Esclerose múltipla

Esclerose múltipla

Doença inflamatória autoimune, que ataca o sistema nervoso central, causando desmielinização e neurodegeneração, interferindo com a capacidade de controlar funções como a visão, locomoção, equilíbrio ou outras. A esclerose múltipla afecta mais mulheres que homens, e costuma aparecer entre os 20 e 40 anos.

De etiologia ainda desconhecida, sabe-se que factores genéticos, virais e ambientais são capazes de contribuírem para o seu desencadear. A mononucleose infecciosa, acredita-se, pode estar envolvida no desencadear de desarranjos imunológicos que originam a esclerose múltipla.

A sintomatologia varia de pessoa para pessoa e engloba, entre outros, alterações sensitivas, perturbações da visão, vertigens, descoordenação, dificuldade de movimentos, alterações de humor ou fadiga, que se manifestam habitualmente por surtos intermitentes e imprevisíveis.

A esclerose múltipla é uma patologia na qual a bainha de mielina sofre dano e, quando este dano ocorre, os impulsos nervosos diminuem ou são mesmo interrompidos, dado o movimento saltatório dos axónios ser interrompido, movimento esse essencial ao funcionamento normal dos impulsos nervosos.

O exame neurológico pode revelar função nervosa reduzida, numa ou várias partes do organismo, podendo ser:

- reflexos nervosos anormais

- capacidade diminuída de movimentos numa parte do corpo

- sensação diminuída ou anormal

- outra perda de funções do sistema nervoso

O exame dos olhos pode revelar:

- respostas anormais das pupilas

- alteração dos campos visuais ou dos movimentos dos olhos ( nistagmus )

http://www.youtube.com/watch?v=R5aM5iOv0Ic

- diminuição da acuidade visual

- alterações das partes internas dos olhos

- movimentos rápidos dos olhos desencadeados pelo mover dos olhos

No diagnóstico de esclerose múltipla socorremo-nos dos seguintes exames:

- punção lombar, para estudo do LCR, incluindo bandagens oligoclonais no líquor

- ressonância magnética do cérebro e coluna

- estudo da função nervosa ( exame de potenciais evocados )

A sintomatologia da esclerose múltipla, intermitente habitualmente, é variável, pois a localização e gravidade diferem em cada ataque. A duração pode ir de dias a semanas ou mesmo meses, alternando as fases sintomáticas com fases assintomáticas ou de sintomatologia reduzida.

Situações como febre, banhos de água quente, exposição ao Sol ou stress podem desencadear ou agravar os ataques.

A sintomatologia, que é variável ao longo do tempo, pode ser:

- muscular: 
                   * perda de equilíbrio

                   * espasmos musculares

                   * dormência ou sensação anormal na zona

                   * problemas para movimentar braços e pernas

                   * dificuldade em andar

                   * problemas de coordenação e de realizar pequenos movimentos.

                   * tremor nos membros

                   * fraqueza em um ou mais membros

- bexiga e intestino: 
                   * obstipação ou incontinência fecal

                   * dificuldade no início da micção

                   * necessidade frequente de urinar

                   * forte necessidade de urinar

                   * incontinência urinária

- olhos: 
                   * diplopia ( dupla visão )

                   * incómodo nos olhos

                   * nistagmos

http://www.youtube.com/watch?v=j-ysrcvortk

                   * diminuição da acuidade visual ( geralmente afecta 1 olho de cada vez )

- sistema nervoso ou cérebro:

                   * atenção e capacidade de julgamento diminuídos

                   * depressão ou tristeza

                   * tonturas e problemas de raciocínio

                   * perda de audição

- sexuais: 
                   * problemas de erecção, no homem

                   * problemas de lubrificação vaginal, na mulher

- fala e deglutição: 
                   * fala arrastada ou de difícil entendimento

                   * dificuldade em mastigação e engolir

- outros: 
                   * dor facial

                   * espasmos musculares dolorosos

                   * formigueiros ou ardência de braços e pernas

A fadiga é um sintoma comum que, habitualmente, agrava ao fim da tarde.

O prognóstico varia e é difícil de prever. A esclerose múltipla é uma doença crónica e sem cura, mas a esperança de vida é pouco reduzida e a actividade ainda se mantém por 20 anos ou mais após o diagnóstico. O prognóstico é melhor em mulheres, doentes cujo início da doença foi anterior aos 30 anos de idade, doentes com ataques pouco frequentes, doentes com padrão de doença surto-remissão e em doentes nos quais a doença em exame de imagem se mostra limitada.

Sintomatologia

A sintomatologia da esclerose múltipla é variável entre os doentes com esta doença e, na mesma pessoa, varia com o tempo.

Os sintomas podem ser intestinais, disfunção da bexiga, alterações da capacidade cognitiva, tonturas, vertigens, alterações emocionais variando da depressão à euforia, fadiga, dificuldade em andar, parestesias ( dormência, formigueiros ), dor, diminuição da acuidade visual e/ou auditiva, cefaleias, prurido, convulsões, espasticidade, fala arrastada, problemas de deglutição, esclerose e tremores. No geral, os doentes experimentam alguns destes sintomas e mesmo simultaneamente.

