quarta-feira, 12 de junho de 2013

Neoplasias mieloproliferativas e mielodisplásicas/mieloproliferativas e condições relacionadas

Neoplasias mieloproliferativas e mielodisplásicas/mieloproliferativas e condições relacionadas


As neoplasias mieloproliferativas são um grupo de doenças que apresentam, em comum, resultarem da proliferação de um clone neoplásico de células mielóides, derivadas de uma stem cell hemopoiética que sofreu mutação. Mesmo nos casos em que a diferenciação é predominantemente de células de uma só linhagem, a alteração provêm duma stem cell mielóide pluripotente ou, no mínimo, duma stem cell pluripotencial que origina linhagem mielóide e linfóide. Mutações nos genes tirosina quinase ( JAK2V617F, BCR/ABL1, Tel/PDGFRbeta, BCR/JAK 2, etc.) , com importância na patogénese, têm sido encontradas. Nas neoplasias mieloproliferativas, a maturação das células neoplásicas é relativamente normal, e as células mantêm alguma resposta a controladores fisiológicos normais, pelo que podem ser consideradas patologias, relativamente, benignas. No entanto, estas patologias apresentam propensão para evoluirem para neoplasia maligna semelhando leucemia aguda, com evolução rápida para a morte.


A neoplasia mieloproliferativa difere da SMD em que, precocemente no curso da doença, a hemopoiese é eficaz com hiperprodução celular, pelo menos de uma linhagem. Displasias estão ausentes ou não são proeminentes. No entanto, com a progressão da doença, a hemopoiese pode tornar-se ineficaz e displasias podem surgir. Em alguns doentes é difícil, ou mesmo impossível, distinguir entre neoplasia mieloproliferativa ou síndrome mielodisplásico, dado que apresentam sinais tanto mieloproliferativos como mielodisplásicos, e estes doentes caem então, no que se convencionou chamar, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas.
Reticulina na medula óssea ou fibrose por colagéneo pode ser proeminente na neoplasia mieloproliferativa/mielodisplásica, bem como na neoplasia mieloproliferativa.
Por vezes, como no caso da leucemia mielóide crónica ( LMC ), nestas patologias, o estudo do sangue periférico dá mais informação do que o estudo do mielograma.


Leucemia mielóide crónica


Leucemia mielóide crónica ( LMC ), também chamada leucemia granulocítica crónica ou leucemia mielogénea crónica BRC-ABL1 positiva, é uma condição, rara, que provêm da proliferação neoplásica dum precursor hematopoiético precoce, que se pode diferenciar em granulócitos, monócitos, eritrócitos, megacariócitos e, em certas condições, linfócitos.
Em cerca de 95% dos casos, os doentes com LMC apresentam o cromossoma Filadélfia, que é uma alteração adquirida por translocação recíproca, entre os braços longos do cromossoma 9 e 22, sendo o cromossoma Filadélfia o cromossoma 22 anormal. Esta translocação leva à codificação de uma tirosina quinase anormal.


Cromossoma Filadélfia

A LMC é uma doença de pessoas idosas, sendo rara na infância, e é mais comum nos homens que nas mulheres. Os doentes apresentam-se com anemia, desconforto abdominal com sensação de plenitude, dor ou desconforto esplénico, sinais de leucostase devidos à elevada leucocitose. O exame físico revela esplenomegalia ligeira, pelo menos até a leucocitose não ultrapassar os 100000 leucócitos/μl. Hepatomegalia é comum. O prognóstico é mau mas com evolução crónica, na ausência de tratamento com transplante de stem cell ou tratamento com um inibidor da tirosina quinase como o imatinib. A transformação aguda é precedida por uma fase em que o doente fica resistente à medicação.
No sangue periférico observa-se leucocitose de 20000-500000 leucócitos/μl, sendo os neutrófilos e mielócitos as células predominantes, observando-se também outras células imaturas granulocíticas que podem mesmo ser blastos ou promielócitos.


Basófilos estão, invariavelmente, aumentados e os eosinófilos, em número absoluto, estão aumentados também. Mielócitos basófilos e mielócitos eosinófilos são frequentemente visualizados no sangue periférico. Os granulócitos mostram maturação normal.
Anemia, normocítica normocrómica, é frequente. Podem observar-se eritroblastos em circulação, estando mais de 2% de eritroblastos associado a pior prognóstico. A contagem de plaquetas pode ser normal ou haver trombocitose, mas não ultrapassa o 1000000/μl, sendo muito raro haver trombocitose sem leucocitose.
Plaquetas gigantes e megacariócitos sem citoplasma podem ser observados. Em doentes com extensa fibrose medular, apresenta-se marcada anisocitose e poiquilocitose com dacriócitos. A fase aguda pode ser marcada com aumento da basofilia, leucocitose e anemia. Alterações displásicas, como anomalia de Pelger-Huët dos neutrófilos, ou presença de micromegacariócitos, podem assinalar a transformação aguda da doença, bem como esta transformação pode ser assinalada por presença súbita de maior número de blastos circulantes.


