sábado, julho 06, 2013

Tecido adiposo: um órgão endócrino

Tecido adiposo: um órgão endócrino


Tecido adiposo branco




O tecido adiposo tem, como função principal, o armazenamento de energia metabólica, suprindo as necessidades energéticas em períodos de carência de aporte calórico através da lipólise. Para além desta função clássica, a gordura branca tem também a capacidade de sintetizar e secretar hormonas, as adipocinas, que actuam em vários processos, nomeadamente controlo de ingestão alimentar ( leptina ) e controlo de sensibilidade à insulina e de processos inflamatórios ( α-TNF, IL-6, resistina, visfatina, adiponectina ).

Adipocinas

De referenciar que o tecido adiposo tem, na sua constituição, células indiferenciadas capazes de regenerarem o próprio tecido adiposo, num processo chamado de adipogênese, bem como originar outros tipos de células, nomeadamente mioblastos, condroblastos e osteoblastos.
O tecido adiposo é capaz de armazenar o excesso de calorias sob a forma de lípidos. Os lípidos, visto serem hidrofóbicos, podem ser armazenados em grandes quantidades, sem usarem água como solvente, e assim carregam o dobro da energia por unidade de massa comparativamente com os outros nutrientes. O tecido adiposo é na realidade um reservatório energético e um isolante térmico.
Conforme a sua localização no organismo humano, o tecido adiposo apresenta diferenças na sua capacidade lipogénica ou, pelo contrário, lipolítica. O sistema nervoso central participa dos processos de lipogénese ( verificada nos períodos de excesso de aporte calórico ) bem como nos processos de lipólise ( verificada nos períodos de deficit de ingestão calórica ), mediante acções neurais directas ou indirectas, como por exemplo comportamento de busca de alimentos e sua ingestão.


Esquema de diferenciação dos adipócitos


O sistema nervoso autónomo, através das suas divisões simpático e parassimpático, actua sobre o tecido adiposo de forma directa, sendo que o simpático promove acções catabólicas de lipólise, através da estimulação β-adrenérgica, que activa a enzima lipase hormona sensível ( LHS ). O parassimpático, incrementando a secreção de insulina, aumentando a captação de glicose e de ácidos gordos, tem acção anabólica.

Sistema nervoso simpático tem capacidade para emagrecimento
Sistema nervoso parassimpático tem capacidade para engordar

O tecido adiposo é formado por 2 tipos de células gordas: adipócito branco e adipócito castanho. Estas células apresentam diferenças significativas entre elas. O adipócito branco armazena os lípidos numa só gota lipídica grande, que ocupa a porção central, perfazendo 85-90% da massa celular, deslocando o citoplasma, núcleo e demais organelos para a periferia celular. Esta  gota  única do adipócito maturo branco resulta da


Gordura branca



Adipócito branco



 fusão de múltiplas pequenas gotículas de lípidos, que existem no adipócito em maturação.

O  tecido  adiposo,  para  além  dos  adipócitos,  é  constituído  por  matriz  de  tecido conjuntivo ( fibras de colagéneo e reticulares ), fibras nervosas, estroma vascular, nódulos linfáticos, células do sistema imunitário ( leucócitos e macrófagos ), fibroblastos e pré-adipócitos.


Gordura castanha

O tecido adiposo castanho é especializado na produção de calor ( termogénese ) e encontra-se praticamente ausente nos adultos, sendo, no entanto, presente nos fetos e recém-nascidos.


Distribuição da gordura castanha no adulto e no recém-nascido

O tecido adiposo castanho é formado por células mais pequenas que as do tecido adiposo branco, e apresenta várias gotículas lipídicas citoplasmáticas, com citoplasma abundante, núcleo redondo e excêntrico e muitas mitocôndrias, responsáveis pela libertação de calor por oxidação dos ácidos gordos. A  termogénese  é  assegurada  pela  proteína  desacopladora  1  ( UCP-1 ) ou termogenina, que se encontra na membrana interna da mitocôndria, que actua como um canal de protões que descarrega o potencial gerado pelo acúmulo de protões no espaço intermembranoso durante o ciclo de Krebs, desviando-os do complexo F1F0 ( ATP sintase ), impedindo assim a síntese de ATP e permitindo que se dissipe em calor.

O tecido adiposo branco tem uma contribuição desprezível na termogénese, mas tem uma capacidade funcional muito mais ampla e abrangente do que o tecido adiposo castanho. Encontra-se em todo o organismo. Tem função importante na manutenção da temperatura corporal graças à sua capacidade de excelente isolante térmico. É o sistema tamponante mais importante no balanço energético devido à sua capacidade de armazenamento de energia.





Tem a capacidade de secretar adipocinas, hormonas estas com muitas funções, que vão desde proteínas relacionadas ao  sistema  imunitário  (  α-TNF  e  IL-6  ), a  factores  de crescimento ( factor transformador de crescimento β – TGFβ ) e proteínas da via alternativa do complemento ( adipsina ). Outras adipocinas existem com outras funções, como o angiotensinogéneo ( envolvida na regulação da tensão arterial ), o inibidor do activador do plasminogéneo 1 ( PAI-1 ) envolvido na coagulação sanguínea, adiponectina, resistina, visfatina, leptina ( estas 4 envolvidas na homeostase glicémica ), factor de crescimento do endotélio vascular ( VEGF ) envolvido na angiogénese, e outras.