A sintomatologia pode aparecer por crises, com intervalos assintomáticos, ou em deterioração progressiva da função neurológica, podendo também suceder uma combinação de ambas.

A apresentação mais comum da esclerose múltipla é a de síndrome clinicamente isolado. Nesta situação de síndrome clinicamente isolado ( CIS ) surge um ataque sugestivo de desmielinização, mas que não preenche os critérios de esclerose múltipla. Apenas 30-70% dos doentes com CIS evoluem para esclerose múltipla. A doença pode apresentar-se sensorial ( 46% dos casos ), visual ( 33% ), cerebelar ( 30% ) ou motora ( 20% ).

A sintomatologia inicial é transitória, leve e auto-limitada. O doente pode estar quase assintomático, podendo apresentar mudança na sensação ( hipoestesia, parestesia ), fraqueza muscular, espasmos musculares, dificuldade em mover-se, dificuldade de coordenação e equilíbrio, disartria, disfagia, nistagmus, neurite óptica, diplopia, fadiga, dor aguda ou crónica, alterações de funcionamento da bexiga e/ou intestino.

Alterações cognitivas, com diferentes graus, bem como alterações humorais são frequentes.

As recaídas da esclerose múltipla podem ser imprevisíveis, mas acredita-se que haja factores despoletadores, nos quais se incluem a Primavera e Verão ( tempo mais quente ) ou infecções como gripe ou gastroenterite ( febre ), que aumentam o risco de recaída. A gravidez pode aumentar o risco de recaída, mas o 3º trimestre oferece protecção. Os primeiros meses após o parto são, no entanto, factor de risco.

A esclerose múltipla resulta da disseminação, no tempo e espaço, de focos desmielinizados. Na generalidade dos casos, a apresentação inicial da doença é um episódio agudo reversível. Habitualmente, esta situação indica lesão medular ( 50% ), nervo óptico ( 25% ) ou do tronco cerebral ( 15% ). Esta situação de CIS, como foi dito anteriormente, evolui para esclerose múltipla apenas em 30-70% dos casos.

A esclerose múltipla costuma iniciar-se na 2ª-3ª década da vida, sendo as mulheres atingidas numa proporção de 2:1 comparativamente com os homens.

A esclerose múltipla subdivide-se em 4 grupos de apresentação:

• esclerose múltipla recidivante remitente
• esclerose múltipla secundária progressiva
• esclerose múltipla primária progressiva
• esclerose múltipla primária recidivante

Factores preditivos de curso mais grave da doença são recidivas frequentes nos primeiros 2 anos, curso progressivo no início da doença e sexo masculino.

A esclerose múltipla recidivante remitente apresenta surtos seguidos de períodos de recidiva, podendo causar incapacidade temporária e, após o surto, o doente pode recuperar algumas funções. A incapacidade agrava-se à medida que os surtos se sucedem. O período de remissão pode variar de semanas a anos. Esta forma, esclerose múltipla recidivante remitente, representa cerca de 80% das situações. A sintomatologia mantém-se, tipicamente, durante uns dias, acabando por estabilizar e, por vezes, dá-se a recuperação total da incapacidade.

A esclerose múltipla secundária progressiva surge em doentes que tinham a forma anterior e deixaram de apresentar períodos de remissão. Após a recidiva, a sintomatologia pode agravar-se, denotando progressão da doença.

Na esclerose múltipla primária progressiva as flutuações da doença que se observam nas recidivas não são habituais. É a forma menos comum, e caracteriza-se por crises curtas, com agravamento dos sintomas envolvendo locais do SNC, sem que haja remissão da crise inicial.

A esclerose múltipla primária recidivante é progressiva desde o início, apresentando surtos facilmente identificáveis, com recuperação total ou parcial. A progressão da doença verifica-se mesmo entre os surtos.

A prevalência da esclerose múltipla é de 32-65/100000 habitantes, em países como Portugal ou Espanha. Verifica-se que a incidência é superior nos países do Norte comparativamente com os países mais próximos do equador.

O diagnóstico de esclerose múltipla é feito com base na clínica, auxiliado por testes laboratoriais e outros exames complementares, nomeadamente de imagem. A ressonância magnética dá boa ajuda no diagnóstico, mas imagens semelhantes aparecem em outras patologias do SNC. A punção lombar, e os testes realizados com o líquor, bem como o estudo do potencial derivado tornaram-se decisivos para o diagnóstico. O diagnóstico de esclerose múltipla só é seguro se houver evidência de disseminação no tempo e no espaço de lesões de esclerose múltipla.