Micromegacariócito


Anomalia de Pelger-Huët

A transformação aguda é mielóide em 66% dos casos e linfoblástica ou mista nos restantes. Os mieloblastos podem ter diferenciação neutrofílica ou basofílica. Transformação megacarioblástica não é rara. Transformação monoblástica , eosinofílica, promielócitos hipergranulares ou eritroblástica é rara. Podem aparecer blastos de mais do que uma diferenciação celular. Com o evoluir da transformação aguda, as células maturas vão, gradualmente, desaparecendo, e a anemia e trombocitopenia desenvolve-se. A presença de mais de 20% de blastos é critério para o diagnóstico de transformação aguda. Fosfatase alcalina leucocitária é muito baixa em 95% dos doentes, e confirma o diagnóstico de LMC.
O mielograma, na fase crónica, é hipercelular com aumento da série granulocítica e frequentemente também dos megacariócitos. A relação M:E é superior a 10:1 , e frequentemente mesmo superior a 25:1. Maturação celular é normal. Eritropoiese é reduzida mas morfologicamente normal. Os megacariócitos são de tamanho reduzido, bem como a lobulação nuclear é pequena, mas os micromegacariócito, como os vistos em SMD, não são comuns na fase crónica. Devido ao rápido turnover celular, os macrófagos e células de armazenamento são proeminentes. Tratamento associa-se com redução na granulopoiese e no número de megacariócitos, e o tratamento com imatinib se associa a resposta morfológica completa, podendo tornar-se proeminentes as células de armazenamento com as características intermediárias entre histiócitos azul marino e as células pseudo-Gaucher.


Histiócito azul marino


Células pseudo-Gaucher

Na fase aguda, a medula óssea, pode mostrar aumento de basofilia, aumento dos blastos ou alterações displásicas. Aspirado de medula óssea pode ser difícil devido à fibrose que se instala. Os blastos ocupam a medula óssea, mostrando as características citológicas da linhagem envolvida. Transformação aguda pode ser diagnosticada quando os blastos excedem os 20% das células presentes.
A medula óssea é hipercelular, com perda de células adiposas. A cavidade medular está ocupada por células hematopoiéticas. Há um marcado aumento de precursores granulocíticos, com desvio esquerdo. Os megacariócitos estão, na medula óssea, aumentados em tamanho e formando ninhos de células.
Mielofibrose moderada a severa é vista em cerca de 40% dos casos que evoluem para transformação linfóide ou mielóide, e é um dado quase constante quando a transformação é megacarioblástica. A mielofibrose pode tornar a aspiração medular impossível, sendo necessária a biópsia óssea para diagnosticar a transformação blástica.
O diagnóstico de LMC necessita de confirmação citogenética, pois não pode ser feito esse diagnóstico de LMC se BCR-ABL 1 não se apresentar. O BCR-ABL 1 codifica uma proteína com actividade tirosina quinase, que tem um papel importante na patogénese da doença ( Nota: BCR-ABL, o oncogéneo ABL, é um gene que codifica uma proteína quinase mas que não é da família JAK ).
A presença de mais de 3-5% de basófilos, num doente com trombocitose, é indicador de positividade para o cromossoma Filadélfia.


Policitémia vera


Policitémia vera

Policitémia vera é uma neoplasia mieloproliferativa que apresenta, como factor dominante, a excessiva produção de eritroblastos, com consequente aumento da massa eritrocitária circulante e hematócrito aumentado. Frequentemente, há um aumento do número de células de outras linhagens, tanto na medula óssea como no sangue periférico, refletindo a origem do clone neoplásico duma stem cell mielóide multipotente. A policitémia vera é uma doença de adultos e velhos. A sintomatologia deve-se à hiperviscosidade sanguínea e, também, a tromboses venosas e arteriais, que incluem cefaleias, sensação de enchimento da  cabeça, tinitus,  dispneia,  alterações  visuais,  fenómenos  de  Raynaud,  eritromelalgia ( doença vascular periférica rara que se manifesta por rubor, calor, dor e edema – "sinais inflamatórios" ( não há inflamação mas semelha os sinais inflamatórios ) – sobretudo das extremidades dos membros inferiores, secundário a importante vasodilatação, especialmente de arteríolas e vênulas, originadas por anomalias neuro-patológicas e microvasculares, ou por fármacos que relaxam o músculo liso ), claudicação e gangrena.