Leptina

O gene da leptina encontra-se no cromossoma 7q31.3
Possui, na região promotora, elementos responsivos a proteínas ligadoras ao amplificador CCAAT/enhancer binding protein ( C/EBP ), elemento responsivo a glicocorticoides ( GRE ) e elemento responsivo a cAMP ( CRE ). A leptina encontra-se principalmente no tecido adiposo, mas também se encontra na placenta, adeno-hipófise, mucosa do fundo gástrico, músculos esqueléticos e epitélio da mama. A insulina tem relação directamente proporcional aos níveis de leptina. A leptina é aumentada pela acção dos glucocorticoides, estrogéneos, citocinas inflamatórias e inflamações agudas, enquanto que a leptina é diminuída pelas temperaturas baixas, estimulação adrenérgica, hormona de crescimento, hormonas tiroideias e androgéneos, melatonina e fumo. A leptina tem um ritmo circadiano, com um aumento das concentrações plasmáticas à noite.



A diminuição dos níveis de leptina levam a comportamento e fisiologia de jejum, incapacidade de se manter aquecido, déficit de crescimento e apetite exacerbado, bem como hipogonadismo.

Sinalização da leptina


Os receptores da leptina, OB-R, são da família dos receptores das citoquinas I, que incluem interleucinas ( IL-2, IL-17 ), hormona do crescimento, prolactina e eritropoietina. 

Na presença de leptina, os receptores da leptina dimerizam e activam proteína JAK2 e STAT ( signal transdution and activation of transcription ). Cada monómero do receptor se fosforila em tirosina pela acção de JAK2, ancorando 3 proteínas STAT ( 3, 5 e 6 ) que são fosforiladas em tirosina pelo JAK2, dissociam-se do receptor e formam homo e heterodímeros, que se dirigem ao núcleo, ligando-se  a  sequências  específicas  do DNA, estimulando  a  expressão  de  genes  específicos.  Outras  vias  de  sinalização  já foram   demonstradas, como as JNK, p38,  ERK ( cinase  regulada  extracelularmente ), fosfolipase  C  ( PLC ),  prostaglandinas E2/F2 e outras.



A leptina regula o balanço energético por meio de 2 mecanismos:


  • nos neurónios parvo-celulares do núcleo arqueado hipotalâmico estimula a expressão de  neuropeptídeos  que  induzem  a  inibição  da  ingestão  alimentar ( pró-ópio-melacortina – POMC ; e transcrito relacionado à cocaína e anfetamina – CART ) e aumento do gasto energético total envolvendo, nesta situação, neurónios do núcleo paraventricular que promovem aumento do tônus simpático
  • noutra população de neurónios do núcleo arqueado hipotalâmico inibe a expressão do neuropeptídeo Y ( NPY ) e peptídeo agouti ( AgRP ) envolvidos no aumento da ingestão alimentar e diminuição do gasto energético

A leptina, para além da função lipostática, ainda intervem noutras funções importantes como reprodução, angiogénese, resposta imunitária, controlo da tensão arterial e osteogénese. Deficiência em leptina associa-se a hipogonadismo hipotalâmico. A leptina tem acção na regulação dos ciclos menstruais mas não tem acção na gestação nem lactação.


A leptina aumenta a produção de citoquinas, adesão e fagocitose pelos macrófagos e estimula a proliferação das células T com consequente aumento da competência imunológica celular.
A leptina induz, através do seu efeito angiogénico, à formação de capilares por meio de um prolongamento e aumento da proliferação das células endoteliais.




Factor de necrose tumoral ( α-TNF )

α-TNF é uma citoquina imunomoduladora e pró-inflamatória. É uma citoquina multifuncional, interveniente na inflamação, apoptose, citotoxicidade, produção de citoquinas ( IL-1, IL-6 ) e resistência à insulina. A α-TNF inibe a lipogénese e estimula a lipólise. A expressão da α-TNF correlaciona-se positivamente com o IMC, conteúdo de mRNA e volume dos adipócitos. Verificou-se haver relação entre α-TNF e resistência à insulina, havendo uma correlação inversa entre α-TNF e metabolismo da glicose, devido à supressão da sinalização da insulina.
A α-TNF encontra-se envolvida na indução da aterogénese, participando da migração dos monócitos, e sua transformação em macrófagos, na parede endotelial por meio do NF-kB, desencadeando alterações inflamatórias no endotélio vascular.
A α-TNF liga-se a 2 receptores de membrana: TNFR-I e TNFR-II. Estes receptores de membrana medeiam a transdução do sinal desencadeado pela α-TNF, formando complexos com proteínas adaptadoras citoplasmáticas. No tecido adiposo, vários tipos de células são capazes de produzirem citoquinas, mas o adipócito é a principal célula secretora de α-TNF neste tecido.
Α α-TNF  está associada à resistência à insulina nos obesos. Pessoas obesas resistentes à insulina apresentam aumento da secreção de α-TNF. Os mecanismos desta resistência à insulina induzida pelo α-TNF são a aceleração da lipólise, com aumento de GLUT4, aumento da expressão do receptor da insulina e do IRS-1.