A avaliação do grau de incapacidade é feita pela EDSS ( escala expandida do estado de incapacidade de Kurtzke ), cuja escala avança de meio em meio grau, desde o 0 até ao 10, em que 0 corresponde a exame neurológico normal e 10 a morte por esclerose múltipla ( até 4.5 os doentes têm uma vida praticamente normal; de 5 a 9.5 a marcha está comprometida, bem como outras funções ).

Esta doença ainda não tem tratamento curativo conhecido. As terapêuticas dividem-se em corticosteróides, imunomodeladores e terapêuticas sintomáticas.

A mononucleose infecciosa, provocada pelo virus de Epstein-Barr, parece estar envolvida nos processos imunológicos que levam ao desenvolvimento da esclerose múltipla, pois parece que o vírus tem proteínas semelhantes às da bainha de mielina, fazendo com que os anticorpos tenham dificuldade em distingui-las e, assim, originarem reacções cruzadas. A quase totalidade dos doentes com mononucleose infecciosa não desenvolvem esclerose múltipla, pelo que terá de ser preciso outro ou outros factores para o aparecimento da doença.

Doentes com tiroidite de Hashimoto também apresentam um maior risco de esclerose múltipla.

Níveis adequados de vitamina D representam um factor protector contra a esclerose múltipla.

Na sintomatologia motora inclui-se, entre outros, a perda de força, inicialmente unilateral, que com o evoluir da doença passa a bilateral. O acometimento dos membros inferiores é tipicamente mais intenso do que o dos membros superiores. Estes sintomas ocorrem por lesão dos neurónios medulares.

As células nervosas comunicam, entre si, através da transmissão de impulsos eléctricos chamados de potenciais de acção, ao longo dos seus filamentos extensos, denominados axónios, os quais estão envolvidos por uma substância isolante chamada mielina. Na esclerose múltipla, o sistema imunitário ataca e destrói a mielina que, uma vez destruída, impede a transmissão dos potenciais de acção de um neurónio para outro, ficando interrompida a condução do estímulo nervoso. As lesões na esclerose múltipla localizam-se principalmente na substância branca do cérebro, cerebelo e medula.

De etiologia desconhecida, foi identificada uma anomalia na drenagem venosa cerebral ou medular, mas esta anomalia ainda não pode ser confirmada como a etiologia da esclerose múltipla. A evolução da esclerose múltipla pode ser por surtos-remissões ou por forma progressiva.

A esperança de vida, em doentes com esclerose múltipla, é diminuída em relação à restante população, em 5-10 anos.

As recaídas da esclerose múltipla são, habitualmente, imprevisíveis, sem sintomatologia prodrómica nem causa aparente, a um ritmo raramente superior a um episódio e meio por ano.

A esclerose múltipla não é uma doença hereditária. No entanto, o risco de contrair esclerose múltipla é maior nos familiares de doentes comparativamente com a população em geral. A recidiva familiar é contabilizada em cerca de 20%. Gémeos monozigóticos apresentam uma concordância de 35% e, entre irmãos, observa-se uma concordância de 5%.

Diferenças no sistema HLA, codificado no cromossoma 6, aumentam a probabilidade de aparecimento de esclerose múltipla. A associação mais consistente é entre esclerose múltipla e os alelos DR15 e DQ6 do complexo major de histocompatibilidade. Efeito protector verifica-se com os alelos HLA-C554 e HLA-DRB1.

Também, dado se ter verificado que a gota ocorre com menor frequência em doentes com esclerose múltipla, considera-se que o ácido úrico é um factor protector para o aparecimento da esclerose múltipla.

Vários mecanismos são propostos para a origem infecciosa da esclerose múltipla, incluindo a hipótese da higiene e a hipótese da prevalência. A hipótese da higiene propõe que a exposição a vários organismos infecciosos nos primeiros anos de vida oferece protecção contra a esclerose múltipla.

Vírus que podem ser responsáveis pelo desencadear da esclerose múltipla são o vírus de Epstein-Barr, rubéola, papeira e sarampo.

As lesões da esclerose múltipla afectam principalmente as áreas da massa branca perto dos ventrículos do cerebelo, do tronco cerebral, gânglios da base, medula espinal e nervo óptico. A função das células da massa branca é o transporte de sinais entre as áreas da massa cinzenta, onde é feito o processamento, e o resto do corpo. Na esclerose múltipla, o sistema nervoso periférico não é afectado, e quando este é atingido fala-se de síndrome de Guillan-Barré que apresenta lesões reversíveis, com o adequado tratamento, da desmielinização dos nervos.

Na esclerose múltipla há destruição dos oligodendrócitos, que são as células responsáveis pela criação da camada lipoproteica designada de mielina, que quando perdida esta bainha os neurónios deixam de ser capazes de transmitir os impulsos eléctricos eficazmente. No início da doença há uma remielinização, embora incompleta, que com o evoluir da doença se torna cada vez menos bem sucedida, até formar uma placa de tecido fibroso à volta do axónio atingido.