Eritromelalgia

Prurido pode ocorrer, principalmente como consequência da histamina secretada pelos basófilos. Esplenomegalia e hepatomegalia podem ser observadas.
A policitémia vera pode evoluir para uma fase de desgaste, ou “burn out”, na qual há diminuição da produção eritrocitária, seguida por esplenomegalia e fibrose da medula óssea. Com a progressão da doença, instalam-se os sinais de mielofibrose. Uma pequena parte destes doentes podem progredir para LMA, particularmente os tratados com agentes alquilantes ou fósforo 32. JAK2 ( JAK2 V617F ) é uma tirosina quinase da via sinalizadora de muitos factores de crescimento hemopoiéticos, e que, também, na policitémia vera tem uma função importante no evoluir da patologia.
No sangue periférico, observa-se aumento dos eritrócitos, da hemoglobina e do hematócrito. Devido ao aumento da viscosidade, observam-se, no esfregaço do sangue periférico, rouleaux. Depósitos de ferro podem ter sido exauridos, o que leva ao aparecimento de anemia microcítica hipocrómica. Leucocitose é frequente devida à neutrofília. Basofília absoluta, mas não relativa, está presente. Granulócitos imaturos e eritroblastos em pequeno número estão presentes. Trombocitose ligeira verifica-se.
No mielograma, na policitémia vera, usualmente observa-se um marcado aumento dos precursores dos eritrócitos, granulócitos e megacariócitos. Podem estar aumentadas as linhagens eosinofílica e basofílica, bem como a linhagem dos neutrófilos. O tamanho dos megacariócitos, na policitémia vera, ao contrário do que sucede na SMD e LMC, é aumentado com maior grau de lobulação nuclear. Os depósitos de ferro estão, habitualmente, exauridos.
Na biópsia óssea há, geralmente, hipercelularidade, com as células hematopoiéticas a ocuparem mais de 90% do espaço medular. A eritropoiese é morfologicamente normal, enquanto que os megacariócitos são geralmente anormais, com um espectro que vai desde pequenos megacariócitos até grandes formas hiperlobuladas, mas a característica é de megacariócitos aumentados e hiperlobulados. Há um grande número de fenómenos de emperipolesis e figuras mitóticas dos megacariócitos.

Trombocitémia essencial

Doença causada por uma proliferação clonal duma stem cell mielóide multipotente, em que a predominante sintomatologia resulta de um aumento do número de plaquetas. A doença, vista em todas as idades, é predominante do adulto e idoso, com predomínio nas mulheres e incidência de 0.1-2.43/100000 habitantes, o que, segundo estes números, faz com que em Portugal hajam entre 10 e 243 doentes.


Trombocitémia essencial

A trombocitémia essencial é marcada pela trombocitose ( 1000000-4000000/μl ), que se acompanha de fenómenos hemorrágicos e/ou trombóticos, frequentemente em conjunto. Pelo menos 20% dos doentes apresentam-se assintomáticos e são diagnosticados por um hemograma de rotina. A sintomatologia é geralmente recorrente da obstrução de pequenos vasos, e inclui trombose venosa e arterial, cefaleias, alterações visuais, parestesias e insuficiência vascular periférica. Cerca de 33% dos doentes apresentam hemorragias subcutâneas ou do tracto gastro-intestinal, geralmente secundárias aos antiagregantes plaquetários administrados ou a um síndome de Von Willebrand adquirido. Esplenomegalia moderada aparece em 40% dos doentes, e hepatomegalia em cerca de 20% dos doentes. Prurido é um sintoma raro. A trombocitemia essencial pode terminar, e termina geralmente, em SMD, LMA ou mielofibrose. A transformação para LMA ocorre em cerca de 1% dos casos. Com tratamento correcto, a semi-vida dos doentes é pouco diminuída em relação ao normal, pelo menos na primeira década da doença ( de notar que esta doença é predominantemente de pessoas idosas, pelo que muitas vezes morrem de outras causas e não devido à trombocitose essencial).


Trombocitémia essencial

No sangue periférico encontra-se trombocitose com MPV aumentado. As plaquetas são grandes, podendo mesmo ser gigantes, hipogranuladas ou agranulosas, e agregados plaquetários podem ser observados, distorcendo a contagem plaquetária. Por vezes, megacariócitos senescentes, formados praticamente só por núcleo, são observados.


Megacariócito senescente formado praticamente pelo seu núcleo


Plaqueta gigante 

Leucocitose leve, não excedendo os 20000 leucócitos/μl, neutrofilía e granulócitos imaturos podem ser observados no sangue periférico. Basofilia absoluta é encontrada por vezes, mas é normal a percentagem de basófilos no sangue periférico, usualmente variando entre 1% e 2%, mesmo nestes casos de aumento absoluto.
Nos casos em que o doente com trombocitemia essencial tem enfarte esplénico, podem ser observados corpos de Howell-Jolly, acantócitos, células em alvo e esferócitos. Deficit de ferro pode ser observado se houverem episódios anteriores de hemorragia.


