Associação entre vitamina D e clínica na DII

Associação entre vitamina D e clínica na DII

O papel da vitamina D na DII tem-se vindo a tornar evidente, tendo-se já verificado que doentes com DII e baixas concentrações séricas de 25-OH-vitamina D apresentam maiores necessidades de terapêutica com corticóides, terapêuticas biológicas, narcóticos, entradas na urgência hospitalar, internamentos hospitalares, exames de tomografia computorizada e intervenções cirúrgicas comparativamente com doentes que apresentam concentrações de vitamina D dentro dos limites da normalidade.

Os doentes com baixas concentrações de vitamina D, estejam em deficiência, insuficiência ou hipovitaminose D, apresentam também situações mais dolorosas, os scores dos índices de actividade da doença estão mais elevados e a qualidade de vida é inferior aos doentes com concentrações de vitamina D normais.

Doentes com DII habitualmente apresentam concentrações baixas de vitamina D séricas, estando este facto associado a uma mais alta morbilidade e severidade clínica.

DII é um quadro patológico que engloba, entre outras patologias, a colite ulcerosa e a doença de Crohn, e caracteriza-se por inflamação crónica do tracto gastrointestinal, sendo de patogenia desconhecida mas em que há uma desregulação imunológica.

A vitamina D tem acção sobre a regulação da imunidade inata e adaptativa. A vitamina D tem acção sobre as células T CD4+, favorecendo a maturação dos linfócitos Th2, comparativamente com os Th1 e Th17, e favorece e aumenta a produção de citoquinas anti-inflamatórias como IL-4, IL-5 e IL-13.

A vitamina D também actua nas células dendríticas, causando diminuição da produção e diferenciação das Th1 com consequente diminuição significativa de produção de IL-2, γ-interferão e α-TNF.

Importante mecanismo pelo qual os monócitos humanos eliminam os patogéneos é a autofagia. Este mecanismo ocorre através da acção de proteínas antibacterianas libertadas localmente pela vitamina D.

Estudos epidemiológicos têm evidenciado relação inversa entre a concentração sérica da vitamina D e o estado clínico do doente com DII.

A incidência e prevalência da DII segue um gradiente Norte-Sul, sendo mais elevadas nos climas frios e mais baixas nas zonas vizinhas do Equador, o que sugere um papel protector da vitamina D.

Estudos efectuados para avaliarem da relação entre a concentração sérica da vitamina D e a clínica da DII verificaram não haver diferenças da PCR e da VS entre os doentes com concentrações altas ou baixas de vitamina D.

Doentes com baixas concentrações de vitamina D apresentam mais e mais intensas queixas de dores abdominais comparativamente com doentes com níveis normais de vitamina D.

Terapêutica cirúrgica é efectuada com uma frequência sensivelmente vez e meia da efectuada nos doentes com concentrações de vitamina D normais ( 30% vs 20% ) sendo também a terapêutica cirúrgica efectuada mais agressiva nos doentes com baixa concentração de vitamina D. Também doentes em remissão apresentam-se mais frequentemente com concentrações normais de vitamina D comparativamente com os doentes que têm baixa concentração sérica de vitamina D.

Tem-se vindo a aceitar que deficiência de vitamina D se associa com maior actividade da doença, seja colite ulcerosa seja doença de Crohn, bem como pior qualidade de vida no caso da doença de Crohn. Também o risco de terapêutica cirúrgica é superior nos doentes com baixa concentração de vitamina D bem como de hospitalização e necessidade de corticoterapia.

Foi verificado que os homens jovens constituem o grupo com maior risco de se encontrarem em deficiência de vitamina D. Mecanismos genéticos e hormonais podem explicar este facto uma vez que os estrogéneos têm acção protectora contra a deficiência de vitamina D. Claro que o tipo de vida e hábitos dietéticos deste grupo também têm influência nesta maior prevalência.

Evidências demonstram que a vitamina D tem acção sobre a clínica das DII. Já foi demonstrado que suplementação de vitamina D em doentes com DII tem uma acção positiva sobre a clínica e nomeadamente sobre o aparecimento de crises.   

Infestação por helmintas: alternativa terapêutica nas DII

Infestação por helmintas: alternativa terapêutica nas DII

A microbiota intestinal humana tem sido estudada como elemento interveniente em muitas patologias, desde obesidade até alterações psiquiátricas passando por perturbações do desenvolvimento.

No intestino humano vivem frequentemente bactérias, virus, fungos e parasitas como os helmintas ( Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Ancylostoma duodenale, Taenia solium ).

Mais de 2 biliões de pessoas estão infestadas por helmintas, que são transmitidos via fecal-oral através dos seus ovos. Os helmintas não se replicam no hospedeiro e originam infecção crónica causando efeitos importantes a nível imunológico.

Os helmintas provocam uma resposta imunológica tipo 2 que se caracteriza pela expressão de citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13, anticorpos IgG1, IgG4 e IgE, eosinofilia, basofilia, aumento dos mastócitos e macrófagos activados pela via alternativa e células Th2. Pensa-se que este tipo de resposta imune tem por objectivo gerar tolerância no organismo ao parasita.

Acredita-se que nas sociedades desenvolvidas poderá o controlo imunológico da infestação se perder por haver uma diminuída exposição a helmintas e assim alergias e doenças auto-imunes surgem mais frequentemente, sendo a este fenómeno que se atribui a designação de teoria da higiene.

Verificou-se que a infestação por parasitas, e nomeadamente Trichuris trichiura, pode causar melhoria e ausência de sintomatologia de DII.

Estudos demonstraram que há paralelismo entre o número de ovos de Trichuris trichiura e o estado clínico da DII ( crise ou remissão ), sendo que quanto maior for o número de parasitas melhor é a situação clínica do doente. A colonização deste parasita foi acompanhada por melhoria histopatológica incluindo normalização da arquitectura tissular e recuperação da integridade epitelial.