Para além da desmielinização, a esclerose múltipla caracteriza-se pela reacção inflamatória. Estritamente do ponto de vista imunológico, a esclerose múltipla, é um processo inflamatório originado nos linfócitos T que penetram no cérebro por meio de rupturas na barreira hematoencefálica. Evidências apontam também para a implicação dos linfócitos B. O processo autoimune leva ao estimular de células defensivas, com produção de citoquinas e anticorpos contra a mielina que originam novas rupturas na barreira hematoencefálica, que origina edema, activa os macrófagos e secreta mais citoquinas e outras proteínas destruitivas, autoperpetuando o processo inflamatório.

A análise do LCR pode confirmar a presença de inflamação crónica do SNC, confirmando a presença ou ausência de bandas oligoclonais de IgG na amostra, que são marcadores inflamatórios encontrados em 75-85% dos portadores de esclerose múltipla.

A actividade física deve ser encorajada, com alguns cuidados, visto melhorar a resistência muscular, mobilidade, disposição, saúde intestinal e sensação de bem estar geral e de qualidade de vida. Deve ser tomado especial cuidado em não sobreaquecer um doente com esclerose múltipla durante a realização do exercício físico.

De referir que a infestação por ancilostomas protege contra a esclerose múltipla.

Cerca de 40% dos doentes com esclerose múltipla atingem a 7ª década da vida . As infecções são particularmente perigosas para aqueles doentes com maior grau de degenerescência.

Incidência: número de novos casos por determinado número de pessoas em risco e em determinado intervalo de tempo.

Prevalência: número total de casos de doença entre a população em determinada data

A prevalência depende da incidência, da taxa de sobrevivência e das migrações dos indivíduos afectados

A tríada de Charcot, tríada formada por 3 sinais característicos da esclerose múltipla, é composta por nistagmo, tremor intensional e fala telegráfica, embora esta tríada não seja exclusiva da esclerose múltipla. Também nítido enfraquecimento da memória e formação lenta de concepções aparecem como alterações cognitivas na doença.

Não existem exames laboratoriais acreditados que possam prever o diagnóstico. Os biomarcadores de activação de esclerose múltipla englobam a IL-6, óxido nítrico, óxido nítrico sintase, osteopontina e fetuína A. Dado a progressão da esclerose múltipla ser resultado da neurodegeneração está a investigar-se a utilidade das proteínas que indicam a perda de neurónios, axónios e neuróglia como neurofilamentos, proteína tau e ácido N-acetilaspártico.

Foi verificada a relação existente entre esclerose múltipla e insuficiência venosa crónica, cerebro-espinal em que se verifica estreitamento dos principais vasos de drenagem cerebral e medular, nomeadamente as veias jugulares e a veia ázigos, com consequente aumento da pressão venosa intracerebral e subsequente aumento da pressão do líquor. O tratamento cirúrgico por desobstrução da veia estenosada, ainda que não tenha obtido até à data consenso, tem fornecido melhorias significativas clínicas e da qualidade e esperança de vida.

Doentes portadores de outras doenças autoimunes, como tiroidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo I ou doença de Crohn, apresentam um maior risco de desenvolverem esclerose múltipla do que a população em geral.

Indivíduos em alto risco de serem atingidos por esclerose múltipla, tais como familiares de primeiro grau, devem assegurar que os seus níveis de vitamina D são normais.

Autofagia

Autofagia

Denomina-se autofagia ao processo celular de autodigestão dos próprios componentes celulares. Este processo de autofagia acontece, por vezes, em organelos denominados de vacúolos autofágicos que envolvem e digerem constituintes da própria célula. É pois um processo catabólico que, através da maquinaria lisossómica, degrada os componentes constituintes da célula.

A autofagia difere da apoptose por, enquanto a apoptose ser um processo específico de morte celular programada ligada ao controlo do desenvolvimento e crescimento, a autofagia caracteriza-se por ser um processo no qual as células são digeridas.

O lisossoma é o organelo responsável pela autofagia. A célula elimina, pelo processo de autofagia, organelos velhos, utilizando este mecanismo, que inclui formação de vesículas com o auxílio do retículo endoplasmático liso: o organelo a eliminar, obsoleto, é envolvido por uma membrana derivada do retículo endoplasmático liso, formando o autofagossoma que se funde com endossoma secundário, que recebe as enzimas líticas do complexo de Golgi transformando-se num fagolisossoma. Este processo termina com a degradação do organelo, pela acção das enzimas.

Nos neurónios, hepatócitos e células do músculo cardíaco, os fagolisossomas não completam a digestão do organelo, e são convertidos em corpos residuais que, com o avançar da idade, formam segmentos de inclusão que se acumulam no citosol.

A autofagia é um processo que se acelera em determinados estados, como o jejum prolongado, situação esta em que aparecem muitos autofogossomas nos hepatócitos capazes de converter os organelos celulares em alimento para prolongar a sobrevivência do organismo.

A autólise é um processo incomum em organismos adultos e ocorre, normalmente, em células danificadas ou em tecido que está a morrer.

