melanina


Melanina



Os grânulos de melanina são fabricados pelos melanócitos, células dendríticas originárias da crista neural, produtoras de pigmento, que sofrem influência da hormona melanocítica produzida pelo lobo intermediário da hipófise. A produção dos melanócitos necessita da tirosinase. Com a idade, a actividade da tirosinase diminui e o pigmento que dá a cor ao cabelo deixa de se produzir e ficam os cabelos brancos. Esta alteração da produção de tirosinase também se pode verificar pelo stress e algumas doenças como a tiroidite ou a anemia perniciosa.

Dois tipos de melanina existem:
  • eumelanina, mais escura
  • feomelanina, presente nas pessoas loiras e ruivas
As pessoas ruivas apresentam mutações do receptor de melanocortina 1 ( MC1-R ) que resultam na sintese da feomelanina, pigmento este que, ao contrário da eumelanina, não é boa barreira contra os raios ultravioleta e cujos produtos de fotodegradação são genotóxicos e, portanto, carcinogénicos.
A via de síntese da feomelanina tem, como desvantagem, a utilização de uma molécula importante para outras vias metabólicas , como as associadas à cisteína. Isso acontece pela razão de que para a feomelanina ser formada é preciso a glutationa redutase ( GSH ). No entanto, por vários motivos, a cisteína pode acumular-se demais e levar a efeitos bioquímicos prejudiciais, inclusivé com os níveis altos da cisteína se correlacionando com o aparecimento de artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, doença de Parkinson e doença de Alzheimer e doenças cardiovasculares.
Assim, no sequestro de GSH, nos casos em que há acúmulo de cisteína até concentrações perigosas, é útil haver uma via de síntese, como a da feomelanina, para a degradação de cisteína-GSH.
O stress térmico esgota os níveis de GSH eritrocitário, e como este tipo de stress diminui com o aumento da latitude, e concomitante diminuição da temperatura, as maiores concentrações de GSH-cisteína tendem a provocar um aumento da feomelanogénese e inibição da eumelanogénese à medida que nos afastamos do equador, tornando mais fácil a síntese da feomelanina. Por outro lado há uma maior prevalência de parasitas humanos em baixas latitudes e, dado os parasitas gerarem stress oxidativo nos hospedeiros, sugere-se que os níveis elevados de eumelanização estão envolvidos na resposta a estes efeitos oxidativos, uma vez que a GSH é um composto anti-oxidante.

A GSH é a forma principal de armazenamento da cisteína, actuando assim como reserva deste aminoácido.
A produção da eumelanina e da feomelanina é feita por processos diferentes. Podemos diferenciar um pigmento eumelânico ( com forma de pequenos bastões ) dum pigmento feomelânico ( com forma de grãos esféricos ).



Melanina é uma classe de compostos poliméricos derivados da tirosina e cuja principal função é a pigmentação e protecção contra a radiação solar. A falta de melanina dá origem ao albinismo. A melanina é produzida nos melanócitos ou melanoblastos, células da camada basal da epiderme, que mantêm contacto com os queratinócitos através de projecções citoplasmáticas, sendo estes prolongamentos que permitem que os pigmentos melânicos produzidos se depositem nos queratinócitos.


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A síntese da melanina é processada pela tirosinase existente no aparelho de Golgi dos melanócitos. A melanina é sintetizada a partir da fenilalanina convertida em tirosina pela fenilalaninahidroxilase, e é originada a partir da polimerização da tirosina que se deposita nos melanossomas que se deslocam para os prolongamentos citoplasmáticos dos melanócitos, sendo  transferidos  para  os  queratinócitos  por  um  processo  denominado secreção  citócrina ( de célula a célula ) permanecendo os grânulos de melanina no citoplasma dos queratinócitos.


As diversas camadas de queratinócitos com melanina proporcionam uma defesa eficaz aos tecidos contra os efeitos nocivos das radiações UV solares. Os raios solares aumentam a actividade da tirosinase nos melanossomas. Várias hormonas também participam da produção melânica.