Adiponectina

Adiponectina é uma proteína cujo gene se encontra no cromossoma 3q27, e é a proteína mais abundante produzida pelo tecido adiposo. Atribuem-se-lhe efeitos como o aumento à sensibilidade à insulina, efeitos moduladores do NF-kB, inibição de α-TNF. Relaciona-se a adiponectina inversamente com o risco de obesidade, resistência à insulina e doenças cardiovasculares. Verificou-se que há aumento da adiponectina com a redução do peso.
A  adiponectina  possui  um  domínio  colagéneo,  uma  região  variável e um domínio globular ( gADP ), sendo que este último domínio encerra praticamente toda a actividade biológica da adiponectina.
Foram identificados 2 receptores da adiponectina: ADP-R1 e ADP-R2. Enquanto o ADP-R1 é expresso primariamente no músculo e funciona com grande afinidade para gADP e baixa afinidade para fADP ( receptor 1 expresso no músculo afinidade pelo domínio g : 1MG ), o ADP-R2 é expresso primariamente no fígado e actua como receptor da adiponectina com afinidade intermédia para gADP e fADP ( receptor 2 expresso no fígado afinidade pelos 2 domínios: 2F2 ).
A adiponectina tem acções sobre os vasos, nomeadamente aumento da vasodilatação, dependente ou independente, do endotélio, efeito aterosclerótico, supressão da expressão de receptores de moléculas de adesão vascular, redução da expressão de α-TNF com diminuição dos efeitos desta adipocina sobre a resposta inflamatória do endotélio, diminuição dos efeitos dos factores de crescimento sobre a musculatura lisa vascular, inibição dos efeitos do LDL no endotélio, aumento da produção de óxido nítrico, estimulação da angiogénese, redução do espessamento da íntima e da musculatura lisa secundárias a lesão da parede arterial e inibição da migração e proliferação de células endoteliais.



Está descrita uma correlação negativa entre adiponectina e o valor da PCR em pessoas com aterosclerose, o que suporta a hipótese de que a adiponectina é um antagonista do desenvolvimento da aterosclerose e inflamação vascular.
A adesão dos monócitos ao endotélio vascular, e consequente transformação em foam cells, é um passo crucial no desenvolvimento das doenças vasculares. A adiponectina inibe esta adesão, reduz a diferenciação mielóide, a produção de citoquinas pelos macrófagos e a fagocitose. A adiponectina também inibe a produção e acção da α-TNF. A adiponectina tem efeitos anti-ateroscleróticos directos.


No   fígado,   músculo   esquelético   e   tecido   adiposo,   a   adiponectina   activa   a AMPcinase   ( AMPK ) que é uma enzima gerada por várias condições que originam acúmulo de AMP gerado do ATP.


Outras adipocinas

A resistina é uma adipocina com relação à resistência à insulina induzida pela obesidade. A secreção de resistina parece ser estimulada pela insulina. Processos inflamatórios, glicocorticóides e lipopolissacarídeos e C/EBP-α aumentam a expressão da resistina, enquanto que a α-TNF e estimulação β adrenérgica e receptor γ activado dos proliferadores de peroxissomas, inibem a expressão das resistinas.
A gordura visceral é o local de maior expressão da resistina, sendo 15 vezes mais intensa que a gordura subcutânea.
O gene da resistina está no cromossoma 19. A resistina é mais expressa em pré-adipócitos do que em adipócitos maturos, onde aliás a sua expressão é praticamente nula.
A resistina é uma proteína com propriedades pró-inflamatórias, secretada pelos adipócitos, mas também pelos monócitos, estando em níveis mais elevados nos indivíduos obesos.

IL-6 é uma adipocina com propriedades pró-inflamatórias e que actua no metabolismo lipídico e dos carbohidratos. Promove a lipólise a partir da inibição da lipase da lipoproteína ( LLP ) e aumento da libertação de ácidos gordos livres e glicerol.


Adipogénese

Adipogénese é o fenómeno no qual o tecido adiposo sofre diferenciação. Inicia-se ainda na vida intrauterina. Após o nascimento, o tecido adiposo sofre rápida expansão, resultando esta de aumento do número de células e do seu tamanho. A capacidade de gerar novos adipócitos persiste na fase adulta.

O envelhecimento é um processo caracterizado por um declínio funcional de muitos processos, entre os quais a adipogénese. A expressão de C/EBPα diminui substancialmente em pré-adipócitos em processo de diferenciação, com o avançar da idade. Além da diferenciação, mudanças na expressão dos factores de transcrição influenciaram também a função metabólica do adipócito. A redução do tamanho celular do adipócito e uma menor expressão de C/EBP, prejudicam a tolerância à glicose por comprometerem a expressão do GLUT4 e outros mecanismos.

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