Na autólise ocorre uma instabilidade da membrana lisossómica, causada por factores físicos e/ou químicos, que promove a ruptura dessa membrana, libertando as enzimas que vão digerir a parte orgânica da célula, levando à sua destruição.

A autólise pode ser positiva ou negativa. A autólise positiva, ou apoptose, é um fenómeno que se liga à manutenção evolutiva duma espécie. A autólise negativa surge, por exemplo, na silicose, situação na qual o pó de sílica é fagocitado e acumulado no interior do lisossoma, promovendo a sua ruptura e iniciando o processo de autólise que vai destruir o macrófago.

A autofagia é um processo essencial para o funcionamento da célula. Este processo é utilizado pela célula para eliminar os organelos envelhecidos e já obsoletos.

A autofagia, em determinadas condições, constitui uma adaptação ao stress, que evita a morte celular e assim suprime a apoptose, enquanto que noutras condições, a autofagia constitui uma via alternativa de morte celular.

http://youtu.be/hBKqO2wEWDc

A autofagia e a apoptose podem ser desencadeadas por uma sinalização comum, fazendo com que haja processos combinados de autofagia e apoptose.

Vacúolos digestivos são bolsas originadas pela fusão de lisossomas com fagossomas ou pinossomas. No interior destes vacúolos digestivos, as substâncias que se encontram nos fagossomas, ou pinossomas, são digeridas pela acção enzimática dos lisossomas. Com o decorrer dos processos digestivos intracelulares, as partículas capturadas pelas células são lisadas em pequenas moléculas que atravessam a membrana do vacúolo digestivo, passando para o citosol, sendo estas moléculas usadas no fabrico de novas substâncias e no fornecimento de energia à célula.

Restos do processo digestivo, constituídos por material não digerido, permanecem dentro do vacúolo, passando este a denominar-se de vacúolo residual. O conteúdo destes vacúolos residuais pode ser eliminado para o meio exterior, processo este denominado clasmocitose, processo este no qual o vacúolo residual se encosta à membrana plasmática e se funde com ela lançando o seu conteúdo para o exterior.

Todas as células são capazes de praticar autofagia. Através da autofagia uma célula constrói e destrói centenas de vezes os seus constituintes.

Certas doenças degenerativas são devidas à libertação de enzimas lisossómicas no interior da célula, como acontece por exemplo nos casos de artrite e doenças das articulações ósseas.

A apoptose está relacionada com a manutenção da homeostase e com a regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, bem como quando há estímulos patológicos. Para além da apoptose, outros processos resultam em morte celular, nomeadamente autofagia, necrose, mitose catastrófica e senescência. A apoptose, ou morte celular programada, pode ter causas fisiológicas e patológicas. De entre as causas fisiológicas, podemos incluir involução de estruturas fetais durante o desenvolvimento embrionário, situação de corte no suprimento de hormonas, como na menopausa, tecidos onde há constante renovação celular, apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico após uma resposta imunológica do organismo a um agente biológico, e nas células fibrosas que originam o cristalino.

Apoptose  causada  por  patologias  pode  ocorrer  em  casos  de lesão de material genético ( DNA ) celular através de estímulos radioactivos, químicos ou virais. Também apoptose por patologia pode ocorrer em lesão por isquémia ou hipóxia.

A autofagia é um processo celular fisiológico, com a finalidade de degradar e reciclar componentes citosólicos e organelos celulares danificados, manutenção da homeostase celular em condições adversas, como privação de nutrientes, presença de patogéneos e toxinas. Este processo fisiológico de autofagia, se ultrapassa um dado limiar, pode levar à morte autofágica ou apoptose.

Os autofagossomas maduros e os autofagolisossomas são organelos ácidos.

A autofagia é um processo presente em todas as células e pode verificar-se, em maior número, em situações de jejum e stress. A autofagia joga um papel importante em diversas patologias como cancro, doenças neurodegenerativas, doenças auto-imunes como a doença de Crohn e artrite reumatóide, cardiopatias e infecções.

Tanto ao nível celular como ao nível do organismo a autofagia pode ter efeito pró-morte ou pró-sobrevivência, dependendo estas situações do contexto em que se verificam.

Ao nível celular, a função pró-sobrevivência da autofagia ajuda a célula a lidar com o stress, através da eliminação de proteínas, organelos ou agregados lesados, ou por meio de prover as células com energia e constituintes anabólicos durante o jejum.

Por outro lado, a autofagia pode ser um mecanismo da caspase e morte celular apoptose independente.

http://youtu.be/sDsZ8K4qX9I

O processo de autofagia pode controlar o processo de apoptose, tornando esta mais ou menos provável. Por outro lado, a apoptose pode controlar a autofagia, aumentando-a ou diminuindo-a. Em traços gerais, a autofagia é usualmente pró-sobrevivência, permitindo as células sobreviver a prolongados períodos de jejum e outras formas de stress, a agentes infecciosos e tratamentos com agentes como anti-cancerígenos.