A hipófise secreta ACTH e HME ( hormona melanócito estimulante ) aumentando a síntese da melanina. Já as hormonas da suprarrenal apresentam-se inibidoras da hipófise, do ACTH e do HME, levando a um equilíbrio e modulação da síntese da melanina. Os grânulos de melanina dispõem-se sobre o núcleo do queratinócito, protegendo o DNA da acção dos raios solares. A eumelanina é muito mais eficaz que a feomelanina nesta função de protecção de danos ao DNA pelos raios solares, e por isso os cancros da pele são muito mais frequentes em pessoas de pele clara do que em pessoas de pele escura. A produção da eumelanina e da feomelanina é controlada por um receptor transmembrana ao qual a MC1-R se liga.
A ausência da tirosinase , fundamental para a síntese da eumelanina, é a responsável pela ausência de pigmentação   dos  indivíduos com albinismo.  Disfunção  nos  genes  responsáveis  pela   síntese   dos   enzimas  produtores  da  melanina  também  levam  ao aparecimento  da


fenilcetonúria.


A síntese da feomelanina esquematiza-se da seguinte forma

cisteína ---> intermediários benzotiazinas ---> feomelanina

A síntese da eumelanina esquematiza-se da seguinte forma

l-tirosina ---> dopaquinona ---> hidroxindoles ---> eumelanina


A melanina é eliminada através do processo natural de descamação e renovação da pele.
Pessoas ruivas de pele clara estão em maior risco de desenvolverem melanoma. Este fenótipo é devido à inactivação de polimorfismos do gene do MC1-R.
O MC1-R  codifica  uma  cAMP  estimulante  dos  receptores acoplados à proteína G que



controla a produção do pigmento melânico. Actividade mínima produz a feomelanina, enquanto que aumento da actividade do MC1-R estimula a produção da eumelanina.
A   pigmentação   da  pele  sofre forte controlo hormonal. ACTH, hormona hipofisária e MSH ( hormona estimulante dos melanócitos ) actuam no sentido da estimulação da melanogénese   bem  como  o  MC1-R.
A   radiação   UVB   sobre   a   pele   humana   induz   à   produção  de  MSH  e   ACTH


nos melanócitos e queratinócitos através da estimulação da tirosinase e a síntese da melanina. Pelo contrário, hormonas da suprarrenal inibem a produção da melanina.
A síntese da melanina dá-se exclusivamente nos melanossomas. Os melanossomas nos negros são maiores e mais maduros que nos indivíduos de raça branca e são armazenados mais como unidades do que como agrupamentos.



Melanócitos são células responsáveis pela pigmentação da pele e pêlos, conferindo protecção directa aos danos provocados pelos raios solares ( UVB principalmente ). São células dendríticas derivadas dos melanoblastos originários da crista neural. Estes melanócitos, completamente desenvolvidos, distribuem-se por vários locais: olho ( epitélio pigmentar retiniano, iris, coróide ), ouvidos, SNC ( leptomeninges ), matriz dos pêlos, das mucosas e da pele. Na pele os melanócitos localizam-se na camada basal da epiderme e ocasionalmente na derme. Os melanócitos transferem os melanossomas aos queratinócitos. Esta associação melanócitos-queratinócitos se denomina de unidade epidérmico-melânica e é constituída por um melanócito e cerca de 36 queratinócitos. 
A densidade dos melanócitos  varia  consoante  a  localização  no  corpo  humano, sendo maior    na  cabeça   e   antebraço   que    no   resto    do    corpo.    Esta    regulação   do


número de melanócitos está mediada pelos queratinócitos e por mediadores específicos como o factor de crescimento dos fibroblastos.
Com a idade, o número de melanócitos diminui em áreas não expostas aos raios solares numa proporção de 6-8 % por cada 10 anos. As diferenças da pigmentação são devidas ao grau de  actividade  de  síntese  da  melanina  e melanossomas, proporção dos subtipos de melanina    ( eumelanina e feomelanina ), distribuição e envolvimento de factores ambientais com exposição à luz solar.


