Mongersen
Actividade reduzida da β1-TGF, devida a altos níveis do seu inibidor de sinalização SMAD7, caracteriza a inflamação relacionada com a doença de Crohn.
A droga mongersen tem acção sobre SMAD7 ileal e colónica e demonstrou, em trabalhos preliminares, ter a capacidade de ser eficaz, apresentando resultados clínicos positivos em 58-72% dos casos com uma diminuição de mais de 100 pontos no CDAI.
A doença de Crohn é uma DII, crónica, que afecta principalmente a região ileocecal ( 50% dos casos de doença de Crohn ). No ínicio da doença, a maioria dos doentes mostram lesões inflamatórias que podem evoluir para estenoses e fístulas, com o tempo. Imunossupressores e drogas anti-αTNF podem atingir a cura da mucosa, mas verifica-se que mais de um terço dos doentes são refratários a estes tratamentos. Com o tempo a eficácia do tratamento pode decrescer e podem surgir efeitos laterais graves.
Diminuição anormal da actividade da β1-TGF, uma citoquina imunossupressora, provocada pelo aumento de uma proteína intracelular que se liga ao receptor da β1-TGF, a SMAD7, impede a sinalização que associa a β1-TGF e SMAD, sendo este facto o que caracteriza a inflamação intestinal associada à doença de Crohn. Assim, verifica-se que SMAD7 é um potencial alvo para a inflamação existente na doença de Crohn.
Mongersen tem a capacidade de hibridizar com o mRNA do SMAD7, facilitando a degradação do RNA mediada pela Rnase H, um clássico mecanismo anti-sinalizador.
Mongersen, que é libertado na parte terminal do íleo e no cólon ascendente, não apresenta, por este motivo, efeitos significativos nos doentes com atingimento de outros locais, como o estômago, delgado proximal, cólon transverso e descendente ou sigmóide.
A administração de mongersen acompanha-se de diminuição de IL-8 e α-TNF plasmáticos.
Mongersen é uma droga bastante segura, causadora de poucos efeitos laterais, surgindo estes em cerca de 5% das situações e sendo estes, no geral, complicações da sintomatologia da doença de Crohn. Os efeitos laterais causados por mongersen são leves e, até à data, não foram reportados casos de mortes secundárias à administração de mongersen.
Mongersen tem um início de acção rápido e o efeito mostra-se durável no tempo.
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Ileíte de Crohn frequentemente se associa com uma concentração
normal ou baixa de PCR ##
O valor basal da PCR não afecta a indução da remissão da doença de Crohn.
Diminuição da capacidade de manutenção de uma resposta contra-reguladora eficiente da β1-TGF ao estímulo inflamatório, pensa-se que tenha influência na patogénese da doença de Crohn.
Quando a administração de mongersen é feita por via sistémica, os locais principais de acumulação são o fígado e os rins. Na administração por via oral de mongersen, detecta-se a droga no fígado e nos rins, mas em concentrações da ordem de centenas de vezes inferiores às encontradas aquando da administração subcutânea ou IV.
O efeito terapêutico de mongersen requer a diminuição do SMAD7, bem como o restabelecimento da supressão que depende do β1-TGF em muitos tipos celulares.
Há necessidade de investigar o potencial risco aumentado de estenoses pelo uso de mongersen, uma vez que β1-TGF tem um efeito pró-fibrinogénico. Até hoje, mongersen apresenta-se com eficácia na doença de Crohn em fase activa.
Os efeitos laterais do mongersen ocorrem de modo variável com a dose ministrada, variando entre os 49% e os 62%, sendo o efeito lateral mais frequente as dores abdominais ( 10 - 12% ), agravamento da doença de Crohn ( 10 - 15% ), infecções urinárias ( 5 - 15% ) e subida do PCR ( 5 - 9% ).
Após a tradução,
SMAD7 é também regulado pela acetilação dos resíduos lisina. A acção da enzima histona desacetilase ( HDAC ) na desacetilação de SMAD7 leva a uma maior degradação de SMAD7, com consequente sinalização de β1-TGF desreprimida. No entanto verificou-se que inibidores de HDAC, como por exemplo o butirato ( substância produzida pela microbiota fisiológica colónica ) têm sido relacionados com a diminuição da inflamação colónica imuno-mediada.
HDAC apresenta propriedades anti-fibróticas. Em doentes com DII, terapêuticas inibidoras de HDAC podem ser potenciadas pela administração de mongersen, dada a capacidade de mongersen diminuir a tradução do SMAD7
Verifica-se haver hiperexpressão de SMAD7 nas células T e células epiteliais na DII; também nas células T, células epiteliais na DII e nos macrófagos, agem como inibidores de HDAC os ácidos
gordos de cadeia curta, como o butirato. Acetiltransferase p300 é hiperexpressado na DII e promove a
acetilação SMAD7 e a sua estabilização.
Teoricamente, os inibidores
HDAC deveriam aumentar, e não diminuir, SMAD7 visto a
acetilação de SMAD7 nos resíduos da lisina prevenir a
ubiquitinação.
SMAD
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actividade β1-TGF
Mongersen é um
oligonucleotídeo que tem como alvo mRNA do SMAD7, causando assim diminuição dos
níveis proteicos do SMAD7. Nos doentes com doença de Crohn, a inflamação intestinal está aumentada, dado que há uma interferência dos níveis aumentados de SMAD7, que se verificam, com o β1-TGF e a sua via anti-inflamatória intestinal.
Verificou-se que o efeito de
mongersen se prolonga por 3 meses, intervalo de tempo muito superior ao observado com outros anti-inflamatórios.
Estudos apontam para que o desbloqueio da sinalização do β1-TGF, com tratamento por mongersen em ciclos curtos, seja capaz de restaurar o processo imunorregulador, permitindo uma remissão duradoura.
