CCAAT/EBP

CCAAT-enhancer binding proteins ( C-EBPs )

Esta família de factores de transcripção é  formada por 6 membros, nomeadamente C/EBP α a C/EBP ζ. Elas promovem a expressão de certos genes através da interacção com o seu promotor. C/EBPs quando ligadas ao DNA podem recrutar co-activadores, tais como CBP, que por sua vez podem abrir a estrutura cromatina ou recrutar factores de transcripção basais.

As proteínas C/EBP inteactuam com a box motif CCAAT ( citidina-citidina-adenosina-adenosina-timidina ), box esta presente em vários genes promotores caracterizados por um domínio altamente conservado bZIP ( basic-leucine zipper ) localizado no C-terminal e envolvido na dimerização ligação ao DNA tal como outros factores de transcripção da família contendo o domínio leucina zipper ( i.e. C-Fos e Jun ).

O domínio C/EBPs bZIP é composto por uma α-hélice que ao se dimerizar forma uma “coiled coil” ( estrutura em cauda de porco ).

Os membros da família C/EBP podem homodimerizar ou heterodimerizar com outra C/EBP e outros factores de transcripção que podem possuir, ou não, o domínio leucina zipper. Esta dimerização é necessária para o C/EBP se ligar especificamente ao DNA.

C/EBP também possui domínios de activação no N-terminal e domínios reguladores.

As proteínas C/EBP encontram-se nos hepatócitos, adipócitos ( interactuando com a leptina ), células hematopoiéticas, baço, rins, cérebro e outros órgãos.

Estas proteínas C/EBP actuam em funções como proliferação celular, crescimento e diferenciação, no metabolismo e na imunidade. A expressão da C/EBP é regulada através de estímulos hormonais, mitogéneos, citoquinas, nutrientes e outros factores.

C/EBP têm muitas implicações no desenvolvimento e funcionamento das células nervosas.

C/EBP β tem acção na diferenciação neuronal, no processo de aprendizagem, sobre a memória, na função das células gliais e neuronais e na expressão do factor neurotrófico.

A função de C/EBP β é regulada por vários mecanismos, incluindo a fosforilação, acetilação, activação e repressão via outros factores de transcripção, elementos oncogénicos ou quimiocinas e autorregulação. A C/EBP β pode interactuar com NF-kB levando a trans activação potencial.

A fosforilação de C/EBP β pode ter um efeito de activação ou de repressão.

Papel na adipogénese

C/EBP β e C/EBP δ são induzidos transitoriamente nos primeiros estadios de diferenciação do adipócito, enquanto que C/EBP α é hiperregulado nos estadios terminais da adipogénese.

C/EBP β e δ promovem a adipogénese, pelo menos parcialmente, por induzirem a expressão dos factores “master” adipogénicos de transcripção C/EBP α e PPAR γ.

C/EBP α é requerido tanto para a adipogénese como para a função normal do adipócito.

Papel na osteoporose

C/EBP β possui 2 isoformas, sendo uma a isoforma longa ( LAP ) e, outra, a isoforma curta ( LIP ). Enquanto a isoforma longa activa o gene MafB , já a isoforma curta suprime.

MafB activado suprime a osteoclastogénese ( formação de osteoclasto ). Desta forma uma hiperregulação da isoforma LAP diminui o número de osteoclastos, enfraquecendo o processo osteoporótico, enquanto que hiporregulação de LIP aumenta a massa óssea.

O balanço LAP/LIP é determinado pela proteína mTOR. A inibição do mTOR tem a capacidade de parar a actividade osteoclástica.

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