A melanina produzida, fica armazenada em estruturas citoplasmáticas dos melanócitos denominadas melanossomas.
Os melanossomas são organelos onde ocorre a síntese e armazenamento da melanina e o armazenamento da tirosinase, sintetizada pelos ribossomas, necessária à produção da melanina. A síntese da melanina é mesmo apenas feita nos melanossomas. A diferença fenotípica fundamental entre as raças reside na qualidade dos melanossomas ( há 4 tipos de melanossomas denominados grau I a grau IV ). Os melanossomas têm um importante papel fotoprotector contra os danos celulares provocados pelos raios solares.
Melanina é o principal pigmento biológico que interfere na pigmentação da pele.
A tirosina, o elemento inicial da biossíntese da melanina, pela acção da tirosinase, complexo enzimático cúprico-proteico sintetizado nos ribossomas e transferido para o aparelho de Golgi, é aglomerado nos melanossomas. Os 3 membros da família da tirosinase ( tirosinase, tirosinase relacionada à proteina 1 – Tyrp1 – e a dopacromotautomerase – Dct ) estão envolvidos na melanogénese que leva à produção da eumelanina ou da feomelanina.

A tirosinase, na presença de oxigénio, oxida a tirosina formando a dopa e posteriormente a acção da dopaquinase leva à produção de dopaquinona. A partir do momento da formação da dopaquinona a presença, ou ausência, da cisteína determina a síntese de feomelanina ou eumelanina.
Na ausência de cisteína a dopaquinona vai originar a ciclodopa e esta origina o dopacromo. O dopacromo tem 2 vias de degradação: uma, que origina a dihidroxiindol ( DHI ) e outra que origina a DHICA ( dihidroxiindol do ácido carbólico ). Este processo é mediado por um membro da família das tirosinases, a Dct. Por fim, estes dihidroxiindois são oxidados originando a melanina. A Tyrp1  está  envolvida  na catalização da DHICA em eumelanina. 
Por outro lado, na presença de cisteína, a dopaquinona reage com as cisteinildopas, que são oxidadas em benzotiazinicos e produzem feomelanina.


A eumelanina é um pigmento alcalino e insolúvel enquanto que a feomelanina é alcalino mas solúvel. A feomelanina pode ser oxidada na presença de iões metálicos e tornar-se mais claro.
A melanogénese apresenta 3 passos importantes:
  1. produção de cisteinildopa, que continua tão intensa quanto a quantidade de cisteína presente
  2. oxidação de cisteinildopa para a formação de feomelanina
  3. produção de eumelanina, iniciada apenas após a maioria da cisteinildopa ser depletada


Parece que a eumelanina se deposita sobre a feomelanina pré-formada, e a relação entre feomelanina e eumelanina é determinante pela actividade da tirosinase e disponibilidade de cisteína.
A eumelanina absorve e dispersa a luz UV atenuando a sua penetração na pele reduzindo assim os efeitos nocivos daquelas radiações solares.
A feomelanina, para além de ser menos eficaz na protecção contra as radiações solares, também tem um grande potencial de gerar radicais livres como resposta aos raios UV solares que provocam danos no DNA.
O MC1-R controla a taxa de eumelanina e feomelanina dentro dos melanossomas e esta proporção é um importante determinante à sensibilidade solar do ser humano.
A melanina total da pele resulta de uma mistura de monómeros de feomelanina e eumelanina, e a proporção entre as duas determina a expressão fenotípica final da cor da pele e cabelo.
Melanossomas com eumelanina, após exposição às radiações UV, permanecem intactos na epiderme. Pelo contrário, nenhum melanossoma aparece intacto nos casos de feomelanina ser o tipo de melanina presente nesses melanossomas.



Os principais factores reguladores para a quantidade e qualidade de melanina produzida pelos melanócitos incluem as radiações ultra-violeta, α-MSH ( hormona estimuladora dos melanócitos tipo α ou melanocortina ), ASP ( proteina sinalizadora AGOUTI ) e MC1-R.
O α-MSH é produzido também nas ilhotas de Langerhans do pâncreas e nos melanócitos. A α-MSH tem funções parócrinas nos melanócitos. Os efeitos do α-MSH são mediados pelo MC1-R, o qual é expresso na superfície dos melanócitos, sendo considerado o ponto chave para a pigmentação.
O gene do MC1-R é considerado um dos maiores marcadores de susceptibilidade a neoplasias malignas cutâneas já que variantes genéticas estão associadas a maior risco de desenvolvimento de melanoma e cancro cutâneo não melanoma.

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