Foi observado que na colite ulcerosa activa se observam células Th17 enquanto que na infestacção por Trichuris trichiura e na remissão da colite ulcerosa, as células presentes são Th2 ( Th IL-22 + ), concluindo-se que a colonização por Trichuris trichiura tem efeitos benéficos por causar hiperplasia das células caliciformes intestinais e aumento da produção de muco pelas citocinas das células Th2 e IL-22.

Dado as bactérias da microbiota interagirem constantemente com o sistema imune foi determinado que a redução de células Th2 em doentes com colite ulcerosa se associava a microbiota alterada, uma vez que havia proliferação de algumas espécies de bactérias do cólon e diminuição de outras na presença de inflamação colónica.

Foi verificado que a colonização com helmintas leva a uma maior diversidade bacteriana intestinal diminuindo ou terminando com a disbiose intestinal existente previamente ao tratamento com helmintas.

Bacteroides vulgatus é uma bactéria causadora de defeitos funcionais e estruturais das células intestinais. Infestação com Trichuris trichiura de macacos NOD2 negativo leva a uma resistência a B. vulgatus dependente de imunidade tipo 2 e esta infestação promove mudanças na microbiota para uma forma protectora que se caracteriza por sobre-expressão de Clostridia.

Verificou-se em doentes com DII que há uma diversidade superior da microbiota quando infestados por helmintas comparativamente com doentes não infestados, observando-se também um nível inferior de Bacteroides. Alterações em sentido oposto verificam-se surgir quando os doentes infestados são submetidos a tratamento anti-helmínticos.

Origem do cálcio tem importância no risco cardiovascular

Origem do cálcio tem importância no risco cardiovascular

Estudos revelaram que o cálcio dos suplementos alimentares pode estar relacionado mais fortemente a risco cardiovascular comparativamente com o cálcio que se obtém da dieta, tendo-se mesmo estabelecido um valor superior em 27% quando comparamos o risco de calcificação das artérias coronárias.

Estes estudos e estes dados estão ainda em fase não conclusiva e há conclusões em sentidos opostos, havendo mesmo quem afirme que em quantidades recomendadas o cálcio de origem dietética e o cálcio dos suplementos alimentares são igualmente seguros.

O metabolismo do cálcio dos suplementos dietéticos é diferente do metabolismo de cálcio alimentar.

Monitorização da glicemia em doentes diabéticos

Monitorização da glicemia em doentes diabéticos

Em diabéticos, sejam tipo I ou tipo II, há necessidade de monitorização contínua da glicemia. Este processo consiste de um monitor colocado no corpo do doente, que se liga a um dispositivo, como um iPhone, durante um período de tempo de cerca de 1 semana, e que dá um sinal com a glicemia por forma a que o doente possa vê-la cada 5 minutos e aperceber-se da sua subida ou descida.

A monitorização contínua dá informações muito superiores às obtidas pela determinação da glicemia por tiras em sangue total por picada no dedo e desta forma fazer a insulinoterapia mais adequadamente.

Há no entanto a necessidade de fornecer instruções aos doentes por forma a conseguirem usar estes novos métodos de monitorização contínua da glicemia.

Resumo estatístico do 3º ano do blogue

Resumo estatístico do 3º ano do blogue

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Associação entre nível sérico de vitamina D e clínica na DII

Associação entre nível sérico de vitamina D e clínica na DII

Vitamina D joga um papel importante na clínica da DII. Foi verificado que a administração de vitamina D a doentes com DII, por forma a manter as concentrações de 25-OH-vitamina D dentro dos limites recomendados, resulta numa necessidade menor de recorrência aos serviços de saúde por parte destes doentes.

Estudos revelaram que doentes com DII e níveis baixos de vitamina D necessitam de maiores concentrações de esteróides, medicamentos biológicos, narcóticos e CAT scans, ingressos na urgência e/ou hospitalares e intervenções cirúrgicas comparativamente com doentes com DII e níveis mais elevados de vitamina D. Os doentes com níveis mais baixos de vitamina D apresentam queixas dolorosas mais graves, scores mais elevados e pior qualidade de vida.

Concentrações de vitamina D inferiores às consideradas dentro dos valores de referência são comumente observadas em doentes com DII e associam-se a taxas de morbilidade e mortalidade altas, o que demonstra a associação entre vitamina D e DII, sendo assim importante a monitorização da vitamina D nestes doentes.

DII, e particularmente doença de Crohn e colite ulcerosa, caracteriza-se por ser uma patologia inflamatória crónica que afecta o tracto gastrointestinal e na qual joga um papel primordial a desregulação imunológica. A vitamina D, tem-se vindo a verificar ter capacidade de ter função reguladora do sistema imunológico inato e adaptativo, actuando directamente sobre as células T CD4+, favorecendo a maturação Th2 e inibindo a Th1 e Th17, e aumentando a produção de citoquinas anti-inflamatórias como IL- 4, IL-5 e IL-13. Vitamina D pela sua acção sobre as células dendríticas leva a um decréscimo de produção e diferenciação de Th1 pelo que assim diminui a produção de α-TNF, γ-INF e IL-2.

Autofagia também joga um importante papel na DII. Autofagia é utilizada pelos monócitos na eliminação de patogéneos, e ocorre pela acção de proteínas anti-bacterianas libertadas localmente pela vitamina D.

Foi verificada repetidamente deficiência em vitamina D em doentes com DII e relação inversa entre concentração de vitamina D e estado clínico de doentes com DII.

Verifica-se haver prevalência significativamente inferior de deficiência de vitamina D nos doentes em remissão.

Foi verificado haver correlação positiva entre os níveis de vitamina D e a actividade da DII e pior qualidade de vida, aumento de hospitalizações e intervenções cirúrgicas bem como necessidade de corticoterapia.

As principais causas de déficit de vitamina D nos doentes com DII não estão claras, mas acredita-se que contribuam para esta deficiência circunstâncias como diminuição do intake dietético de vitamina D, menor exposição solar, diminuição de absorpção causada pela mucosa intestinal inflamada e diminuição de absorpção dos ácidos biliares em doentes que sofreram resseção ileocecal.