A autofagia é capaz de provocar a morte celular por degradar activamente os componentes celulares ( catalases, mitocôndrias, etc.) ou por degradar não selectivamente os componentes celulares, a ponto da sobrevivência celular se tornar impossível.

A autofagia, para além de ter a capacidade de originar a morte celular, também consegue alterar a via pela qual a morte celular se processa.

Existem múltiplas interacções, directas ou indirectas, entre os processos de autofagia e apoptose.

Duas    proteínas   autofágicas  importantes  na  interacção  autofagia-apoptose  são  a  p62 ( importante na tumorigénese induzida pelas proteínas ras ) e o supressor tumoral Beclin-1.

A p62 é uma proteína fundamental na degradação autofágica selectiva de muitas proteínas e mitocôndrias, e actua directamente com várias vias apoptóticas e de sobrevivência, incluindo caspase-8, TRAF6 ( que modula a sobrevivência de NF-kB ) e erk.

As proteínas p62 e Beclin-1 são proteínas fundamentais na regulação, e em serem reguladas, por um número de moléculas pro e anti-apoptóticas.

Em conclusão podemos dizer que a autofagia é um processo no qual organelos celulares já não funcionais são englobados por uma membrana e por lisossomas, sendo decompostos. A autofagia pode ser a chave para o tratamento de doenças como o cancro, doenças degenerativas e infecções.

Tel/PDGFRβ

Tel/PDGFRβ

A fusão Tel/PDGFRβ apresenta-se na leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC ), um síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico. O oncogéneo Tel/PDGFRβ induz a apoptose pela via JNK/SAPK ( cJun-N-Terminal kinase / stress activated protein kinase ).
Inibição da autorrenovação das células ES ( embryonic stem cell ) e direcção da sua diferenciação para a linhagem mielomonocítica é efectuada pela fusão Tel/PDGFRβ.
Na presença da fusão Tel/PDGFRβ, a mielopoiese está aumentada de forma significativa com diminuição da eritropoiese correspondente.
Nas células expressando a fusão Tel/PDGFRβ não se verifica aumento da apoptose.
Através da via de sinalização ras/erk e STAT 5, a diferenciação das stem cells é induzida pela fusão Tel/PDGFRβ.
A fusão Tel/PDGFRβ exibe, de forma constitutiva, actividade tirosina quinase influenciando a proliferação celular. A fusão Tel/PDGFRβ influencia a apoptose independente da actividade tirosina quinase.

Anti-vinculina

Teste sanguíneo para síndrome de cólon irritável

Um teste sanguíneo para anticorpos que marquem a vinculina - anticorpo anti-vinculina - ( vinculina é uma proteína do citoesqueleto ) está em estudo para determinar se há relacionamento com o síndrome do cólon irritável.

Existem evidências em como o síndrome do cólon irritável tem o seu início após um episódio de gastroenterite aguda, situação que origina um hipercrescimento bacteriano intestinal por meio de eventos neuropáticos. Cytolethal distending toxin B, produzida pelas bactérias causadoras de gastroenterite, tem uma função importante nesta situação. Cytolethal distending toxin B reage de modo cruzado com a vinculina, uma proteína de aderência e migração celular, que predominantemente se situa no epitélio e nervos. Isto pode causar  uma lesão a nível nervoso que está na génese do síndrome do cólon irritável.

Concentrações de anticorpo anti-vinculina são substancialmente mais elevadas em doentes com síndrome do cólon irritável comparativamente com pacientes sem síndrome de cólon irritável ou sujeitos saudáveis. Verifica-se que a concentração de anticorpos anti-vinculina são substancialmente mais elevados em doentes com síndrome de cólon irritável que previamente tiveram um episódio de gastroenterite aguda comparativamente com aqueles sem história de gastroenterite aguda.

HLA e aspirina no cancro do cólon

HLA determina a resposta da aspirina no cancro do cólon

Foi demonstrado que a aspirina tem acção positiva no prognóstico dos cancros, em doentes com HLA tipo I e, nomeadamente, no tempo de sobrevida destes pacientes. Desta forma, o HLA tipo I é um biomarcador de previsão sobre o benefício do uso de aspirina nos doentes com cancro do cólon.

O uso da aspirina foi associado com um baixo risco para cancro do cólon, especialmente nos casos hereditários, e formação de pólipos. Este efeito benéfico da aspirina relaciona-se com a inibição de COX 2. Cerca de 70% dos cancros do cólon, expressam COX 2, que se relaciona com a tumorigénese, pelo que a sua inibição pela aspirina pode levar ao efeito benéfico atrás mencionado.

http://youtu.be/47GP4L_c6Tk

Investigações demonstraram que as plaquetas estão envolvidas na metastização, via sanguínea, do cancro. O facto da aspirina inibir as plaquetas pode também explicar o efeito protector da aspirina.