Corpos de Howell-Jolly


No mielograma, na trombocitose essencial, há um aumento do número de megacariócitos, que são geralmente grandes e hiperlobulados. Pode haver leve a moderada hipercelularidade. Eritropoiese e granulopoiese estão ligeiramente aumentadas.
O aumento do número de megacariócitos, ainda que se verifique, não está em proporção com o aumento do número de plaquetas. Emperipolesis e figuras mitóticas nos megacariócitos podem estar aumentadas.
É importante distinguir trombocitémia essencial da trombocitémia reactiva. O esfregaço do sangue periférico é importante. Na trombocitémia essencial há frequentemente plaquetas gigantes e plaquetas agranulares e, ocasionalmente, núcleos de megacariócitos circulantes. Pelo contrário, as plaquetas na trombocitémia reactiva apresentam um MPV baixo, e são normalmente granuladas, e não se observam núcleos de megacariócitos circulantes. Na trombocitose reactiva não há basofília e a neutrofilia não está habitualmente presente, apresentando o mielograma um aumento de megacariócitos citologicamente normais. O diagnóstico de trombocitose essencial é de exclusão, visto trombocitose marcada pode ocorrer em policitémia vera, LMC e mielofibrose primária.



O estudo do sangue periférico não é de muita utilidade neste diagnóstico diferencial, visto plaquetas gigantes, plaquetas agranulares, fragmentos de megacariócitos, neutrofilia e basofília podem estar aumentados em todas as neoplasias mieloproliferativas. O mielograma e biópsia óssea têm mais utilidade. A presença de JAK2 V617F é de pouca utilidade no diagnóstico diferencial, mas a ausência da mutação JAK2 V617F e da mutação do exon 12 torna a policitémia vera altamente improvável. Geralmente, a hemoglobina e a massa eritrocitária estão aumentadas na policitémia vera e normais na trombocitemia essencial.

Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

Este grupo de doenças neoplásicas tem características de doenças mielodisplásicas e mieloproliferativas. As entidades que constituem este grupo de doenças são:
  • leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC )
  • leucemia mielóide crónica atípica BCR-ABL 1 negativa
  • leucemia mielomonocítica juvenil
  • casos não classificados

Leucemia mielomonocítica crónica


Leucemia mielomonocítica crónica

Patologia onde se observam, pelo menos, 1000 monócitos/μl no sangue periférico, apresenta sinais mieloproliferativos e de displasia; os blastos no sangue periférico são menos de 5% e na medula óssea não ultrapassam os 20%; não apresentam cromossoma Filadélfia nem fusão genética BRC-ABL 1. Deve observar-se uma monocitose inexplicável que dura 3 meses ou mais.
A LMMC deve ser distinguida da LMC atípica, na qual mais de 15% dos leucócitos circulantes são precursores granulocíticos, enquanto na LMMC são menos de 15% os precursores granulóciticos que se encontram no sangue circulante. O mielograma é essencial para o diagnóstico de LMMC, mas o estudo do sangue periférico é também um muito útil exame para o diagnóstico diferencial, enquanto que a biópsia óssea dá apenas informação suplementar.
Hepatomegalia e esplenomegalia são frequentes, e sinais de anemia também se apresentam com frequência. Há infiltração tecidular por monócitos resultando em linfadenopatia, infiltração cutânea e efusões serosas.
Dois tipos de LMMC existem;
  • LMMC-1, onde há menos de 5% de blastos e promonócitos no sangue periférico e 10% na medula óssea


  • LMMC-2, onde há 5-19% de blastos e promonócitos no sangue periférico e 10-19% de blastos na medula óssea, ou corpos de Auer presentes


Anemia está, habitualmente, presente, sendo normocítica, mais frequentemente, ou macrocítica, mais raras vezes; há monocitose com monócitos normais ou atípicos, como por exemplo com núcleo de forma bizarra, basofilia citoplasmática ou granulações. Frequentemente observa-se neutrofilia com neutrófilos morfologicamente normais ou não. Blastos e promonócitos podem estar presentes, sendo o seu número de importância no prognóstico. As plaquetas podem ser normais ou em número reduzido.
O mielograma mostra-se hipercelular, com aumento dos precursores granulocíticos. Costuma haver, mas nem sempre, um aumento do número de precursores dos monócitos. Blastos e promonócitos podem estar em número aumentado, até um valor de 19%, sendo, de significado prognóstico, o número ser de até 10% ou entre 10% e 19%.
Sideroblastos anormais podem ser evidenciados, bem como aumento das reservas de ferro. Eritroblastos e megacariócitos podem ser displásicos, mas podem também ser morfológicamente normais.
Colorações citoquímicas, com mieloperoxidase ou negro do Sudão B, devem ser feitas em todos os casos onde há aumento de blastos, para confirmar a linhagem envolvida e excluir a presença de corpos de Auer.



Corpo de Auer

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