Verificou-se que os níveis mais baixos de vitamina D são observados em doentes jovens do sexo masculino. Mecanismos genéticos e hormonais podem explicar este dado, pois que foi demonstrado que os estrogéneos são protectores contra a deficiência de vitamina D. Também o modo de vida e hábitos alimentares podem ter acção neste sentido.

Pode-se dizer que concentrações baixas de vitamina D são frequentes em doentes com DII e estes doentes com níveis baixos de vitamina D apresentam actividade da doença aumentada, mais queixas dolorosas, necessidades aumentadas de medicação biológica, esteróides e narcóticos, e necessidades aumentadas de recorrer aos serviços de saúde superiores comparativamente com doentes com níveis mais elevados de vitamina D. A vitamina D é pois um factor de risco, independente, de surgimento de crises, e a suplementação de vitamina D a estes doentes tem efeito benéfico no curso da doença em todas as suas fases.

Monitorização proactiva da terapêutica com infliximab

Monitorização proactiva da terapêutica com infliximab

A monitorização das drogas usadas nas terapêuticas é uma arma poderosa para a melhoria da clínica dos doentes e optimizar os cuidados de saúde.

A monitorização do infliximab actualmente é realizada fundamentalmente por métodos ELISA.

Foi feito um estudo comparativo entre determinações por métodos ELISA e um método point-of-care, e verificou-se que este método pode com satisfação substituir aqueles métodos mais trabalhosos e demorados com resultados sobreponíveis na monitorização da terapêutica com infliximab. De referir que enquanto os resultados obtidos pelos métodos ELISA ficam disponíveis ao fim de cerca de 8 horas, o método point-of-care fornece resultados ao final de cerca de 15 minutos, o que o torna um método ideal para a actuação no ajustamento da dose.

Este método point-of-care baseia-se numa técnica de imunoensaio de fluxo lateral em sandwich que usa um α-TNF revestido por marcador e um anticorpo altamente específico para detectar infliximab numa amostra de soro. Apresenta-se em cassetes.

Infliximab é uma droga anti-αTNF usada nas DII, sendo uma IgG1 monoclonal quimérica composta por uma região variável murina ( 25 % ) e uma região constante humana ( 75 % ). O infliximab tem acção de hiporregular citoquinas pró-inflamatórias locais e sistémicas, induzir a apoptose das células T e reduzir a migração para o foco inflamatório de leucócitos e linfócitos.

10-30% dos doentes com DII não respondem ao infliximab e 13% é a taxa anual de doentes que deixam de responder ao infliximab, revelando-se que muitos destes doentes que deixam de responder apresentam baixas concentrações séricas do infliximab.

Concentrações séricas de infliximab no intervalo compreendido entre 3 e 7 μg/ml são aceites como estando na janela terapêutica óptima na fase de manutenção.

Variação interindividual da concentração sérica de infliximab pode ser devida a múltiplos factores como a imunogenecidade da droga e consequente formação de anticorpos anti-infliximab é amplamente conhecido. Outros factores como IMC, albuminemia, género, hábitos tabágicos e actividade ou duração da doença apresentam efeitos sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do infliximab e assim interferem com a biodisponibilidade e concentração sérica da droga.

Importante a monitorização terapêutica da droga para evitar ao máximo, por um lado concentrações sub-terapêuticas, e por outro concentrações mais altas do que as necessárias com as consequentes maiores possibilidades de surgimento de efeitos laterais.

Estudo realizado verificou a existência de uma boa correlação entre as técnicas analíticas do point-of-care comparativamente com os métodos ELISA empregues geralmente, apresentando coeficientes de correlação em redor de 0.900 ou superior

A maior vantagem do uso da técnica point-of-care comparativamente com as técnicas clássicas é o obter-se o resultado ao fim de cerca de 15 minutos, em vez de cerca de 8 horas, permitindo ao clínico o ajustar da dose de modo imediato e não apenas na infusão seguinte, usualmente 8 semanas mais tarde.

Como principal desvantagem da técnica point-of-care comparativamente com os métodos ELISA utilizados pode-se dizer que estes são capazes de determinar os anticorpos anti-infliximab simultaneamente enquanto que o método point-of-care existente não o faz.

Podemos concluir que a metodologia point-of-care existente é uma alternativa válida e vantajosa comparativamente com as técnicas existentes no doseamento da concentração sérica do infliximab.

Monitorização de diabéticos: um procedimento superior do que a Hgb A1c

Monitorização de diabéticos: um procedimento superior do que a Hgb A1

Hemoglobina A1c ( Hgb A1c ) foi estabelecido como o padrão ouro no diagnóstico e monitorização da diabetes. Este conceito, actualmente, tem sido questionado cada vez mais.

Hgb A1c é uma medição da glicose ligada à hemoglobina eritrocitária, de forma irreversível, e como tal é uma média da glicose eritrocitária durante todo o tempo da sua vida.

A população eritrocitária é composta por eritrócitos de diferentes idades, em que os glóbulos vermelhos mais senis tiveram já oportunidade de se tornarem mais glicosilados do que os eritrócitos mais jovens. Uma vez que a semi-vida das células vermelhas do sangue em causa é de cerca de 100 dias, Hgb A1c é assim uma determinação da glicemia nos 2-3 meses anteriores à determinação analítica e não reflete um perfil glicémico global.

Verifica-se que a Hbg A1c não é uma medição perfeita: enquanto Hgb A1c permite um muito melhor manuseamento da doença, há, por outro lado, uma variação surpreendentemente grande da Hbg A1c em grupos de doentes com similares glicemias determinadas por outros métodos analíticos.

Uma determinação personalizada pode ajudar na redução de erros da avaliação da glicemia de 15 mg/dl para menos de 5 mg/dl, o que pode significar a diferença entre um não diabético e um diabético com controlo sub-óptimo com as consequentes complicações a longo termo. Um erro de 28.7 mg/dl é equivalente a um erro de aproximadamente 1% de Hgb A1c.