As plaquetas protegem as células tumorais da eliminação pelo sistema imunitário, servindo-lhes de escudo contra este sistema. A aspirina pode ter acção de desmascarar estas células tumorais protegidas pelas plaquetas, atacando a formação plaquetária, e assim as células do sistema imunitário detectam as células tumorais e eliminam-nas.

De salientar que o efeito benéfico da aspirina, usada em doses baixas, apenas se verifica em doentes HLA tipo I.


Nota: ver também "Aspirina e risco de cancro colo-rectal" onde se aborda a intervenção de 15-PGDH

Benefício da ingestão de melancia sobre as mialgias

Melancia e mialgias

A melancia é um fruto composto quase por 90% de água e contém alta concentração de licopene, um carotenoide que pode ter acção positiva sobre cancros e doenças cardiovasculares. A melancia também é rica em vitamina A e C. A melancia é um alimento rico em citrulina, um aminoácido com propriedades antioxidantes, precursor da arginina, que é envolvida na produção de óxido nítrico e creatina, e é um elemento chave do ciclo da ureia que desentoxica a amónia.

Óxido nítrico é envolvido em muitos processos fisiológicos, tais como a mediação de neurotransmissão noradrenérgica e não colinérgica, aprendizagem, memória e neuroprotecção. Também o óxido nítrico tem influência na modulação do fluxo sanguíneo e respiração mitocondrial durante o exercício físico.

O consumo de melancia leva, dada a sua composição, ao aumento plasmático dos níveis de citrulina e arginina. Em teoria, a citrulina, através do seu metabolito arginina e do óxido nítrico, pode aumentar a desentoxicação da amónia gerada no exercício físico e melhorar a recuperação do esforço. A citrulina aumenta a reabsorpção renal do bicarbonato ( com paralela diminuição do cloro sérico ) que desta forma diminui os efeitos do exercício físico sobre a acidose por ele provocado. A citrulina pode diminuir, por estes efeitos, a fadiga muscular.

Estudos verificaram que a suplementação de citrulina levou a uma maior performance física, sem no entanto se verificarem alterações a nível da concentração sérica do ácido láctico.

Novo biomarcador do cancro do pâncreas

Novo biomarcador para identificação de cancro do pâncreas

VEGF-I ( factor de crescimento do endotélio vascular 1 ) permite a distinção entre o cancro pancreático e outras doenças biliares, podendo, por esta razão, ser utilizado como biomarcador de estenoses biliares indeterminadas, seja esta estenose motivada por doença benigna ou maligna.

A VEGF-I está envolvida na angiogénese tumoral. Desta forma, níveis mais altos de VEGF-I relacionam-se com cancro, mas não com outras causas de estenose biliar.

Para um valor de cut off de 0.5 ng/ml de VEGF-I, observa-se uma especificidade de 89% e sensibilidade de 93%. A combinação de VEGF-I com a determinação de CA 19.9 sérico e estudo do lavado do tracto biliar pode aumentar a especificidade e a sensibilidade.

https://www.youtube.com/watch?v=zE4BkAw_lL4

Surpreendentemente, verificou-se que a VEGF-I é negativo nos casos de colangiocarcinoma, apesar deste ser um processo maligno.

Probióticos e sintomatologia gastrointestinal baixa

Probióticos no manuseamento de sintomatologia gastrointestinal baixa

A microbiota intestinal joga um papel importante na sintomatologia gastrointestinal.

Probióticos específicos que ajudam a reduzir a sintomatologia abdominal ( dor, queimor ), são também úteis adjuvantes na terapêutica antibiótica, prevenindo a diarreia secundária a antibioticoterapia e aumentam a segurança em doentes fazendo terapêutica primária. Probióticos também são úteis em doentes com síndrome do cólon irritável, que apresentam diarreia e reduzem o meteorismo e distenção abdominal, melhorando a frequência dos movimentos intestinais e consistência fecal nestes doentes, levando a uma melhoria da qualidade de vida.

Probióticos são microorganismos vivos que quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro.

Os efeitos dos probióticos variam com a idade e estado de saúde do paciente.

Importante salientar que a microbiota intestinal difere das crianças comparativamente com os adultos.

Probióticos aliviam a sintomatologia apresentada pelos doentes com síndrome do cólon irritável, seja na variante de obstipação ou na de diarreia.

A dor abdominal, que se manifesta no síndrome do cólon irritável, é reduzida pela acção dos probióticos. Também o meteorismo e distensão abdominal são, significativamente, reduzidos pela acção dos probióticos.

A flatulência não mostrou apresentar melhoria pelo uso de probióticos. Pelo contrário, a obstipação diminui aquando do uso dos probióticos. A frequência dos movimentos intestinais e consistência destes movimentos, apresentou significativa melhoria em doentes com síndrome de cólon irritável a quem foi administrado probióticos. A diarreia não mostrou melhorias pela utilização dos probióticos nestes doentes; já em doentes que apresentam diarreia associada a antibioticoterapia, os probióticos demonstraram ser úteis como terapêutica adjuvante na prevenção ou redução da duração da diarreia. Também na diarreia secundária à terapêutica contra H. pylori, os probióticos mostraram ser úteis na prevenção, duração e redução da intensidade da diarreia associada.

