JAK2V617F : síndrome mieloproliferativo

JAK2V617F: uma mutação somática

As doenças mieloproliferativas são um grupo de doenças em que há uma alteração primária ao nível da stem cell multipotencial ou stem cell pluripotencial, e que leva a uma produção aumentada de um ou mais tipos de células do sangue. As principais doenças mieloproliferativas são a Policitémia Vera ( PV ), Trombocitose Essencial ( TE ) e Mielofibrose Idiopática ( MI ).

PV é caracterizada por aumento do número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas e clinicamente apresenta um aspecto pletórico, prurido e esplenomegalia, podendo complicar-se com fenómenos tromboembólicos, hemorragias e progredir, nos estadios terminais, para mielofibrose e leucemia aguda.

Verifica-se que em todas as doenças mieloproliferativas há uma desregulação dos mediadores do sinal principais.

Na PV os progenitores celulares mostram capacidade de crescimento na ausência de eritropoietina, formando as colónias eritróides endógenas, que são colónias eritróides independentes da eritropoietina, e são hipersensíveis a outras citoquinas, incluindo IGF-1, IL-3, SCF ( stem cell factor ), GM-CSF e TPO ( trombopoietina ). Estas colónias eritróides endógenas não são específicas da PV e aparecem noutras doenças mieloproliferativas.

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Outras propriedades incluem um aumento da expressão de inibidores da apoptose BCL-XL que pode contribuir para uma sobrevivência dependente da eritropoietina das células de linhagem eritróide.

A expressão de Mpl ( receptor da trombopoietina ) pelas plaquetas e megacariócitos nos doentes que sofrem de policitemia vera mostra-se reduzida comparativamente com indivíduos saudáveis. Este dado contudo também não é específico de PV e apresenta-se noutros SMP.

Nos granulócitos, nos doentes com PV, a síntese de RNA pelo gene PRV-1 ( policitemia rubra vera 1 ) mostra-se hiperexpressado.

Em condições normais, a ligação ao receptor da eritropoietina pelos seus ligandos induz rápida fosforilação de Akt e subsequente estimulação das vias de sobrevivência das colónias eritróides. Células vermelhas do sangue na PV apresentam uma fosforilação aumentada de Akt/PKS bem como da Glicogene syntase cinase 3, o que leva a uma vida média eritrocitária aumentada.

Subregulação da expressão JAK2 por iRNA ( RNA de interferência ) leva a uma marcada inibição da formação das colónias eritróides endógenas em doentes com PV.

Na presença da mutação JAK2V617F a actividade da autoinibição do JAK2 é quebrada.

Stem cells hematopoiéticas de doentes com doença mieloproliferativa são hipersensíveis a um leque de factores de crescimento e usam JAK2 para a sinalização.

Há evidências de interrupção do sinal de transdução de JAK2, incluindo activação constitutiva de STAT 3, hiperrregulação de BCL-XL e aumento de actividade de akt. Verificou-se existir fosforilação constitutiva do factor de transcrição STAT 5.

Receptores das vias de apoptose também aparecem alterados na presença da mutação JAK2V617F nos eritroblastos de doentes com PV.

A prevalência da mutação JAK2V617F é mais elevada em doentes com LMA que evoluíram de PV ou MI do que em todas as outras situações.

O nível da actividade de JAK2V617F não é sempre igual. Níveis baixos de actividade quinase propiciam um fenótipo megacariócitico e assim a que o síndrome mieloproliferativo seja a trombocitose essencial; já altos níveis de actividade quinase levam a que seja desenvolvida a PV ( fenótipo eritróide ). Actividade sustentada, dependendo do nível e duração da expressão, levam a que o SMP seja a mielofibrose idiopática.

A zigose parece ter funções importantes na determinação fenotípica, sendo que a homozigose leva a uma actividade quinase aumentada, enquanto que esta actividade é diminuída em heterozigose. Este facto também é capaz de explicar a situação de que é possível a evolução de trombocitose essencial ( heterozigotia; baixa actividade ) para policitemia vera ( homozigotia; actividade quinase alta ) dado que os clones homozigóticos se sobrepõem e, com o tempo, passariam a ser os únicos existentes.

A actividade de JAK2V617F pode ser aumentada por duplicação de alelo mutado por recombinação mitótica, trissomia 9p, desregulação das fosfatases, SOCS e polimorfismos ou mutações em receptores de citoquinas.

Começam a acumular-se evidências de que o factor inicial da SMP não é a mutação JAK2V617F mas sim um outro factor ainda desconhecido.

JAK2 WT ( selvagem, não mutado ) é necessário à estabilização da forma matura do TPOR ( receptor da trombopoietina ) , sua localização na superfície celular e reciclagem.

JAK2V617F promove de modo eficaz o tráfego de EPOR ( receptor da eritropoietina ) mas o mesmo não se verifica com TPOR, donde doentes homozigóticos para a mutação apresentam uma expressão de TPOR baixa na superfície celular o que concorda com o dado conhecido de que plaquetas e megacariócitos de doentes com PV e doentes com mielofibrose idiopática apresentam baixo nível de TPOR na superfície celular e uma deficiente maturação do receptor da trombopoietina.

Acredita-se que a linhagem linfóide não é atingida pelos efeitos da mutação JAK2V617F dado que a proteína mutada expressa em níveis endógenos requer uma co-expressão de receptores homodiméricos tipo 1, como sejam EPOR, TPOR ou G-CSFR para a independência de factores de crescimento e activação constitutiva da via JAK-STAT e estes receptores de tipo 1 não são expressados na linhagem linfóide, pelo que a mutação apenas atingiria a linhagem mielóide e megacariocítica.

Doentes JAK2V617F negativos podem desenvolver trombocitose essencial ou mielofibrose idiopática. Foi encontrada uma mutação Mpl em 9% dos doentes com mielofibrose idiopática JAK2V617F negativos. Esta mutação MPL W515L proporciona crescimento independente de citoquinas e hipersensibilidade à TPO e também sinalização aumentada intracelular.

Também foi descrita outra mutação Mpl, a MPL W515K sendo que foi verificado que em 5% dos doentes com mielofibrose idiopática e em 1% com trombocitose essencial se observam mutações Mpl, mutações estas ausentes na PV