Modelo recentemente proposto, utilizando 3 variáveis, nomeadamente Hgb A1c, glicémia média e idade média dos eritrócitos do doente, pode reduzir em cerca de 50% o erro da glicemia média determinada.

Para todos e cada um dos doentes, a idade média dos eritrócitos é suficientemente estável para este modelo proposto assegurar um aumento significativo na acuidade da determinação. Este modelo mostrou-se teoricamente sensível a variações de 2-3 mg/dl na glicemia média do doente.

Este modelo é capaz de optimizar a monitorização da glicose entre determinações e controlos para variações específicas do doente em factores não glicémicos que interferem com a Hgb A1c.

Este modelo de monitorização é mais simples para o doente atingir os seus objectivos de controlo de glicemia e desta forma de reduzir as complicações a curto e longo prazo da diabetes.

A variabilidade da glicemia nos indivíduos ao longo do dia, tem sido considerada como um factor importante que afecta o controlo da glicemia com períodos de glicemia intra-diários que oscilam de hipoglicemias, picos pos-prandeais e flutuações da glicemia . Esta variabilidade da glicemia, afecta tanto de forma macrovascular como microvascular e pode explicar algumas crises observadas com certas estratégias em ensaios clínicos realizados não explicadas pela Hgb A1c.

Considera-se actualmente que a Hgb A1c foi o primeiro marcador do manuseamento da diabetes, tendo importantes limitações, e é apenas capaz de assegurar um controlo simplificado da glicemia.

Os dados aportados pelo doseamento da Hgb A1c, embora importantes, são incompletos dado ser incapaz de explicar as graves complicações da diabetes como nefropatia, retinopatia ou outras.

Evidências actuais suportam a hipótese de que as flutuações da glicemia são perigosas e devem ser o alvo primário do tratamento.

Verificou-se que, em diabéticos, factores de risco como a Hgb A1c e glicemia elevadas mostram mais forte associação com risco cardiovascular do que a variabilidade da glicemia ou a glicemia pos-prandeal. Foi mesmo, em estudo realizado, falhada a confirmação da hipótese de que a variabilidade da glicemia reduzida diminuía o risco de complicações.

A determinação da Hgb A1c pode sofrer interferências, nomeadamente:
- presença de variantes genéticas de hemoglobina, como as hemoglobinas S e C, podem causar interferência no doseamento da hemoglobina A1c, causando valores falsamente baixos ou altos; de referir que esta interferência apenas se verifica em doentes heterozigóticos pois nos homozigóticos a quantidade de Hgb A é praticamente zero; nestas condições deverá ser utilizado um método alternativo como a albumina glicada ou a frutosamina
- valores falsamente baixos de Hgb A1c podem verificar-se em doentes com anemia hemolítica ou hemorragia
- elevadas concentrações de vitamina C ou E podem levar a resultados falsamente baixo dado inibirem o processo da glicação da hemoglobina
- valores falsamente elevadas de Hgb A1c podem ocorrer nos casos de anemia ferropénica, falta de vitamina B12 ou de ácido fólico por serem situações de aumento da semivida eritrocitária 
- resultados falsamente elevados podem ocorrer em situações de presença de hemoglobinas modificadas quimicamente como a hemoglobina carbamilada associada à uremia e a hemoglobina acetilada que se forma pela sobredosagem de salicilatos
- Hgb A1c pode estar falsamente elevada em situação de hipertrigliceridemia, hiperbilirrubinemia, alcoolismo crónico ou uso crónico de opiáceos
- a fracção lábil da Hgb A1c, ou pré-A1c, é um interferente na dosagem da Hgb A1c

Médicos levam a melhor sobre algoritmos em termos de precisão de diagnósticos

Médicos levam a melhor sobre algoritmos em termos de precisão de diagnósticos

Numa competição realizada os médicos venceram, com uma diferença sensivelmente de 2:1, os algoritmos na precisão diagnóstica.

Desde os anos 70 do século passado que se tem vindo a desenvolver algoritmos com a finalidade de fazer o diagnóstico de doenças, mas até hoje esse objectivo tem-se revelado menos exacto comparativamente com os diagnósticos realizados por médicos.

Foi observado que os diagnósticos difíceis, representando apenas uma ínfima parte do trabalho médico diário, são outra razão para se considerarem os algoritmos de pouca utilidade e pouca aplicabilidade à prática clínica.

Hemoglobina e calprotectina fecais como indicadores de doença intestinal

Hemoglobina e calprotectina fecais como indicadores de doença intestinal

A não existência de hemoglobina fecal é um bom teste de exclusão para doença intestinal.

Colonoscopia é o padrão de ouro para a detecção de doença significativa, nomeadamente cancro colorrectal, adenoma de alto risco ( defenido como patologia onde há 3 ou mais adenomas ou qualquer adenoma com 1 cm ou mais de dimensão ) e DII. Adenomas de baixo risco ( menores de 1 cm de dimensão ) não são incluídos neste grupo de doenças.

Existem 2 tipos de testes imunológicos para despiste de hemoglobina fecal, nomeadamente quantitativos e qualitativos. Testes quantitativos têm revelado maior especificidade e valor preditivo negativo para o cancro colorrectal.

Testes fecais, nomeadamente despiste de hemoglobina ou calprotectina, podem ajudar a determinação da utilidade de efectuar novos estudos com vista ao despiste do cancro colorrectal, adenoma de alto risco ou DII com sensibilidade e valor preditivo positivo do teste bastante aceitáveis. Mais significativo é talvez o caso de um doseamento de hemoglobina fecal negativo poder excluir a presença daquelas patologias com bastante grau de certeza.

De referir, no entanto, que até 15% das situações podem ser falsos negativos e desta forma originar atrasos no início do tratamento. Teste imunológico de pesquiza de sangue oculto revelou um VPN variando entre 92% e 97% para cancro colorrectal e adenoma de alto risco.

Doseamento de calprotectina fecal ( superior a 50 μg/g ) pode aumentar o VPN comparativamente com o VPN do teste imunológico de despiste de sangue oculto isoladamente.