Devido à melhoria sintomatológica que ocorre, pelo uso dos probióticos, conclui-se que a qualidade de vida destes doentes com síndrome do cólon irritável sofre considerável melhoria.

Os probióticos não demonstraram, até hoje, significativos efeitos laterais. Sintomatologia como náuseas moderadas e exantema severo, embora muito raramente suceda, pode obrigar a descontinuação da administração dos probióticos. Efeitos laterais frequentes são fadiga, prurido e diarreia, embora em estudos comparados com placebo não se tenha verificado diferença significativa na ocorrência entre o grupo do placebo e o grupo dos probióticos.

Os probióticos devem ser seleccionados baseando-se na sintomatologia do doente, indicações clínicas e evidência de disponibilidade. Não há probiótico que alivie todo o tipo de sintomatologia.

O consumo regular de probióticos é importante porque a sua permanência no cólon é transitória e desaparecem em poucos dias embora haja diferença do tempo de colonização entre as diferentes estirpes.

CCAAT/EBP

CCAAT-enhancer binding proteins ( C-EBPs )

Esta família de factores de transcripção é  formada por 6 membros, nomeadamente C/EBP α a C/EBP ζ. Elas promovem a expressão de certos genes através da interacção com o seu promotor. C/EBPs quando ligadas ao DNA podem recrutar co-activadores, tais como CBP, que por sua vez podem abrir a estrutura cromatina ou recrutar factores de transcripção basais.

As proteínas C/EBP inteactuam com a box motif CCAAT ( citidina-citidina-adenosina-adenosina-timidina ), box esta presente em vários genes promotores caracterizados por um domínio altamente conservado bZIP ( basic-leucine zipper ) localizado no C-terminal e envolvido na dimerização ligação ao DNA tal como outros factores de transcripção da família contendo o domínio leucina zipper ( i.e. C-Fos e Jun ).

O domínio C/EBPs bZIP é composto por uma α-hélice que ao se dimerizar forma uma “coiled coil” ( estrutura em cauda de porco ).

Os membros da família C/EBP podem homodimerizar ou heterodimerizar com outra C/EBP e outros factores de transcripção que podem possuir, ou não, o domínio leucina zipper. Esta dimerização é necessária para o C/EBP se ligar especificamente ao DNA.

C/EBP também possui domínios de activação no N-terminal e domínios reguladores.

As proteínas C/EBP encontram-se nos hepatócitos, adipócitos ( interactuando com a leptina ), células hematopoiéticas, baço, rins, cérebro e outros órgãos.

Estas proteínas C/EBP actuam em funções como proliferação celular, crescimento e diferenciação, no metabolismo e na imunidade. A expressão da C/EBP é regulada através de estímulos hormonais, mitogéneos, citoquinas, nutrientes e outros factores.

C/EBP têm muitas implicações no desenvolvimento e funcionamento das células nervosas.

C/EBP β tem acção na diferenciação neuronal, no processo de aprendizagem, sobre a memória, na função das células gliais e neuronais e na expressão do factor neurotrófico.

A função de C/EBP β é regulada por vários mecanismos, incluindo a fosforilação, acetilação, activação e repressão via outros factores de transcripção, elementos oncogénicos ou quimiocinas e autorregulação. A C/EBP β pode interactuar com NF-kB levando a trans activação potencial.

A fosforilação de C/EBP β pode ter um efeito de activação ou de repressão.

Papel na adipogénese

C/EBP β e C/EBP δ são induzidos transitoriamente nos primeiros estadios de diferenciação do adipócito, enquanto que C/EBP α é hiperregulado nos estadios terminais da adipogénese.

C/EBP β e δ promovem a adipogénese, pelo menos parcialmente, por induzirem a expressão dos factores “master” adipogénicos de transcripção C/EBP α e PPAR γ.

C/EBP α é requerido tanto para a adipogénese como para a função normal do adipócito.

Papel na osteoporose

C/EBP β possui 2 isoformas, sendo uma a isoforma longa ( LAP ) e, outra, a isoforma curta ( LIP ). Enquanto a isoforma longa activa o gene MafB , já a isoforma curta suprime.

MafB activado suprime a osteoclastogénese ( formação de osteoclasto ). Desta forma uma hiperregulação da isoforma LAP diminui o número de osteoclastos, enfraquecendo o processo osteoporótico, enquanto que hiporregulação de LIP aumenta a massa óssea.

O balanço LAP/LIP é determinado pela proteína mTOR. A inibição do mTOR tem a capacidade de parar a actividade osteoclástica.

https://www.youtube.com/watch?v=X59XrsFvEkw