De referir que o VPP é superior nos homens comparativamente com as mulheres no que ao teste imunológico de despiste de sangue oculto diz respeito quando o usamos para despiste de cancro colorrectal, adenoma de alto risco ou DII. Já o VPN é semelhante entre homens e mulheres. Esta diferença de VPP e VPN entre os sexos é relevante apenas em doentes assintomáticos pois em doentes com sintomatologia já não tem grande significado dado estes doentes serem submetidas a outros testes e exames.

Doseamento de calprotectina fecal é um teste que para um cut-off de 50 μg/g praticamente tem um VPN de 100% nas situações de DII mas para o cancro colorrectal falha em cerca de 20% dos casos. A utilização de teste imunológico de sangue fecal e calprotectina fecal, simultâneamente, aumenta a sensibilidade do teste.

Testes fecais não invasivos, nomeadamente teste imunológico do sangue fecal e calprotectina fecal, proporcionam dados de ausência de doença intestinal apreciáveis. O teste imunológico do sangue fecal é superior ao da calprotectina fecal no despiste de cancro colorrectal e adenoma de alto risco e proporciona com objectividade a necessidade ou não e a urgência de outras investigações subsequentes e tratamento do cancro colorrectal. 

Teste sanguíneo no despiste do cancro colorrectal

Teste sanguíneo no despiste do cancro colorrectal

Teste sanguíneo utilizado como rastreio do cancro colorrectal é um processo com muito interesse, mas os resultados deste teste de sangue são menos sensíveis do que os obtidos pela colonoscopia ou mesmo outras abordagens utilizadas em screening neste tipo de neoplasia.

Epi proColon  é  o  nome comercial de um teste sanguíneo aprovado recentemente pela FDA ( Abril 2016 ), mas já em uso na Europa desde 2012, e até agora o único teste deste tipo aprovado. É um teste molecular que detecta a septina 9 do DNA metilado no plasma, verificando-se estar aumentado no cancro colorrectal. É um biomarcador diferencial para a detecção do cancro, tanto rectal como colónico.

A detecção de septina 9 do DNA metilado apresenta como principal vantagem o ser um teste rápido, simples de realizar e não invasivo.

Este exame ainda suscita muita controvérsia na comunidade médica e ainda não é unânime o ser uma alternativa válida como método de screening aos testes de rastreio usados actualmente. Não foi ainda demonstrada uma diminuição da mortalidade por neo do cólon com a utilização deste novo teste da septina 9 do DNA metilado.

O rastreio do cancro colorrectal tem proporcionado uma redução da mortalidade provocada pela neoplasia referida. O despiste da septina 9 do DNA metilado não se destina, actualmente, a substituir os anteriores métodos de rastreio de cancro colorrectal, mas sim a ajudar a que as taxas de rastreio na população possam aumentar por ser permitida mais uma alternativa particularmente útil àqueles indivíduos relutantes em serem rastreados pelas técnicas antigas. Este teste da septina 9 da DNA metilado só detecta cancro e o teste mais eficaz no screening é aquele, ao contrário deste, que seja capaz de detectar cancro e também pólipos pré-cancerosos.

O melhor teste de screening deve ter a capacidade de prevenir o surgimento do cancro e não apenas detectá-lo quando já existe. O melhor exame de prevenção de cancro colorrectal continua a ser a colonoscopia, que comprovadamente diminui a incidência de cancro colorrectal, mas a sua executabilidade na população em geral não é possível. A colonoscopia pode detectar pólipos e assim prevenir o cancro e reduzir a sua mortalidade. Verificou-se que 1% de taxa de detecção de adenoma corresponde a uma diminuição da incidência de cancro colorrectal de 3% e de 4% de mortalidade dada a possibilidade de ressecção dos pólipos na colonoscopia.

A sensibilidade do teste da septina 9 do DNA metilado é relativamente baixa, da ordem dos 50%, para detecção de cancro colorrectal.

Associação entre vitamina D e clínica na DII

Associação entre vitamina D e clínica na DII

O papel da vitamina D na DII tem-se vindo a tornar evidente, tendo-se já verificado que doentes com DII e baixas concentrações séricas de 25-OH-vitamina D apresentam maiores necessidades de terapêutica com corticóides, terapêuticas biológicas, narcóticos, entradas na urgência hospitalar, internamentos hospitalares, exames de tomografia computorizada e intervenções cirúrgicas comparativamente com doentes que apresentam concentrações de vitamina D dentro dos limites da normalidade.

Os doentes com baixas concentrações de vitamina D, estejam em deficiência, insuficiência ou hipovitaminose D, apresentam também situações mais dolorosas, os scores dos índices de actividade da doença estão mais elevados e a qualidade de vida é inferior aos doentes com concentrações de vitamina D normais.

Doentes com DII habitualmente apresentam concentrações baixas de vitamina D séricas, estando este facto associado a uma mais alta morbilidade e severidade clínica.

DII é um quadro patológico que engloba, entre outras patologias, a colite ulcerosa e a doença de Crohn, e caracteriza-se por inflamação crónica do tracto gastrointestinal, sendo de patogenia desconhecida mas em que há uma desregulação imunológica.

A vitamina D tem acção sobre a regulação da imunidade inata e adaptativa. A vitamina D tem acção sobre as células T CD4+, favorecendo a maturação dos linfócitos Th2, comparativamente com os Th1 e Th17, e favorece e aumenta a produção de citoquinas anti-inflamatórias como IL-4, IL-5 e IL-13.

A vitamina D também actua nas células dendríticas, causando diminuição da produção e diferenciação das Th1 com consequente diminuição significativa de produção de IL-2, γ-interferão e α-TNF.

Importante mecanismo pelo qual os monócitos humanos eliminam os patogéneos é a autofagia. Este mecanismo ocorre através da acção de proteínas antibacterianas libertadas localmente pela vitamina D.

Estudos epidemiológicos têm evidenciado relação inversa entre a concentração sérica da vitamina D e o estado clínico do doente com DII.

A incidência e prevalência da DII segue um gradiente Norte-Sul, sendo mais elevadas nos climas frios e mais baixas nas zonas vizinhas do Equador, o que sugere um papel protector da vitamina D.

Estudos efectuados para avaliarem da relação entre a concentração sérica da vitamina D e a clínica da DII verificaram não haver diferenças da PCR e da VS entre os doentes com concentrações altas ou baixas de vitamina D.

Doentes com baixas concentrações de vitamina D apresentam mais e mais intensas queixas de dores abdominais comparativamente com doentes com níveis normais de vitamina D.

Terapêutica cirúrgica é efectuado com uma frequência sensivelmente vez e meia da efectuada nos doentes com concentrações de vitamina D normais ( 30% vs 20% ) sendo também a terapêutica cirúrgica efectuada mais agressiva nos doentes com baixa concentração de vitamina D. Também doentes em remissão apresentam-se mais frequentemente com concentrações normais de vitamina D comparativamente com os doentes que têm baixa concentração sérica de vitamina D.

Tem-se vindo a aceitar que deficiência de vitamina D se associa com maior actividade da doença, seja colite ulcerosa seja doença de Crohn, bem como pior qualidade de vida no caso da doença de Crohn. Também o risco de terapêutica cirúrgica é superior nos doentes com baixa concentração de vitamina D bem como de hospitalização e necessidade de corticoterapia.

Foi verificado que os homens adultos jovens constituem o grupo com maior risco de se encontrarem em deficiência de vitamina D. Mecanismos genéticos e hormonais podem explicar este facto uma vez que os estrogéneos têm acção protectora contra a deficiência de vitamina D. Claro que o tipo de vida e hábitos dietéticos deste grupo também têm influência nesta maior prevalência.

Evidências demonstram que a vitamina D tem acção sobre a clínica das DII. Já foi demonstrado que suplementação de vitamina D em doentes com DII tem uma acção positiva sobre a clínica e nomeadamente sobre o aparecimento de crises.   

Dislipidemias e adenomas colorrectais

Dislipidemias e adenomas colorrectais

Estudos estão a ser realizados com o objectivo de averiguar a associação entre dislipidemias e neoplasias colorrectais, tendo sido encontrados níveis superiores de colesterol total, LDL e triglicerídeos e níveis mais baixos de HDL em indivíduos que apresentaram adenomas do cólon ou recto. A evidência mais estreita entre dislipidemias e neo colorrectal foi observada com a hipertrigliceridemia.

Considera-se a dislipidemia um hipotético factor de risco para o desenvolvimento de adenomas colorrectais. Meta-análises apontam para que concentrações mais altas de LDL, triglicerídeos e colesterol total se associam a uma prevalência superior de ocorrência de adenoma havendo alterações consoante as áreas geográficas onde os doentes habitam. Dado o uso já longo de estatinas, permanece a hipótese de estas serem a potencial causa do desenvolvimento dos adenomas colorrectais.

Estudos realizados por meta-análise verificaram existir uma prevalência superior, da ordem dos 15%, de adenomas colorrectais por um aumento de 40 mg/dl de triglicerídeos e um decréscimo da ordem dos 4% da prevalência de adenomas colorrectais para um aumento da concentração sérica do HDL de 10 mg/dl. Não foi observada alteração da prevalência de adenomas com as alterações das concentrações séricas de LDL e colesterol total.

Está colocada a hipótese de que pessoas com perfis lipídicos desfavoráveis podem ser susceptíveis a inflamação crónica intestinal, possivelmente relacionada com mecanismos que envolvem uma má absorpção dos ácidos biliares ou supressão do ácido butírico que podem originar um microambiente potencialmente causador de alterações ao nível do DNA, maior proliferação celular e da angiogénese. Hipercolesterolemia pode também ser causa de um aumento da concentração da IGF-1 e estrogéneos que têm a propriedade de fomentar o crescimento celular.

Dados têm vindo a apontar para a existência de associação entre níveis mais altos de LDL, triglicerídeos e colesterol total e prevalência mais elevada de adenoma colorrectal, mas a associação com as concentrações de HDL sérico não tem sido possível estabelecer.

Excluir EAM em 1 hora com hs-TnI

Excluir EAM em 1 hora com hs-TnI

Estudo recente realizado na Alemanha, mostrou um valor preditivo negativo de 99.8% na exclusão de enfarte agudo do miocárdio, usando-se um valor de referência de 6 ng/l, valor este muito inferior ao do percentil 99 que é de 27 ng/l.

Num outro estudo verificou-se um VPN de 99.5% sendo usado o valor de hs-TnI de 12 ng/l em combinação com um ECG não isquémico obtido à entrada, tendo permitido alta precoce em 18.8% dos doentes.

A janela de corte utilizada actualmente é superior a 1 hora, geralmente 3 ou 6 horas; os estudos mais recentes apontam para a possibilidade de janela tão curta quanto 1 hora.

Protocolos de diagnóstico acelerado incorporando o doseamento de hs-TnI podem facilitar o rastreio precoce mantendo um VPN aceitável.

No entanto existem ainda razões para suspeitar haver uma inflação diagnóstica dos resultados destas estratégias rápidas de exclusão de coronariopatias.

Há que ter em atenção que a proporção de doentes com hs-TnI, em valores muito baixos, pode variar com a demografia e o VPN depende da prevalência do enfarte agudo de miocárdio na população alvo.

Também a aplicação de VPN a doentes de alto risco pode originar enganos.

Actualmente mantêm-se as directrizes que recomendam o doseamento de hs-TnI à entrada e às 3 horas usando-se como valor de referência um valor acima do percentil 99 do teste ( 27 ng/l ). Está, no entanto, em discussão a utilização de valores de troponina abaixo do percentil 99, numa estratégia de exclusão rápida do diagnóstico de enfarte agudo do miocárdio à 1 hora após início de sintomatologia.

Verifica-se uma, no mínimo, sobreposição de VPN da estratégia de diagnóstico rápido usando os algoritmos de 1 hora e de 3 horas, havendo sido verificado que apenas a fibrilação auricular teve influência no VPP.

Em contraste, o uso de um valor de referência de 27 ng/l de TnI ( percentil 99 ) revelou VPN substancialmente menor após 1 hora ( VPN = 94.8% ) e 3 horas ( VPN = 97% ) comparativamente com o valor menor de concentração de TnI de 6 ng/l.

Também a mortalidade é inferior quando se usa o valor de referência de 6 ng/l comparativamente com o valor de 27 ng/l ( 1% contra 3.7% ).

Outra vantagem da estratégia da janela de 1 hora é a não utilização de medidas clínicas, como ECG, que aumenta mais a segurança desta estratégia de exclusão.

A sensibilidade para enfarte de miocárdio revelou-se semelhante para ambos os sexos quando estratificados por idades, factores de risco do foro cardíaco e história de coronariopatia.

A sensibilidade diminui com o aumento dos níveis de referência com todos os valores corte superiores a 1.2 ng/dl ( 12 ng/l ) até 5 ng/dl ( 50 ng/l ) agrupados com sensibilidades inferiores a 98% apesar de apresentarem VPN superior a 99%.

Mutação do Factor V de Leiden

Factor V de Leiden

Trombofilia é uma solução patológica em que há aumento da coagulação tendendo para a ocorrência de trombose.

Factor V de Leiden é a designação atribuída à mutação do factor V. É uma alteração genética autossómica dominante, com penetrância incompleta, hereditária, em que a proteína C activada tem interferência e que origina uma situação predisponente à hipercoaguabilidade e assim à trombose. A mutação verificada é uma substituição, no gene, de uma guanina por uma adenina com correspondente substituição na proteína de uma arginina por uma glutamina.

Vários polimorfismos existem, dado a posição do nucleotídeo mutado não ser sempre a mesma, podendo estar na posição 1691 ou 1746 e isto afecta a posição do aminoácido envolvido que pode ser 506 ou 534. Dado que este aminoácido é, geralmente, o local de clivagem utilizado pela aPC, a mutação previne inactivação eficaz do factor V.

A mutação do factor V de Leiden é a patologia hereditária de hipercoaguabilidade mais frequente na Eurásia, tendo sido primeiramente identificada em Leiden, Holanda, e daí o seu nome, apresentando-se em cerca de 5% desta população, sendo menos frequente em hispânicos e afrodescendentes e rara em asiáticos.

Fisiopatologia

O factor V é um cofactor que permite a activação da trombina pelo factor X e, deste modo, converter o fibrinogéneo em fibrina e assim a formação do coágulo sanguíneo. A proteína C activada ( aPC ) tem funções de anticoagulante natural, limitando a extensão da coagulação ao necessário para parar a hemorragia e diminuindo a acção do factor V.

O factor V de Leiden é uma mutação autossómica dominante resultando numa maior dificuldade em desactivar o factor V pela proteína C activada e, deste modo, a coagulação torna-se excessiva com formação de trombose.

O gene codificador do factor V de Leiden é o gene F5 localizado no exon 10 do cromossoma 1.

Epidemiologia

Verifica-se a presença de factor V de Leiden em até 30% dos pacientes que apresentam trombose venosa profunda ou embolia pulmonar e essa mutação aumenta o risco de desenvolver esta situação de coagulopatia em 50-100 vezes comparativamente com os que não a possuem. A homozigotia para o factor V de Leiden aparece em apenas 1% da população. Tabagismo e anticoncepcionais, principalmente à base de estrogéneos, aumentam o risco de coagulopatia e tromboembolismo.

Diagnóstico

Exames ao DNA diagnosticam com precisão a presença do factor V de Leiden, sendo possível diagnosticar a sua ausência ou, no caso da presença, a heterozigotia ou homozigotia.

Problemas associados à presença de factor V de Leiden podem ser observados como AVC, AIT, enfarte de miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outros. Diagnosticado o problema há que mudar de hábitos de vida, manter-se bem hidratado, abolir o tabagismo, fazer exercício físico regularmente, evitar hormonoterapia tanto como anticoncepcionais ou de reposição, fazer terapêuticas para patologias concomitantes como hipertensão, asma ou diabetes entre outras. Mulheres com esta mutação apresentam risco aumentado de aborto.

Há que ter atenção ao uso da vitamina K dado esta ser antagonista da warfarina. Há que ter o INR controlado e vigiado regularmente.

O efeito hipercoagulante que se verifica nesta situação patológica, quase se restringe ao território venoso onde se verifica a ocorrência de trombose venosa profunda, podendo originar embolia pulmonar. É uma situação extremamente rara a ocorrência de coágulos arteriais e esta pode dar origem a enfarte do miocárdio e AVC ou AIT.

Na presença de factor V de Leiden verifica-se um aPTT encurtado. Complicações na gravidez como nado-morto, aborto, recém-nascido de baixo peso, pré-eclampsia e descolamento de placenta são mais frequentes em mulheres que apresentam a mutação do factor V de Leiden comparativamente com aquelas que não possuem esta mutação.

O sistema de coagulação é constituído por vários componentes denominados factores da coagulação que funcionam em cascata. Este sistema deve ser regulado. Anticoagulantes são substâncias químicas antagonistas dos factores de coagulação que têm a capacidade de fazer a clivagem dos factores de coagulação e desta forma inactivar estes factores, impedindo-os de originar a formação da fibrina.

Na presença do factor V de Leiden, o factor V é clivado, mas de forma muito mais lenta do que na sua forma não mutada pela aPC, de tal forma que a capacidade pró-coagulante do factor V é muito maior do que na ausência daquela mutação, e desta forma verifica-se um estado de hipercoagulação intravascular com aumento da ocorrência de coagulopatias como a trombose venosa profunda.

A incidência, na população, do factor V de Leiden varia com a etnia da população alvo e atinge 20% em portadores de doenças trombóticas.

A maioria das pessoas portadoras da mutação do factor V de Leiden nunca apresentarão qualquer sintomatologia daí decorrente. A primeira indicação de um doente apresentar a mutação é a ocorrência de trombose.

Doentes com a mutação do factor V de Leiden devem fazer o teste da resistência à proteína C activada sendo que se o resultado mostrar haver resistência à proteína C activada, então é muito provável, quase certo, que a mutação do factor V de Leiden está presente. Se o doente está a fazer terapêutica anticoagulante, e dado os anticoagulantes interferirem com o teste da resistência à aPC, então este teste não tem indicação de ser realizado. Neste caso apenas o teste genético se justifica.

Não está indicado fazer o teste de despiste da mutação do factor V de Leiden a recém nascidos bem como às crianças, se estas não apresentarem sintomatologia que aponte para a patologia. O despiste do factor V de Leiden apenas se torna recomendável em adultos.

Modificação da microbiota intestinal provocada pelo uso de inibidores da bomba de protões

Modificação da microbiota intestinal provocada pelo uso de

inibidores da bomba de protões

A utilização de inibidores da bomba de protões tem sido associada a um incremento do risco de colonização por Clostridium difficile.

Foi observada uma diminuição de Bacteroidetes e um aumento de Firmicutes nos doentes tratados com inibidores da bomba de protões. Holdemania filiformis apresentam-se aumentadas e Pseudoflavonifractor capillosis diminuído nos doentes em que os inibidores da bomba de protões são administrados.

As alterações das quantidades relativas dos Firmicutes e Bacteroidetes, provocadas pela utilização dos inibidores da bomba de protões, pode predispôr ao aparecimento de infecções por Clostridium difficile.

Inibidores da bomba de protões são medicamentos utilizados em situações como refluxo gastroesofágico e úlcera péptica, diminuindo drasticamente a secreção ácida gástrica. Esta diminuição da secreção ácida pode ter influência significativa na sobrevida dos organismos sensíveis ao pH do ambiente envolvidos nas infecções entéricas, como as infecções provocadas por E. coli enterotóxica, Campylobacter jejuni ou Salmonella spp.

Os inibidores da bomba de protões têm a capacidade de induzir modificações na microbiota fecal podendo, desta maneira, ser originado um ambiente mais receptivo à colonização e posterior infecção por Clostridium difficile.

Indivíduos a fazerem inibidores da bomba de protões comparativamente com outros a não fazerem este tratamento apresentam abundância diferencial das bactérias fecais. A abundância de Bacteroidetes apresenta-se inferior naqueles a fazerem inibidores da bomba de protões quando comparados com os não utilizadores desta droga e o contrário acontece com os Firmicutes.

Com o uso dos inibidores da bomba de protões verifica-se que a relação Firmicutes/ Bacteroidetes aumenta, verificando-se o mesmo com outros géneros e espécies bacterianas. O uso deste tipo de medicamento, com as consequentes alterações na microbiota intestinal, proporciona uma compreensão melhor sobre a relação existente entre os inibidores da bomba de protões e as infecções intestinais, nomeadamente as a Clostridium difficile, verificando-se um aumento para cerca do triplo destas infecções com os inibidores da bomba de protões.

Relação dose-resposta, em que a resposta é o surgimento de infecção intestinal, também se observou ser maior com o uso de uma dose maior, diminuindo esta resposta com o uso de antagonistas dos receptores H2. A recorrência das infecções também aumenta com o uso dos inibidores da bomba de protões o que sugere que estas drogas têm interferência na acção dos antibióticos que são utilizados no combate à infecção por Clostridium difficile.

Dado que o Clostridium difficile é resistente à destruição provocada pela acidez gástrica, é improvável que a infecção a Clostridium difficile associada ao uso de inibidor da bomba de protões seja resultado unicamente de uma sobrevivência aumentada dos esporos ingeridos na travessia do estômago. Verifica-se, no entanto, que os inibidores da bomba de protões são capazes de aumentar a proliferação do Clostridium difficile no cólon se a subida do pH gástrico afectar de modo diferencial a capacidade de sobrevivência de outros microorganismos levando a modificação da microbiota fecal que proporcionam mais o desenvolvimento de infecção a Clostridium difficile. Alterações da microbiota intestinal secundárias ao uso dos inibidores da bomba de protões são capazes de predispôr a infecções intestinais a Clostridium difficile. Estas drogas causam efeitos na microbiota semelhante aos causados por outros factores de risco estabelecidos para infecções pelo Clostridium difficile. Organismos específicos são detectados entre os doentes a fazerem inibidores da bomba de protões e têm sido demonstrados originar metabolitos capazes de promover a colonização e proliferação do Clostridium difficile ou diminuirem os microorganismos competidores dessa bactéria Clostridium difficile.

Indivíduos que desenvolvem infecções por C. difficile apresentam uma diminuição da diversificidade α da microbiota fecal ( considera-se diversificidade α a diversificidade da microbiota dentro duma mesma amostra de fezes ) comparativamente com indivíduos saudáveis, podendo haver um aumento de Firmicutes, especialmente Enterococcus, Lactobacillus, bem como uma diminuição de Bacteroidetes e diminuição de Clostridiales Incertae SedisXI, um Clostridium não toxigénico inibidor competitivo do C. difficile.

Clindamicina e β-lactâmicos, antibióticos fortemente responsáveis pela proliferação de C.difficile, também originam deplecção de Bacteroidetes e aumento de cocos Gram positivos, principalmente Firmicutes.

Inibidores da bomba de protões reduzem de forma acentuada a Actinobacteria, e esta diminuição leva a um aumento da susceptibilidade à lesão intestinal induzida pelo NSAID ( anti-inflamatórios não esteróides ), sugerindo que há uma maior susceptibilidade às infecções provocada pela modificação da microbiota secundária ao uso dos inibidores da bomba de protões.

De referir ainda que muitas bactérias existentes no cólon são capazes de sintetizar o butirato, sendo este capaz de causar a inibição do crescimento do Clostridium difficile e assim a colonização do cólon é parada, enquanto que a diminuição do número de organismos produtores de butirato associa-se a uma maior colonização com Clostridium difficile.